PT-neuroner har hemligheten bakom psilocybins inverkan på mental hälsa

Svampar handlar inte bara om psykedeliska bilder och euforiska vibbar. Dessa ‘magiska svampar’ är också kända för sitt fantastiska terapeutiska löfte. Men har du någonsin undrat vad som egentligen ligger bakom den hallucinogena kick du får av svamparna? 

Nåväl, stjärnan i detta program är psilocybin, som inte finns i alla svampar utan bara i vissa typer. Denna aktiva ingrediens är det som ger ‘magin’ i ‘magiska svampar’, och den får mycket uppmärksamhet inte bara för sina hallucinogena effekter utan också för sin potential att läka sinnet.

En studie utförd¹ av Psykiatrisk avdelning vid Washington University School of Medicine förra sommaren fann att bara en enda dos psilocybin är tillräcklig för att producera snabba och bestående terapeutiska effekter hos människor.

Studier har också funnit att psilocybin är effektivt vid behandling av depression och ångest, samt tobaks- och alkoholbrukssjukdomar. Minskningen av kliniska symptom har faktiskt visat sig hålla i upp till tolv månader efter bara en till tre psilocybinadministrationer. 

En separat studie² från några år sedan av Center for Psychedelic and Consciousness Research, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, fann att psilocybin kan till och med öka emotionell och hjärnplasticitet. Resultaten stödde också hypotesen att negativa effekter kan vara ett terapeutiskt mål för psilocybin.

Medan psilocybin är känt för att framkalla eufori, fridfullhet och andlig uppvaknande, går dess effekter långt bortom detta.

Andra potentiella effekter av denna psykedeliska förening innefattar förvrängt tänkande, derealisation, depersonalisation, yrsel, dåsighet, paranoia, förvirring, illamående, skrämmande hallucinationer, och, viktigare, en förändrad uppfattning om tid och rum samt intensiva förändringar i humör och känsla.

Trots detta har användningen av magiska svampar ökat både rekreationsmässigt och för att förbättra mental hälsa.

Även om psilocybin har sett bred adoption och lovande stora framsteg, är det fortfarande inte väl förstått. Så forskare och vetenskapsmän försöker ständigt förstå denna klassiska psykedeliska förening samt de förändringar den kan medföra i den mänskliga hjärnan.

Med målet att underlätta detta gick forskare från Cornell University vidare och studerade den klassiska psykedelikan. De avslöjade två huvudmekanismer i hjärnan som hjälper till att klargöra hur psilocybin kan skapa långvariga antidepressiva effekter.

De har identifierat specifika neuroner, frontala kortikala PT-neuroner, och 5-HT2A, en serotoninsreceptor, som väsentliga komponenter som medlar psilocybins långsiktiga läkemedelseffekt, hjärnplasticitet och depressionsrelaterat beteende.

Nyckeln till psilocybins terapeutiska verkan

Den psykedeliska substansen är känd för att effektivt behandla psykiatriska störningar, med kliniska studier som visar att en eller två sessioner av psilocybinassisterad terapi minskar depressionssymptom i många veckor. 

Det har hypoteserats att antidepressiva medel verkar genom att bilda och stärka synapser i prefrontala cortex. Detta förhindrar synaptisk dysfunktion vid depression. 

I enlighet med detta ramverk har studier på möss visat att en enda dos av psykedeliska droger såsom psilocybin resulterar i en ökning av storlek och densitet av apikala dendritiska spines, vilka spelar en avgörande roll i synaptisk plasticitet och informationsbehandling, i kortikala pyramida celler.

Dock är neuroner mångsidiga, så det är oklart hur psykedeliskt framkallade neurala anpassningar visar sig i olika excitatoriska celltyper. 

Speciellt finns det två huvudgrupper av icke-överlappande kortikala pyramida celler, de vanligaste neuronerna i cerebrala cortex. Dessa inkluderar intratelencephalic (IT)-neuroner och pyramidal tract (PT)-neuroner, var och en med distinkta cellulära egenskaper.

Dessa neuroner deltar också i olika långdistanskretsar eftersom de skickar olika axonala projektioner (vägar bildade av de långa, smala projektionerna av neuroner som överför elektriska impulser till andra neuroner) för att kommunicera med olika hjärnområden.

Dessa pyramida celltyper stödjer ett brett spektrum av beteendefunktioner, och deras funktionsnedsättningar har kopplats till neuropsykiatriska störningar.

När det gäller hur dessa neuroner (PT och IT) svarar på psilocybin, ger befintliga studier olika signaler om exakt hur de bör bidra till den psykedeliska läkemedelseffekten.

Den senaste studien mätte den akuta och långsiktiga påverkan av psilocybin på PT- och IT-neuroner i möss mediala frontala cortex. För att undersöka psilocybins påverkan på pyramida celltyper använde forskarna celltyp-specifik elektrofysiologi, kemogenetisk störning och in vivo optisk avbildning.

Det har visat sig att PT-neuroner specifikt drivs av psilocybin för att öka synaptiska kalciumtransienter, vilka är kortvariga ökningar av kalciumjonkoncentration som är avgörande för synaptisk plasticitet. Dessa transienter ökar också spikaktiviteten hos djur. 

Medan psilocybin framkallar strukturell plasticitet i både PT- och IT-neuroner, fann studien ytterligare att kausala manipulationer visar att frontala kortikala PT-neuroner behövs för psilocybins effekter i stressrelaterade beteendetester. 

Dessutom noterade studien att 5-HT2A-receptorn behövs för psilocybinframkallad strukturell ombyggnad i PT-neuroner. Som en subtyp av serotoninsreceptorn är 5-HT2A involverad i olika fysiologiska funktioner och tillstånd som psykos och hallucinogena effekter. 

Denna identifiering har potentialen att låta läkemedel leverera de humörförändrande fördelarna med psilocybin samtidigt som den begränsar den hallucinogena resan genom att rikta in sig på de specifika neuronerna och deras specifika serotoninsreceptor i den mediala frontala cortexen.

Klicka här för att lära dig om svampbränsleceller skapade med hjälp av 3D-utskrift.

Psilocybins neurala resa

Den senaste studien, som stöddes av National Institutes of Health, Connecticut Department of Mental Health and Addiction Services, Source Research Foundation och One Mind–COMPASS Rising Star Award—leddes av Alex Kwan, docent i biomedicinsk ingenjörskonst. Den byggde på en tidigare studie.

Studien från 2022 använde optisk mikroskopi tillsammans med andra verktyg för att avslöja hur psykedelika lyser upp hjärnans neuropathways, vilka är kopplingarna mellan neuroner i hjärnan och nervsystemet.

Ett år innan detta använde Kwan tvåfotonmikroskopi för att demonstrera att en enda dos psilocybin ledde till en 10 % ökning av antalet neuronala kopplingar i en möshjärna. 

Kwans andra studie från några månader sedan, sent förra året, delade insikter om hur psykedeliska droger, psilocybin och mescalin, minskar ångest. Den psykedeliska DOI (2,5-dimetoxi-4-iodoamfetamin) gör detta genom att aktivera den ventrala hippocampus (vHPC), som är involverad i socialt minne och känsla, samt de snabba spikande interneuronerna där, vilka är kända för att tysta andra neuroner och utgör 10 % till 15 % av cellerna i vHPC-området.

För sitt arbete mottog Kwan 2022 One Mind Rising Star Award för mental hälsoforskning, och fortsatte sedan att finna svaren bakom skapandet av nya neuronala kopplingar, vilka vägar som stärks, och om dessa förändringar stödjer psilocybins terapeutiska effekter.

Så, med tvåfotonmikroskopi, viralt spårning och optogenetiska manipulationer, kartlade de hjärnans neurala svar på psykoaktiva kemikalier.

Vid den tidpunkten noterade Kwan den ”stora tomrummet i förståelsen” av vad psykedelika gör med hjärnan på den neurala kretsnivån. ”Det finns en kedja av händelser som sker och som i slutändan leder till akuta och längre varande beteendeförändringar som kan vara användbara för behandling. Men däremellan är mycket av det en svart låda,” tillade han.

I den senaste studien var idén att identifiera exakt var de neuronala kopplingarna växer i celltyper. Enligt Kwan:

”Vi började experimentera med dessa celltyper, och vi frågade: Vilka är viktiga för psilocybins beteendeeffekter? Om vi tystar några av dessa neuroner, kommer psilocybin fortfarande kunna göra sitt och vara terapeutisk?” 

För terapeutiska effekter är den frontala cortexen viktig. Samtidigt är de subjektiva perceptuella effekterna, aka ”resan”, sannolikt beroende av en annan del av hjärnan, exempelvis visuella vägar. Så detta kan ha viktiga implikationer för farmaceutisk behandling.

Som Kwan noterade, är fokus för läkemedelsföretagen för närvarande på att utveckla droger som kan eliminera resan samtidigt som de ger fördelarna med att behandla psykiska sjukdomar. Enligt Kwan, som ledde detta projekt:

”Men vad detta arbete visar är att det kan vara svårt, eftersom de i slutändan riktar in sig på samma receptor. Så man kan tänka sig att bara leverera läkemedlet till vissa specifika hjärnområden, vilket kan vara ett bättre sätt att göra det.” 

För studien använde forskarna tvåfotonmikroskopi (TPM), en fluorescensavbildningsteknik som möjliggör visualisering av levande vävnad i stor djup, på genetiskt modifierade möss och riktade PT-neuroner och IT-neuroner i deras hjärnor.

Medan tystning av IT-neuronerna inte förändrade psilocybins beteendeeffekter, gjorde inaktivering av PT-neuronerna drogen ineffektiv. Detta bevisade att PT-neuroner och deras bana, som går från den frontala cortexen ner i mitten av hjärnan och hjärnstammen, är avgörande för psilocybins effekter.

Denna celltyps 5-HT2A-receptor visade sig vara lika viktig. När receptorerna knockades ut, försvann även de positiva beteendeeffekterna av psilocybin. Receptorn spelar en väsentlig roll i att uppleva akuta, kortvariga hallucinogena resor. 

”Detta antyder att det verkligen är samma serotonin 2A-receptor som också är ganska viktig för de långsiktiga beteendeeffekterna. Hjärnkretsen är där den skiljer sig.”

– Kwan

Sammanfattningsvis, genom att presentera celltyperna och receptorerna som är ansvariga för den psykedeliska handlingen, lyfter studien fram de neurala kretsarna som kan vara lovande mål för neuromodulering och precisionsbehandling.

Innovativt företag

Mind Medicine (MindMed) Inc.

MindMed är ett biopharmaceutiskt företag som utvecklar nya kandidater för att behandla hjärnhälsostörningar. Det syftar till att leda behandlingar som öppnar nya möjligheter att förbättra patientresultat genom att bygga en pipeline av produktkandidater fokuserade på neurotransmittorvägar.

Med sina produkter kommer företaget att erbjuda bättre resultat genom att återställa neurala vägar för hållbar remission, förbättra patientupplevelsen genom enkel administrering, sänka kostnaderna genom snabb screening och tidig behandling, samt förbättra klinikerns upplevelse via behandlingar med meningsfulla förbättringar.

Speciellt strävar företaget efter att leverera på den terapeutiska potentialen hos psykedelika och andra nya föreningar för att adressera Generaliserat Ångestsyndrom (GAD), som drabbar 20 miljoner vuxna, Större Depressionssyndrom (MDD), som påverkar 31 miljoner människor, och Autismspektrumstörning (ASD), som påverkar 5,4 miljoner vuxna i USA.

Nu handlas företagets aktier, med ett börsvärde på 368,55 miljoner $, för närvarande till 4,80 $, ner 29,74 % i år hittills. Denna besvikna aktieprestation kommer efter ett starkt 2024, även om priserna har varit dämpade i mer än två år nu och långt från den 154 $‑höjden MNMD nådde i mars 2017.

Den senaste svåra perioden för MNMD-aktier kommer när hela den amerikanska aktiemarknaden möter turbulens i kölvattnet av president Donald Trumps tullmeddelande, vilket har skapat oro för ett handelskrig. 

Den breda aktiemarknaden upplever för närvarande en djup utförsäljning med S&P 500 ner 19 %, Nasdaq ner 23 % och Dow Jones ner 16,4 % från sina respektive rekordnivåer (ATH) som nåddes tidigare i år.

Denna vecka sade ​​Trump också att den ”stora” tullen på läkemedelsimporter kommer att tillkännages snart.

Sedan finns faktumet att som ett kliniskt fasat biopharmaceutiskt företag vars fokus är på psykedelika-inspirerade läkemedel, opererar MindMed i en starkt spekulativ och volatil sektor. I sådana industrier kan investerarsentimentet vara särskilt känsligt för resultat från kliniska prövningar, regulatoriska utvecklingar och förändringar i den bredare ekonomiska miljön. Med detta är MNMD:s EPS (TTM) -1,81 och P/E‑kvoten (TTM) -2,71.

Denna nyhet kommer bara några månader efter att företaget meddelade sitt tillägg till Nasdaq Biotechnology Index (NBI) i december.

”Vi befinner oss i en avgörande fas i vår tillväxt och tillägget till NBI bekräftar ytterligare vår potential att leverera långsiktigt värde till aktieägarna när vi utvecklar vår pipeline och strävar efter att leverera transformerande innovation för personer som lever med hjärnhälsostörningar.”

– VD Rob Barrow

Denna prestation markerade slutet på ett ”transformerande år” där företaget framgångsrikt genomförde många viktiga milstolpar. Dessa inkluderade att få ett patent för MM120 oral upplösningsbar tablett (ODT), utvidga pipeline för MM120 ODT för MDD, och lansera Voyage, fas 3-studien av MM120 ODT i GAD. Dess MM120 fas 2b-studie i GAD fick också en breakthrough‑terapidesignering från FDA.

MM120 Oral upplösningsbar tablett (ODT) är MindMeds proprietära och farmaceutiskt optimerade form av LSD, som utforskas för sina potentiella tillämpningar i många allvarliga hjärnhälsostörningar. MM402 är under tiden MindMeds proprietära form av R(-)-MDMA, som är specifikt för behandling av kärnsymptom av ASD.

Senast har företaget utnämnt Matt Wiley till sin Chief Commercial Officer. Med omfattande erfarenhet av att introducera neurovetenskapliga terapier kommer Wiley att övervaka den kommersiella strategin för den potentiella lanseringen av deras första produkt, MM120.

Detta följer på att MindMed framgångsrikt doserat den första patienten i fas III Panorama-studien av en proprietär form av LSD, MM120 ODT, för behandling av GAD. Den 52‑veckorsstudien syftar till att rekrytera omkring 250 deltagare och kommer att genomföras i USA och Europa. Enligt Chief Medical Officer Dan Karlin:

”MM120 ODT representerar en potentiellt livsförändrande behandling för personer som lever med GAD, och om vårt fas III‑utvecklingsprogram är framgångsrikt, kan det erbjuda ett differentierat och övertygande alternativ för ett av de mest betydande ouppfyllda behoven inom psykiatrin.”

När det gäller företagets finanser rapporterade det att ha kontanter och likvida medel på 273,7 miljoner $ i slutet av 2024, jämfört med 99,7 miljoner $ vid föregående årsskifte. MindMed samlade faktiskt in 250 miljoner $ genom två aktiefinansieringar från flera nya institutionella investerare som kommer att förlänga dess kassaflöde till 2027.

För Q4 2024 rapporterade företaget en utgift på 25,4 miljoner $ i netto-kassa i verksamhetsaktiviteter, upp från 20,6 miljoner $ samma kvartal föregående år, medan för hela året var beloppet 79,1 miljoner $.

Dess FoU‑kostnader var 21,8 miljoner $ för kvartalet, en ökning med 10,3 miljoner $ från 4Q23 på grund av påbörjandet av MM120‑programmets fas 3‑studier, och 65,3 miljoner $ för hela året. G&A‑kostnaderna 2024 minskade något till 38,6 miljoner $ på grund av minskade avgifter för professionella tjänster och utgifter, vilka delvis kompenserades av förkommersialiseringsaktiviteter och ökade aktiebaserade ersättningskostnader.

Slutsats

Vi har kommit långt sedan de tidiga dagarna av psilocybinanvändning, som främst var begränsad till rekreations- och traditionella ceremoniella bruk. Idag undersöks det aktivt för att behandla psykiska störningar såsom ångest, depression, beroende, substansbruk, OCD, PTSD och många andra.

Studier visar att psilocybins potential att behandla dessa mentala hälsoproblem inte längre är en spekulation utan en faktisk vetenskap. 

Trots att den visar enorm potential att effektivt behandla dessa störningar, är det fortfarande lite känt om hur den populära psykedeliska föreningen fungerar och påverkar den mänskliga hjärnan.

Den senaste studien har försökt avtäcka mysterierna kring hur denna kemikalie fungerar, ner till de specifika neuronerna och receptorerna. Sådana insikter hjälper effektivt psilocybin att bli en medicinsk verklighet som lovar ett enormt språng för mental hälsoterapi.

Upptäckten att PT-neuroner och 5-HT2A-receptorn spelar en avgörande roll i psilocybins bestående effekter ger inte bara ny klarhet till forskning om psykedelika utan banar också vägen för detta läkemedels vanliga medicinska användning och en framtid med mer riktade, nästa generations behandlingar.