Fra små implantater til hydrogenbehandling: Nye fremskridt målrettet synstab

Synet er vores mest dominerende sans, ofte taget for givet af dem, der har det. Dem uden det forstår dets betydning, da fraværet komplicerer læring, læsning, gang og at leve livet fuldt ud.

Synsnedsættelse opstår, når en øjensygdom påvirker den visuelle systems funktion, hvilket har alvorlige konsekvenser gennem hele livet.

En person, hvis han lever længe nok, vil sandsynligvis opleve mindst én øjensygdom i løbet af livet. Globalt har omkring 2,2 milliarder mennesker en form for synsnedsættelse. I omkring halvdelen af dem kan beskadiget syn enten forebygges eller er endnu ikke behandlet. Her er rettidig og kvalitetspleje vigtig, da den kan afbøde mange af konsekvenserne af øjensygdomme.

Synsnedsættelse er en økonomisk byrde ikke kun for den enkelte, men også for den bredere økonomi, med en anslået årlig global produktivitetsomkostning på 411 milliarder dollars. For at reducere denne økonomiske byrde brugte et forskerteam antiinflammatoriske lægemidler i hydrogel for effektivt at levere lægemidlerne til det betændte område og reducere betændelse i nethinden.

Forskerne injicerede mus med retinal degeneration med den lægemiddelfyldte inflammationsresponsive hydrogel og bemærkede, at nethindens inflammationsfaktorer faldt til 6,1%.

En beskyttende effekt blev også fundet på fotoreceptorceller, som ødelægges af retinal degeneration. Bemærkelsesværdigt er, at den hyaluronsyrebaserede hydrogel, ved at tillade forskellige nedbrydningshastigheder hos hver patient, minimerer behovet for gentagne injektioner.

Teamet planlægger at digitalisere mængden af lægemiddel og hydrogel, der anvendes, samt behandlingsperioden i henhold til sygdommens progression, til fremtidig kommercialisering. Andre områder, der skal vurderes, omfatter den langsigtede stabilitet af lægemiddelleveringssystemet og om det også vil fungere på andre retinalsygdomme, bemærkede Prof. Seung Ja Oh fra Kyung Hee University.

Skabelse af ekstremt små implantater med langsigtet holdbarhed

For at behandle blindhed er synsimplantater dukket op som en spektakulær teknologi, der gør det muligt for personer med avanceret synstab at genvinde en vis fornemmelse af syn.

Når en person er blind, fungerer deres visuelle cortex stadig og venter på input. Det er her hjerne stimulation kommer ind i billedet, ved at sende elektriske impulser gennem et implantat til hjernens visuelle cortex. For at opnå dette kræves tusindvis af elektroder—hver repræsenterende en pixel— for at give nok information til at skabe et billede.

Ifølge Maria Asplund, professor i bioelektronik ved Chalmers:

Jo flere elektroder der ‘forsyner’ den, desto bedre vil billedet være. (Det skabte billede) ville være som et matrix‑skilt på en motorvej, et mørkt rum, og nogle pletter, der ville lyse op afhængigt af den information, du får.

Selvom denne teknologi allerede har eksisteret i mange årtier, skal den forbedres på grund af dens omfangsrige størrelse, som også forårsager ardannelse i hjernen. Derudover er der spørgsmålet om implantatmaterialet, som kan være for stift og korrodere over tid.

Så samlede et team af forskere fra Universitetet i Freiburg, Netherlands Institute for Neuroscience og Chalmers University of Technology i Sverige sig for at udvikle et virkelig lille implantat. Dette implantat er som en ‘tråd’ med alle disse elektroder, på størrelse med en neuron, placeret i en række.

At have en bemærkelsesværdigt lille elektrode betyder, at ét implantat kan rumme mange elektroder, hvilket muliggør et mere detaljeret billede.

Miniaturisering af komponenterne i synsimplantater er afgørende. Især elektroderne, da de skal være små nok til at kunne levere stimulation til et stort antal punkter i de ‘visuelle hjerneområder’.

– Studieleder Asplund

Problemet er, at skabelsen af et virkelig lille implantat, kombineret med den menneskelige krops kompleksitet, medfører udfordringer, såsom at få den lille elektrode til at holde i et fugtigt, fugtigt miljø i lang tid.

Det elektriske implantat i denne forskning er 40 mm bredt og 10 mm tykt, med metaldele kun et par hundrede nanometer tykke. På grund af den lille størrelse kan det ikke tillade korrosion eller funktionssvigt. For at forhindre dette brugte teamet en ledende polymer til at beskytte metallet mod korrosion og til at omdanne den elektriske stimulation.

Den ledende polymer‑metal‑kombination, vi har implementeret, er revolutionerende for synsimplantater, da den forhåbentlig kan forblive funktionel gennem hele implantatets levetid.

– Asplund

Studiet har opnået det første skridt med at lave en lille elektrode på størrelse med en nervecelle og få den til effektivt at fungere i hjernen i meget lang tid, det næste skridt er nu at “skabe et implantat, der kan have forbindelser til tusindvis af elektroder,” som Asplund allerede udforsker i projektet Neuraviper.

Behandling af RPE-celler viser stort potentiale for AMD

Synstab kan påvirke alle uanset alder, selvom de fleste med synsnedsættelse og blindhed er over 50 år. Aldersrelateret makuladegeneration (AMD) er faktisk blandt de førende årsager til blindhed i både den udviklede og den udviklende verden, men på forskellige måder.

I den udviklede verden fører en ophobning af drusen (lipidaflejringer) og den efterfølgende degeneration af dele af RPE, choriocapillaris og den ydre retina til forværring af synet. I udviklingslande fører væksten af unormale blodkar i choroiden (det midterste lag mellem retina og sclera) og deres efterfølgende bevægelse ind i RPE-cellerne til blødning eller retinal løsrivelse, hvilket forårsager AMD.

For at hjælpe med det presserende problem rapporterede forskere fra Anglia Ruskin University (ARU) en ny metode til at behandle en almindelig årsag til blindhed. I denne nye metode brugte forskere ledet af professor Barbara Pierscionek nanoteknologi til at bygge en 3D‑”skabelon”, som blev brugt til at dyrke retinalceller.

Publiceret i Materials & Design fremviste studiet den vellykkede vækst af retinal pigment epitel (RPE)-celler, som forblev sunde og levedygtige i op til 150 dage. RPE-celler, et enkelt lag af post‑mitotiske celler, sidder lige uden for retinaens neurale del. Når disse celler beskadiges, kan synet forværres.

Teknologien, kaldet ‘elektrospinning’, blev for første gang brugt til at skabe en skabelon, som RPE-cellerne kunne vokse på. Da skabelonen blev behandlet med fluocinolonacetonid, et steroid der beskytter mod betændelse, øgedes cellernes modstandsdygtighed.

Ved at fremme væksten af øjenceller viser studiet et enormt potentiale for fremtidig udvikling af øjetvæv til transplantation i patientens øje. Dette kunne også revolutionere behandlingen af en form for AMD.

Antallet af AMD-tilfælde forventes faktisk at stige betydeligt i de kommende år. Ifølge nyere forskning vil anslået 77 millioner mennesker i Europa have en form for aldersrelateret makuladegeneration inden 2050. Disse stigende tal betyder, at der vil være et betydeligt behov for “yderligere sundhedsservice og ressourceallokering”.

Som følge heraf har der været fokus på at finde effektive måder at transplantere disse celler ind i øjet, og det seneste studie viser, at nanofiber‑skabeloner behandlet med den antiinflammatoriske substans faktisk kan forbedre RPE-cellers funktionalitet og vækst. Ifølge Pierscionek:

Dette system viser stort potentiale for udvikling som en erstatning for Bruchs membran, og giver en syntetisk, ikke‑giftig, biostabil støtte til transplantation af retinal pigment epitel‑celler. Patologiske ændringer i denne membran er blevet identificeret som en årsag til øjensygdomme såsom AMD, hvilket gør dette til et spændende gennembrud, der potentielt kan hjælpe millioner af mennesker verden over.

Brug af H2-gas til at forhindre synstab fra ROP

Mens blindhed alvorligt påvirker ældre, er barndomsblindhed lige så presserende. Børn med synsnedsættelse har ofte forsinket sprog-, motor-, følelsesmæssig, social og kognitiv udvikling, hvilket pålægger en betydelig byrde på familier og samfund.

Hos børn kan blindhed skyldes flere årsager, herunder vitamin‑A‑mangel, medfødte tilstande, mæslinger, rubella, glaukom, barndomskatarakt, konjunktivitis hos nyfødte og retinopati af for tidlig fødsel (ROP).

Retinopati af for tidlig fødsel er et betydeligt problem i både udviklede og hurtigt udviklende regioner i verden. Synstab fra ROP stiger på grund af den øgede overlevelse af spædbørn med lav fødselsvægt og lav gestationsalder.

Denne øjensygdom forekommer hos babyer, der er født for tidligt eller vejer mindre end 3 pund ved fødslen. ROP opstår, når unormale blodkar vokser i retinaen. Dette skyldes, at retinaens blodkar begynder at udvikle sig i den fjerde måned af graviditeten og fortsætter indtil omkring termin. Så når en baby fødes for tidligt, kan disse blodkar stoppe med at udvikle sig normalt, og retinaen udvikler derefter unormale kar, som kan vokse i den forkerte retning. Når de vokser for langt, kan de unormale blodkar trække retinaen væk fra øjets bagside.

Der er ingen synlige tegn på ROP, som du kan lede efter eller opdage, men i avancerede tilfælde kan retinaen trække sig væk fra sin normale position, hvilket kaldes retinal løsrivning og kan forårsage synstab og blindhed. Hvis en baby har haft ROP, og det har forårsaget skade, kan det senere resultere i, at babyens øjne vandrer, ikke følger objekter, pupillerne ser hvide ud, og at barnet har svært ved at genkende ansigter.

Mens nogle babyer har milde tilfælde af ROP og bliver bedre uden behandling, har andre babyer brug for behandling såsom injektioner, øjenkirurgi og laserbehandling for at beskytte deres syn og forhindre blindhed.

I dag anvendes anti‑VEGF og retinal fotokoagulation til at behandle denne proliferative retinal vaskulære sygdom, der forårsager barndomsblindhed. De er dog kendt for at udvikle flere komplikationer.

Laserterapi har ulemperne ved permanent tab af perifert syn og en høj risiko for myopi. Samtidig er anti‑vascular endothelial growth factor‑behandling (anti‑VEGF) hos for tidligt fødte spædbørn forbundet med en høj tilbagefaldsrate og potentielle systemiske bivirkninger.

I denne sammenhæng fandt den seneste undersøgelse, offentliggjort i BMC, nye og bedre terapeutiske strategier til at forebygge eller behandle ROP. Til dette undersøgte forskere fra Tianjin University levedygtigheden af hydrogen (H2) som behandling ved at undersøge dets virkninger på retinal angiogenese, neovaskularisering og neuroglial dysfunktion i nethinderne hos ilt‑induceret retinopati (OIR) mus.

Forskerne fokuserede på hydrogen, fordi dette element bredt betragtes som en nyttig antioxidativ og neurobeskyttende metode til behandling af hypoksisk‑iskæmisk sygdom (en type hjerneskade forårsaget af iltmangel) uden giftige virkninger.

Molekylær hydrogen (H2) er blevet anerkendt som en ny terapeutisk medicinsk gas på grund af sine unikke egenskaber, såsom hurtig diffusion ind i væv, selektiv fjernelse af stærkt giftige ROS og penetration gennem blod‑retina‑barrierer. Den har også anti‑apoptotiske, cytoprotektive og antiinflammatoriske egenskaber.

Studiet udsatte derfor syv‑dage‑gamle mus for 75 % ilt i fem dage, før de vendtes tilbage til normale luftforhold. Ved administration af forskellige stadier af hydrogen‑gas (H2) indånding fandt studiet, at 3‑4 % H2 ikke forstyrrer musenes fysiologiske retinal angiogenese, men forbedrer vaso‑obliteration og neovaskularisering.

Desuden blev det fundet, at H2 fremmer vaskulær sundhed ved at hjælpe med at regenerere blodkar og reducere unormal karvækst i retinaen. H2 er også blevet fundet at beskytte nerveceller (astrocytter) og forhindre inflammation forårsaget af mikroglia.

De kritiske veje, der er involveret, er Nrf2‑notch‑aksemodulation og Hif‑1α/VEGF, som spiller roller i sund blodkarformation og reduktion af skadelig neovaskularisering. Studiet viste også, at indånding af H2 ikke påvirker normal retinal udvikling negativt hos sunde dyr.

I modsætning til de nuværende hovedbehandlinger som laserterapi og anti‑VEGF‑injektioner, som har bivirkninger og kun målretter de senere stadier af sygdommen, blev H2 fundet at forebygge retinal skade i de tidlige stadier og fremme sund karvækst uden bivirkninger.

Disse resultater gør H2 til en lovende, ikke‑invasiv behandlingsmulighed, der adresserer den egentlige kilde til retinalsygdomme. Som sådan antyder studiet, at H2 kunne være et sikrere, mere effektivt alternativ for tilstande som retinopati af for tidlig fødsel (ROP), diabetisk retinopati (PDR) og andre retinal vaskulære sygdomme, eller H2 kan anvendes ud over nuværende behandlinger. Ifølge studiet:

H2 kan etableres som en behandlingsstrategi, der fokuserer på den egentlige genopretning af det beskadigede organ, snarere end blot at forsinke sygdommens progression.

Dog er studiet har nogle begrænsninger. For eksempel kunne teamet ikke overvåge hydrogenniveauer i plasma og retina i realtid, og andre betydningsfulde signalveje kan også bidrage til H2’s beskyttende virkninger mod retinal neovaskularisering. Derudover kan OIR-modellen, selvom den ofte bruges til at studere eksperimentel neovaskularisering, muligvis ikke engang fuldt ud repræsentere menneskelige neovaskulære øjensygdomme.

Virksomheder involveret i at genoprette synet

Lad os nu se på nogle fremtrædende virksomheder, der aktivt arbejder på avancerede terapier og teknologier for at behandle blindhed og alvorlige synsnedsættelser.

#1. Editas Medicine

Det førende genredigeringsfirma bruger CRISPR‑teknologi til at udvikle terapier for forskellige genetiske lidelser, herunder dem der forårsager blindhed, såsom Leber medfødt amaurose (LCA).

I 2020 annoncerede doseringen af den første patient i den kliniske prøve af CRISPR Medicine AGN-151587 (EDIT-101), leveret via subretinal injektion, til behandling af LCA10, en arvelig form for blindhed forårsaget af mutationer i CEP290-genet. Mens virksomheden rapporterede “klinisk meningsfulde resultater” for denne BRILLIANCE‑undersøgelse, holder de pause i rekrutteringen og søger en partner på grund af den lille berørte befolkning. I marts indikerede resultaterne fra den kliniske prøve, at den eksperimentelle behandling for LCA var sikker og effektiv.

Hvis vi ser på virksomhedens økonomi, har den en markedsværdi på 329,9 millioner dollars, da aktierne handles til 4 dollars, ned 60,51 % år‑til‑dato. Den har et EPS (TTM) på -2,36 og en P/E (TTM) på -1,70.

For Q2 2024 rapporterede virksomheden, at samarbejds- og andre forsknings‑ og udviklingsindtægter faldt til 0,5 millioner dollars, forsknings‑ og udviklingsomkostningerne steg til 54,2 millioner dollars, og generelle og administrative omkostninger steg til 18,2 millioner dollars. Samtidig rapporterede Editas pr. 30. juni 2024 318,3 millioner dollars i kontanter, kontantekvivalenter og omsættelige værdipapirer.

Jeg er stolt af Editas‑teamets arbejde og vores fremskridt i første halvdel af 2024, da vi kommer tættere på at blive et kommercielt fase‑firma og fortsætter med at udvikle klinisk differentierede, transformerende lægemidler for mennesker, der lever med alvorlige, tidligere ubehandlelige sygdomme.

– Gilmore O’Neill, administrerende direktør for Editas Medicine (EDIT )

Klik her for at lære alt om investering i Editas Medicine.

#2. Spark Therapeutics

Tidligere et selvstændigt amerikansk børsnoteret selskab, blev Spark opkøbt af det schweiziske multinationale sundhedsvirksomhed Roche i 2019 i en handel på 4,8 milliarder dollars. Med en markedsværdi på 261,48 millioner dollars handles Roche‑aktierne i øjeblikket til 40,39 dollars, op 11,48 % år‑til‑dato. Den har en P/E (TTM) på 19,01 og et EPS (TTM) på 2,12 samt udbetaler et udbytte på 3,34 %.

Roche Group‑administrerende direktør Thomas Schienecke rapporterede “en meget stærk vækst i første halvår” under virksomhedens 2Q24‑resultatopkald. Dette blev drevet af en stigning i salget på 8 %. Virksomhedens receptpligtige lægemiddel, Sauvimo, er godkendt i USA til behandling af personer med våd AMD.

Spark er derimod et gen‑terapifirma, der har udviklet Luxturna, den første FDA‑godkendte gen‑terapi for den arvelige retinalsygdom LCA. Sent sidste år samarbejdede virksomheden med SpliceBio om en ikke‑offentliggjort genetisk retinal sygdom. I henhold til aftalen modtog SpliceBio, et firma inden for genetiske lægemidler, der anvender protein‑splicing til at udvikle gen‑terapier, 216 millioner dollars plus royalties i betalinger.

Afslutningsvis er der mange gennembrud og teknologiske fremskridt i den medicinske verden, der hjælper mennesker i alle aldersgrupper med at genvinde deres syn og leve selvstændige og sunde liv, hvilket peger på en lysere fremtid generelt.

Klik her for en liste over de bedste CRISPR‑virksomheder at investere i.