Prospektiv studie visar möjligheter för AI-baserad läkemedelsupptäckt

Förutsäga kemiska interaktioner

Läkemedelsupptäckt har länge byggt på att testa kemiska ämnen eller söka aktiva substanser i naturen och traditionell medicin. Ett annat angreppssätt är att identifiera ett målprotein och undersöka vilka molekyler, så kallade ligander, som kan binda till det.

Att hitta lämpliga ligander kräver ofta omfattande försök. Ökad beräkningskapacitet gör mer detaljerade molekylmodeller möjliga, men att fullständigt simulera stora proteiners rörelser och samspel på atomnivå är fortfarande krävande.

Djupinlärning kan förutsäga vissa egenskaper utan att uttryckligen beräkna varje möjlig konfiguration. Resultaten måste ändå bedömas och valideras experimentellt.

Ett exempel är AlphaFold, utvecklat av Google DeepMind inom Alphabet(GOOG ). AlphaFold 3 presenterades i maj 2024. Här granskar vi en studie av den föregående versionen, AlphaFold 2, och hur dess strukturmodeller kunde stödja sökandet efter ligander. AlphaFold 2:s kod har varit öppet tillgänglig sedan 2021; hela AlphaFold-familjen bör inte beskrivas som enbart proprietär.

Hur fungerar AlphaFold?

AlphaFold tränades med experimentellt bestämda proteinstrukturer och information om aminosyrasekvenser. Modellen lärde sig mönster som används för att förutsäga proteiners tredimensionella struktur.

Proteiner utför många av cellens funktioner. Deras egenskaper beror både på aminosyrasekvensen och på hur kedjan veckas till en tredimensionell struktur. Även rörelser och omgivning spelar roll.

Källa: News Medical

Röntgenkristallografi, kärnmagnetisk resonans och kryoelektronmikroskopi kan användas för att bestämma strukturer. Arbetet kan vara tidskrävande och vissa proteiner är svåra att undersöka experimentellt.

För läkemedelsutveckling är det också viktigt att förstå hur proteinet samspelar med andra molekyler. En strukturmodell är därför ett underlag, inte en fullständig förutsägelse av läkemedelseffekt.

Antalet möjliga proteiner, varianter och molekylära samspel är mycket stort. Beräkningsmetoder som AlphaFold kan komplettera experimentella undersökningar; exakta universella proteinantal beror på hur man räknar.

Utvärdering av AlphaFold 2

Forskarna undersökte användningen av AlphaFold 2-modeller i studien «AlphaFold2 structures guide prospective ligand discovery».

Studien genomfördes av forskare vid bland annat University of California, University of North Carolina, Stanford University, Harvard Medical School och Chemspace i Ukraina.

De studerade sigma-2-receptorn och serotoninreceptorn 5-HT2A, som är intressanta för neuropsykiatrisk forskning. Genom att jämföra förutsagda strukturer med experimentella strukturer kunde de undersöka modellernas värde vid ligandsökning. Det innebär inte att AlphaFold saknade all relaterad träningsinformation.

Retrospektiv studie

I en retrospektiv analys undersöktes hur väl modellerna kunde användas för att identifiera redan kända ligander. Resultaten var varierande och berodde på modell och målprotein.

Begränsade resultat i sådana tester hade tidigare väckt frågor om strukturmodellernas praktiska värde för läkemedelsupptäckt.

Nästa steg var därför en prospektiv undersökning: kunde modellerna hjälpa forskarna att hitta tidigare okända ligander?

Prospektiv studie

Forskarna använde strukturmodeller från AlphaFold 2 som underlag för dockningsprogrammet DOCK3.8. De virtuella biblioteken omfattade cirka 490 miljoner molekyler för sigma-2 och över 1,6 miljarder för 5-HT2A. Det var inte AlphaFold självt som dockade 1,6 miljoner läkemedel.

Dockningen gav förslag på molekyler som kunde binda till respektive receptor.

Utvalda kandidater framställdes eller beställdes och testades sedan experimentellt.

I de utvalda testgrupperna band omkring 54% av sigma-2-kandidaterna och 26% av 5-HT2A-kandidaterna från AlphaFold-baserad dockning till målet. Träfffrekvenserna gäller dessa utvalda föreningar, inte hela biblioteket eller andelen godkända läkemedel.

Resultaten visade att strukturmodellerna kunde vara användbara för att prioritera molekyler. Bindning till ett protein är dock bara ett tidigt steg och visar inte att ämnet är ett säkert eller effektivt läkemedel.

Virtuell sållning kan minska antalet ämnen som behöver testas i laboratoriet. Den faktiska tids- och kostnadsbesparingen beror på målproteinet, modellerna och det efterföljande utvecklingsarbetet.

Om en känd, redan godkänd substans får en möjlig ny användning kan befintliga säkerhetsdata vara värdefulla. Ny dosering eller indikation kräver ändå lämplig klinisk och regulatorisk prövning.

För sigma-2 band 64 av 119 testade kandidater från AlphaFold-baserad dockning, cirka 54%. Dockning med den experimentella strukturen gav en liknande träfffrekvens på cirka 51%. Detta avser bindning, inte att samma andel receptorer aktiverades eller behandlingar fungerade.

Studien visar att förutsagda strukturer kan stödja prospektiv ligandsökning även när retrospektiva tester inte är entydiga. Slutsatsen bör inte generaliseras till alla proteiner eller hela läkemedelsutvecklingen.

AI:s inträde i sjukvården

Läkemedelsupptäckt

Läkemedelsupptäckt är ett viktigt möjligt användningsområde för AI i vården. Utvecklingen av ett nytt läkemedel kan, beroende på beräkningsmetod och vilka misslyckade projekt som räknas in, kosta en miljard dollar eller mer.

AlphaFold är ett exempel. AI kan också bidra till säkerhetsbedömning och tillverkningsutveckling, men ersätter inte de undersökningar som krävs. Öppna modeller förekommer också, exempelvis inom genredigering, vilket vi diskuterade i «AI-baserad genredigering med OpenCRISPR-1».

Läkemedelsforskning kan även rikta sig mot proteiner hos mikroorganismer. Ett exempel är sökandet efter antibiotika, som vi beskrev i «MRSA blir vanligare i vården – kan AI ge nya verktyg mot resistenta bakterier?».

AI-diagnostik och patienthantering

AI används och utvärderas för bildanalys inom bland annat radiologi. En studie av öroninfektioner visade lovande resultat i en avgränsad jämförelse, men innebär inte att AI alltid överträffar läkare. Läs mer i «AI kan bli ett värdefullt verktyg för medicinsk diagnostik».

Maskininlärning studeras också som stöd för att bedöma vilka traumapatienter som kan ha nytta av tranexamsyra, TXA. Det är ett kliniskt beslutsstöd, inte en autonom ordination. Vi diskuterade detta i «Maskininlärning kan bidra till att modernisera akutvårdens rutiner».

Stora språkmodeller, LLM:er, kan hjälpa till att sammanställa och tolka information. Deras förmåga att ge korrekta medicinska bedömningar måste valideras, och felaktiga svar gör dem olämpliga som ersättning för självständig vårdbedömning.

AI för hantering av vårddata

Traditionella patientjournaler omfattar bland annat bilddiagnostik, blodprover och läkares anteckningar.

De kan också innehålla uppgifter om kost och motion, mätningar från bärbara enheter såsom sömn och puls samt i vissa sammanhang genetiska data.

AI kan stödja vårdpersonal genom att förbereda dokumentation och sammanföra information från flera system. Personalen behöver kontrollera uppgifternas riktighet.

Att koppla samman data och analysera dem kan ge användbara insikter, förutsatt att datakvalitet, integritet och klinisk relevans beaktas.

På befolkningsnivå kan analyser identifiera möjliga samband mellan sjukdomar, livsstil och kemisk exponering. Ett statistiskt samband visar dock inte i sig ett orsakssamband.

Robotik

Robotassisterad kirurgi kan ge kirurgen mer precisa rörelser och bättre ergonomi vid vissa ingrepp. Nyttan varierar mellan metoder och operationer.

Källa: Grand View Research

Fjärrstyrd robotkirurgi kan möjliggöra operationer över långa avstånd, men ställer höga krav på kommunikation, säkerhet och lokalt vårdstöd. Vi presenterade företag inom området i «Fem aktier inom robotassisterad kirurgi».

Avancerade implantat

Implantat och andra tekniska hjälpmedel är ytterligare utvecklingsområden inom vården. Vissa används redan, medan andra befinner sig i tidig forskning.

Exoskelett och mjuka exodräkter kan stödja rörelseförmågan. Ett exempel beskrivs i «Självständighet och rörlighet med robotik – hur exodräkter kan hjälpa personer med Parkinsons sjukdom».

Hjärna–datorgränssnitt, såsom implantat som utvecklas av Neuralink, undersöks för att låta personer styra datorer eller hjälpmedel genom registrerade nervsignaler. Under 2024 var tekniken fortfarande experimentell.

Hjärnimplantat, exoskelett och proteser ingår i den bredare utveckling vi undersökte i «Nästa steg i utvecklingen: antrobotar, organiska transistorer, hjärnimplantat och andra sätt att stödja människokroppen».

Företag inom AI-baserad läkemedelsupptäckt

(Företag inom området kan använda AI-verktyg och hårdvara från exempelvis NVIDIA (NVDA ). Här fokuserar vi på företag med läkemedelsupptäckt som huvudområde, snarare än allmänna teknikföretag som Google).

1. Schrödinger, Inc.

Schrödinger utvecklar fysikbaserade modeller för molekyldesign. Målet är att väga samman egenskaper som aktivitet, löslighet, halveringstid och möjligheten att framställa ämnet.

Plattformen kombinerar fysikbaserade beräkningar med maskininlärning. Fysikaliska modeller kan ge stöd även där träningsdata är begränsade, men eliminerar inte osäkerhet eller behovet av experiment. Schrödinger (SDGR ) har beskrivit exempel där mycket stora virtuella bibliotek reduceras till ett fåtal prioriterade kandidater. Det är inte en garanti för att varje projekt ger åtta användbara läkemedel på några dagar.

Källa: Schrodinger

Schrödinger och Bayer ingick 2020 ett femårigt tekniksamarbete där Schrödinger väntades få omkring 10 miljoner euro. Samarbetet kombinerade Schrödingers molekyldesign med Bayers modeller för bland annat upptag, fördelning, metabolism, utsöndring, toxicitet och syntetiserbarhet.

Ett annat samarbete ingicks med Lilly 2022. Det omfattade en förskottsbetalning samt upp till 425 miljoner dollar i villkorade milstolpsbetalningar och möjliga royalties. Maximibeloppet var inte redan intjänade intäkter.

Tidigare samarbeten har omfattat Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb och andra läkemedelsföretag.

Schrödinger utvecklar både egna och partneranknutna projekt. Artikelns historiska uppgifter angav åtta program i den egna utvecklingsportföljen, varav två i fas I, samt 23 partnerprogram med fem i fas I och tre i fas II. Portföljer och utvecklingsfaser förändras över tid.

Källa: Schrodinger

Bolaget hade intäkter från bland annat programvara, men var inte lönsamt under den beskrivna perioden. Kassa och likvida placeringar behöver bedömas tillsammans med förluster, forskningsutgifter och framtida finansieringsbehov; en stor kassa undanröjer inte risken.

Plattformen används också inom komplexa biologiska läkemedel och materialutveckling, exempelvis kemikalier, batterier och polymerer.

Källa: Schrodinger

Nya samarbeten kan ge information om efterfrågan på tekniken och dess användningsområden. De garanterar inte att de underliggande läkemedelsprojekten lyckas eller att expansion till nya marknader blir lönsam.

2. Exscientia

Exscientia använde AI för att utveckla precisionsinriktade behandlingar. Företaget beskrev en sammanhängande plattform med programvara för flera steg i läkemedelsupptäckten.

Källa: Exscientia

Exscientias Precision Design AI var avsedd att utforma molekyler för mål som identifierades genom Precision Target AI. Plattformens förslag behövde därefter experimentell och klinisk validering.

Företaget uppgav omkring 70% kortare tid från biologiskt mål till kandidat och cirka 80% högre kapitaleffektivitet i sina jämförelser. Det var företagets avgränsade effektivitetsmått, inte en oberoende garanti för alla projekt.

En del av de förväntade besparingarna byggde på omfattande robotautomation under experimentcykeln.

I den historiska presentationen beskrevs fyra föreningar i tidig klinisk utveckling, främst inom cancer och inflammatoriska sjukdomar. Omkring 4 miljarder dollar avsåg möjliga framtida milstolpsbetalningar före kommersialisering, inte säkerställda intäkter.

Källa: Exscientia

Bolaget hade börjat redovisa intäkter och beskrev en likviditetsreserv för flera års planerade utgifter. Den faktiska finansieringshorisonten beror på kostnader, betalningar och utvecklingsresultat.

Exscientia kombinerade AI-baserad läkemedelsupptäckt med precisionsmedicin. Samarbeten med bland annat Merck, Sanofi och Bristol Myers Squibb (BMS) visade industriellt intresse, men innebar inte att behandlingarnas effekt eller affärsmodellens lönsamhet var bevisad.