Kan Nutlin Beskytte Synapser ved Alzheimers Sykdom?

Fra kreftmedikament til Alzheimers‑terapi?

Molekyler som undersøkes for én sykdom, kan vise seg å ha interessante virkninger også i andre sammenhenger. Det gjelder blant annet forbindelser som opprinnelig ble utviklet for kreftforskning.

Forskere ved University of Colorado Anschutz Medical Campus undersøkte en slik mulighet i en studie med doktorgradsstudent Tyler Martinez som førsteforfatter.

I dyrkede nerveceller fra gnagere fant forskerne at Mdm2-hemmeren nutlin-3 kunne hindre tap av dendrittiske utløpere knyttet til amyloid-beta. Dette var en preklinisk studie, ikke en behandlingstest hos personer med Alzheimers sykdom.

Tilnærmingen retter seg mot en mekanisme bak synapsetap, snarere enn bare mot selve opphopningen av amyloid-beta. Resultatene gir et mulig spor for videre forskning, men viser ikke at nutlin kan forebygge eller behandle Alzheimers sykdom hos mennesker.

Hvordan virker Nutlin?

Nutlin er en eksperimentell forbindelse fra en familie av MDM2-hemmere som ble beskrevet i 2004. Den kan blokkere samspillet mellom MDM2 og tumorsuppressorproteinet p53. Forbindelsene ble identifisert gjennom screening av kjemiske stoffer.

MDM2 kan hemme p53, som blant annet bidrar til å begrense ukontrollert cellevekst. Derfor er hemming av dette samspillet undersøkt som en mulig strategi mot enkelte kreftformer.

MDM2 har også andre funksjoner, blant annet i regulering av synaptiske proteiner. Synapser omformes normalt under utvikling og læring, mens unormalt tap av synapser kan bidra til nevrodegenerativ sykdom.

Studien knyttet amyloid-beta til økt Mdm2-uttrykk og tap av dendrittiske utløpere. Slike strukturer inngår i mange eksitatoriske synapser; tap av dem i hippocampus er forbundet med svekket hukommelse og læring ved Alzheimers sykdom.

Forsøkene ble utført i nervecellekulturer fra rotter. Nutlin-3 blokkerte tapet av dendrittiske utløpere under de undersøkte forsøksbetingelsene. Resultatet dokumenterer ikke tilsvarende effekt eller trygg bruk hos mennesker.

Neste steg

Tidligere forskning på nutlin og beslektede MDM2-hemmere gir kunnskap som kan være nyttig i videre utvikling. Det betyr likevel ikke at nutlin-3 har en etablert sikkerhetsprofil som Alzheimer-legemiddel. Dosering, toksisitet, opptak i hjernen og langtidseffekter må undersøkes.

Andre forbindelser kan vise seg mer egnede, men dette må avklares gjennom prekliniske og kliniske studier.

Kan AI hjelpe?

Kunstig intelligens kan bidra til å analysere store datasett og prioritere molekyler for videre testing. Slike metoder kan supplere kjemisk screening og gjøre enkelte deler av legemiddelutviklingen mer effektive.

Databaserte kjemiske modeller kan også brukes til å foreslå molekyler som påvirker MDM2. Forslagene må deretter syntetiseres og testes eksperimentelt.

AI-verktøy kan dessuten bidra til å undersøke virkninger av amyloid-beta og identifisere andre mulige mål for behandling.

Bedre beregningsverktøy kan dermed støtte oppdagelsen av nye legemiddelkandidater. De erstatter ikke dokumentasjon av effekt og sikkerhet. Vi drøftet dette videre i artiklene «Endre tidslinjen for oppdagelser gjennom bruk av kunstig intelligens (AI)» og «Omveltende bransjer samles rundt én kjerneteknologi – kunstig intelligens».

Selskaper innen nevrologi og teknologi for legemiddelutvikling

1. NVIDIA

Nvidia er en stor leverandør av grafikkprosessorer (GPU-er), opprinnelig særlig kjent fra spill og 3D-grafikk. GPU-er kan utføre mange beregninger parallelt og egner seg derfor også til enkelte vitenskapelige oppgaver.

Denne egenskapen gjør Nvidia (NVDA ) til en viktig leverandør av maskinvare for trening og kjøring av AI-modeller.

Selskapet utvikler løsninger for blant annet selvkjørende biler, talegjenkjenning og samtalebasert AI, generativ AI samt cybersikkerhet.

Nvidia tilbyr også verktøy for legemiddelutvikling, AI-støttede medisinske systemer og medisinsk bildeanalyse med AI.

Selskapet kan dermed få inntekter fra maskinvare og programvare som brukes i legemiddelforskning. Dette gjør det ikke til en utvikler av en godkjent behandling mot Alzheimers sykdom.

Kilde: NVidia

Nvidia har kunngjort samarbeid med flere selskaper innen datastøttet legemiddelforskning, blant annet Schrödingers plattform for beregningsbasert legemiddelutvikling, Genentech, som er en del av Roche, GSKs AI-miljø, Amgen om generative AI-modeller (AMGN ), Recursions kombinasjon av laboratorieforsøk og beregningsbasert forskning og SandboxAQ, som ble skilt ut fra Alphabet og utvikler beregningsverktøy med blant annet kvanteinspirerte metoder (GOOG ).

2. Intra-Cellular Therapies

I 2024 markedsførte Intra-Cellular Therapies CAPLYTA (lumateperon) for schizofreni og bipolar depresjon hos voksne. Godkjenningen for bipolar depresjon kom i desember 2021, ikke i 2022, og bidro til økt salg i 2022.

Markedet omfatter flere konkurrerende behandlinger. Selskapet undersøkte også muligheten for å utvide bruksområdet til andre stemningslidelser; slike utvidelser krever egne effektdata og myndighetsgodkjenninger.

Intra-Cellulars utviklingsportefølje omfattet forskning på psykiske og nevrologiske lidelser, blant annet kliniske studier av lumateperon ved alvorlig depresjon. Tidlige forskningsprogrammer må ikke forveksles med dokumentert behandling av Alzheimers sykdom.

Kilde: Intra-Cellular Therapies

Salget av CAPLYTA vokste, men fremtidige inntekter og lønnsomhet var avhengige av konkurranse, forskningsresultater og eventuelle nye godkjenninger.

3. Karuna Therapeutics

Ved inngangen til 2024 hadde Karuna ingen godkjente legemidler. Bristol Myers Squibb fullførte oppkjøpet 18. mars 2024, og Karuna-aksjen ble avnotert.

Karunas utviklingsportefølje omfattet KarXT, en kombinasjon av xanomelin og trospium som ble undersøkt ved schizofreni og andre psykiatriske symptomer. I september 2024 ble kombinasjonen godkjent i USA som COBENFY for schizofreni hos voksne. Denne godkjenningen gjaldt ikke psykose ved Alzheimers sykdom.

Kilde: Karuna Therapeutics

Mulig bruk ved flere sykdommer kunne utvide markedet, men antallet personer med en diagnose er ikke det samme som antallet som vil være egnet for eller få legemidlet.

Før oppkjøpet var Karuna en investering med betydelig klinisk og regulatorisk risiko. Etter oppkjøpet i mars 2024 kunne man ikke lenger kjøpe selskapets aksjer som en selvstendig børsnotert investering.

4. BrainStorm Cell Therapeutics

BrainStorm Cell Therapeutics har utviklet den eksperimentelle cellebehandlingen NurOwn, særlig undersøkt ved ALS. Den tidligere fase 3-studien viste ikke tilstrekkelig dokumentert klinisk nytte til å støtte godkjenning. Etteranalyser av undergrupper er ikke bevis for forebyggende effekt. Videre studier er nødvendige.

Kilde: Brainstorm Cell

BrainStorm bruker sin autologe celleplattform NurOwn®, der mesenkymale stromaceller fra pasientens benmarg bearbeides for å skille ut nevrotrofiske faktorer. Cellene omdannes ikke til nevroner som erstatter tapte nerveceller.

BrainStorms teknologi er fortsatt forbundet med vesentlig usikkerhet om klinisk effekt, godkjenning og finansiering. Investeringer i slike selskaper kan medføre store tap.