PT-neuroner holder nøkkelen til psilocybins påvirkning på mental helse

Sopp er ikke bare om psykedeliske visuelle inntrykk og euforiske vibber. Disse ‘magiske soppene’ er også kjent for sitt fantastiske terapeutiske løfte. Men har du noen gang lurt på hva som egentlig ligger bak den hallusinogene rusen du får fra soppene? 

Vel, stjernen i dette showet er psilocybin, som ikke finnes i alle sopper, men kun i visse typer. Denne aktive ingrediensen er det som gir ‘magien’ i ‘magiske sopper’, og den får mye oppmerksomhet ikke bare for sine hallusinogene effekter, men også for sitt potensial til å helbrede sinnet.

En studie utført¹ av avdelingen for psykiatri ved Washington University School of Medicine i fjor sommer fant at bare en enkelt dose psilocybin er nok til å gi raske og vedvarende terapeutiske effekter hos mennesker.

Studier har også funnet at psilocybin er effektivt i behandlingen av depresjon og angst, samt tobakk- og alkoholbrukslidelser. Nedgangen i kliniske symptomer har faktisk vist seg å vare så lenge som tolv måneder etter kun én til tre psilocybinadministrasjoner. 

En separat studie² fra noen år siden fra Center for Psychedelic and Consciousness Research, Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, Johns Hopkins University School of Medicine, fant at psilocybin kan til og med øke emosjonell og hjerneplastisitet. Resultatene støttet også hypotesen om at negative effekter kan være et terapeutisk mål for psilocybin.

Mens psilocybin er kjent for å fremkalle eufori, ro og åndelig oppvåkning, går dens effekter langt utover dette.

Andre potensielle effekter av denne psykedeliske forbindelsen inkluderer forvrengt tenkning, derealisering, depersonalisering, svimmelhet, søvnighet, paranoia, forvirring, kvalme, skremmende hallusinasjoner, og, viktigere, en endret oppfatning av tid og rom samt intense endringer i humør og følelser.

Til tross for dette har bruken av magiske sopper økt både rekreasjonelt og for å forbedre mental helse.

Selv om psilocybin har opplevd bred adopsjon og lovende store fremskritt, er den fortsatt ikke godt forstått. Derfor prøver forskere og vitenskapsfolk kontinuerlig å forstå denne klassiske psykedeliske forbindelsen samt endringene den kan bringe til den menneskelige hjernen.

Med mål om å hjelpe dette, gikk forskere fra Cornell University videre til å studere den klassiske psykedelika. De avdekket to hovedmekanismer i hjernen som bidrar til å klargjøre hvordan psilocybin kan skape langvarige antidepressivaeffekter.

De har identifisert spesifikke nevroner, frontale kortikale PT-nevroner, og 5-HT2A, en serotoninreseptor, som essensielle komponenter som medierer psilocybins langsiktige legemiddelvirkning, hjerneplastisitet og depresjonsrelatert atferd.

Nøkkelen til psilocybins terapeutiske virkning

Psykedelikaet er kjent for å effektivt behandle psykiatriske lidelser, med kliniske studier som viser at én eller to økter med psilocybin-assistert terapi reduserer depresjonssymptomer i mange uker. 

Det har blitt antatt at antidepressiva virker ved å danne og styrke synapser i prefrontal cortex. Dette forhindrer synaptisk dysfunksjon ved depresjon. 

I tråd med dette rammeverket har studier på mus vist at en enkelt dose av psykedeliske legemidler som psilocybin fører til en økning i størrelse og tetthet av apikale dendritiske spines, som spiller en avgjørende rolle i synaptisk plastisitet og informasjonsbehandling, i kortikale pyramideceller.

Imidlertid er nevroner mangfoldige, så det er uklart hvordan psykedelisk fremkallte nevrale tilpasninger viser seg i ulike eksitatoriske celletype.

Spesielt finnes det to hovedpopulasjoner av kortikale pyramideceller, som er de mest vanlige nevronene i hjernebarken. Disse inkluderer intratelencephalic (IT)-nevroner og pyramidal tract (PT)-nevroner, hver med distinkte cellulære egenskaper.

Disse nevronene deltar også i ulike langdistanse‑kretser fordi de sender forskjellige aksonale projeksjoner (veier dannet av de lange, slanke projeksjonene av nevroner som overfører elektriske impulser til andre nevroner) for å kommunisere med ulike hjerneområder.

Disse pyramidecelltypene støtter et spekter av atferdsfunksjoner, og deres svekkelser har blitt knyttet til nevropsykiatriske lidelser.

Når det gjelder hvordan disse nevronene (PT og IT) responderer på psilocybin, gir eksisterende studier ulike signaler om hvordan de bør bidra til virkningen av psykedeliske legemidler.

Den siste studien målte den akutte og langsiktige påvirkningen av psilocybin på PT- og IT-nevroner i musens mediale frontale cortex. For å undersøke påvirkningen av psilocybin på pyramidecelltypene, brukte forskerne celletype‑spesifikk elektrofysiologi, kjemogenetisk forstyrrelse og in vivo optisk avbildning.

Det har blitt funnet at PT-nevroner spesifikt stimuleres av psilocybin til å øke synaptiske kalsiumtransienter, som er korte økninger i kalsiumionkonsentrasjon som er avgjørende for synaptisk plastisitet. Disse transientene øker også spikaktiviteten hos dyr. 

Mens psilocybin fremkaller strukturell plastisitet i både PT- og IT-nevroner, fant studien videre at kausale manipulasjoner viser at frontale kortikale PT-nevroner er nødvendige for psilocybins effekter i stressrelaterte atferdstester. 

I tillegg bemerket studien at 5-HT2A-reseptoren er nødvendig for psilocybin‑indusert strukturell omforming i PT-nevroner. Som en undertype av serotoninreseptoren er 5-HT2A-reseptoren involvert i ulike fysiologiske funksjoner og tilstander som psykose og hallusinogene effekter. 

Denne identifikasjonen har potensial til å la farmasøytiske produkter levere de stemningsendrende fordelene av psilocybin samtidig som de begrenser den hallusinogene reisen ved å målrette de spesifikke nevronene og deres spesifikke serotoninreseptor i den mediale frontale cortex.

Klikk her for å lære om soppbaserte brenselceller laget med hjelp av 3D‑printing.

Psilocybins nevrale reise

Den siste studien, som ble støttet av National Institutes of Health, Connecticut Department of Mental Health and Addiction Services, Source Research Foundation, og One Mind–COMPASS Rising Star Award—ble ledet av Alex Kwan, en førsteamanuensis i biomedisinsk ingeniørfag. Den bygde på en tidligere studie.

Studien fra 2022 brukte optisk mikroskopi sammen med andre verktøy for å avdekke hvordan psykedelika lyser opp hjernens nevrobaner, som er forbindelsene mellom nevroner i hjernen og nervesystemet.

Et år før dette brukte Kwan to‑foton mikroskopi for å demonstrere at en enkelt dose psilocybin førte til en 10 % økning i antall nevronale forbindelser i en musehjerne. 

Kwan sin andre studie fra noen måneder siden, sent i fjor, delte innsikt i hvordan psykedeliske legemidler, psilocybin og meskalin, reduserer angst. Den psykedeliske DOI (2,5‑dimetoksy‑4‑iodoamfetamin) gjør dette ved å aktivere den ventrale hippocampus (vHPC), som er involvert i sosial hukommelse og følelser, samt de hurtig‑spillende interneuronene der, som er kjent for å dempe andre nevroner og utgjør 10 % til 15 % av cellene i vHPC‑regionen.

For sitt arbeid mottok Kwan 2022 One Mind Rising Star Award for Mental Health Research, og fortsatte deretter med å finne svarene bak dannelsen av nye nevronale forbindelser, hvilke baner som styrkes, og om disse endringene støtter psilocybins terapeutiske effekter.

Så, ved bruk av to‑foton mikroskopi, viral sporing og optogenetiske manipulasjoner, kartla de hjernens nevrale respons på psykoaktive kjemikalier.

På den tiden bemerket Kwan det «store tomrommet når det gjelder forståelse» av hva psykedelika gjør med hjernen på nevrale kretsnivå. «Det er en kjede av hendelser som skjer og som til slutt fører til akutte og mer langvarige atferdsendringer som kan være nyttige for behandling. Men i mellomtiden er mye av dette en svart boks», la han til.

I den siste studien var idéen å identifisere akkurat hvor de nevronale forbindelsene vokser i celletype. Ifølge Kwan:

«Vi begynte å eksperimentere med disse celletype, og vi spurte: Hvilke er viktige for psilocybins atferdseffekter? Hvis vi demper noen av disse nevronene, vil psilocybin fortsatt kunne gjøre sin greie og være terapeutisk?» 

For terapeutiske effekter er den frontale cortex viktig. Samtidig er de subjektive perseptuelle effektene, også kalt «reisen», sannsynligvis avhengige av en annen hjerneområde, for eksempel visuelle baner. Så dette kan ha viktige implikasjoner for farmasøytisk behandling.

Som Kwan bemerket, er fokuset til farmasøytiske selskaper for tiden på å utvikle legemidler som kan eliminere reisen samtidig som de gir fordelene ved å behandle psykiske lidelser. Ifølge Kwan, som ledet dette prosjektet:

«Men det dette arbeidet viser er at det kan være vanskelig, fordi de til slutt retter seg mot samme reseptor. Så man kan tenke på å levere legemidlet til noen spesifikke hjerneområder, noe som kan være en bedre måte å gjøre det på.» 

For studien brukte forskerne to‑foton mikroskopi (TPM), en fluorescensavbildningsteknikk som gjør det mulig å visualisere levende vev i stor dybde, på genetisk modifiserte mus og målrettet PT-nevroner og IT-nevroner i deres hjerner.

Mens demping av IT-nevronene ikke endret psilocybins atferdseffekter, gjorde inaktivering av PT-nevronene legemidlet ineffektivt. Dette beviste at PT-nevroner og deres bane, som går fra den frontale cortex ned i midtbrain og hjernestammen, er avgjørende for psilocybins effekter.

Denne celletype sin 5-HT2A-reseptor ble funnet å være like viktig. Når reseptorene ble slått av, forsvant også de positive atferdseffektene av psilocybin. Reseptoren spiller en essensiell rolle i opplevelsen av akutte, kortvarige hallusinogene reiser. 

«Dette antyder at det virkelig er den samme serotonin 2A-reseptoren som også er ganske viktig for de langsiktige atferdseffektene. Hjernekretsen er der den skiller seg ut.»

– Kwan

Samlet sett, ved å presentere celletype og reseptorer som er ansvarlige for psykedelisk handling, fremhever studien de nevrale kretsene som kan være lovende mål for nevromodulering og presis behandling.

Innovativt selskap

Mind Medicine (MindMed) Inc.

MindMed er et biofarmasøytisk selskap som utvikler nye kandidater for å behandle lidelser i hjernehelse. Det har som mål å lede behandlinger som åpner nye muligheter for å forbedre pasientresultater ved å bygge en pipeline av produktkandidater fokusert på nevrotransmitterveier.

Med sine produkter vil selskapet tilby bedre resultater ved å gjenopprette nevrale baner for vedvarende remisjon, forbedre pasientopplevelsen gjennom enkeltadministrasjon, senke kostnader gjennom rettidig screening og tidlig behandling, og forbedre klinikeropplevelsen via behandlinger med meningsfulle forbedringer.

Spesielt streber selskapet etter å levere på det terapeutiske potensialet til psykedelika og andre nye forbindelser for å adressere generalisert angstlidelse (GAD), som påvirker 20 millioner voksne, major depressiv lidelse (MDD), som påvirker 31 millioner mennesker, og autismespekterforstyrrelse (ASD), som påvirker 5,4 millioner voksne i USA.

Nå handles selskapets aksjer med en markedsverdi på $368,55 millioner til $4,80, ned 29,74 % så langt i år. Denne skuffende aksjeutviklingen kommer etter et sterkt 2024, selv om prisene har vært dempet i mer enn to år nå og langt fra den $154‑høye MNMD satte i mars 2017.

Den siste tøffe perioden for MNMD-aksjer kommer mens hele det amerikanske aksjemarkedet opplever turbulens i kjølvannet av president Donald Trumps tariffkunngjøring, som har skapt bekymring for en handelskrig. 

Det brede aksjemarkedet opplever for tiden et kraftig salg med S&P 500 ned 19 %, Nasdaq ned 23 % og Dow Jones ned 16,4 % fra sine respektive rekordhøyer (ATH) som ble nådd tidligere i år.

Denne uken sa ​​Trump også at den «store» tariffen på farmasøytiske importvarer vil bli kunngjort snart.

Deretter er faktum at som et klinisk fase biofarmasøytisk selskap med fokus på psykedelika‑inspirerte medisiner, opererer MindMed i en svært spekulativ og volatil sektor. I slike industrier kan investorstemningen være spesielt sensitiv for resultater fra kliniske studier, regulatoriske utviklinger og endringer i det bredere økonomiske miljøet. Med dette er MNMDs EPS (TTM) -1,81 og P/E (TTM)-forholdet -2,71.

Denne nyheten kommer bare noen måneder etter at selskapet kunngjorde sin tillegg til Nasdaq Biotechnology Index (NBI) i desember.

«Vi er i en avgjørende fase i vår vekst, og tillegg til NBI bekrefter ytterligere vårt potensial til å levere langsiktig verdi til aksjonærer mens vi videreutvikler vår pipeline og har som mål å levere transformativ innovasjon for mennesker som lever med hjernehelse‑lidelser.»

– CEO Rob Barrow

Denne prestasjonen markerte slutten på et «transformasjonsår» hvor selskapet med suksess gjennomførte mange viktige milepæler. Disse inkluderte å motta et patent for MM120 oral oppløselig tablett (ODT), utvide pipeline for MM120 ODT for MDD, og lansere Voyage, fase‑3‑studien av MM120 ODT i GAD. MM120 fase 2b‑studien i GAD mottok også en breakthrough‑terapibetegnelse fra FDA.

MM120 Orally Disintegrating Tablet (ODT) er MindMeds proprietære og farmasøytisk optimaliserte form av LSD, som utforskes for sine potensielle anvendelser i mange alvorlige hjernehelse‑lidelser. MM402 er derimot MindMeds proprietære form av R(-)-MDMA, som er spesifikt for behandling av kjerne‑symptomer ved ASD.

Nyligst utnevnte selskapet Matt Wiley som sin Chief Commercial Officer. Med omfattende erfaring i å introdusere nevrovitenskapelige terapier, vil Wiley ha ansvar for den kommersielle strategien for den potensielle lanseringen av sitt første produkt, MM120.

Dette følger MindMed som med suksess doserte den første deltakeren i fase III Panorama‑studien av en proprietær form av LSD, MM120 ODT, for behandling av GAD. Den 52‑ukers studien har som mål å rekruttere omtrent 250 deltakere og vil foregå i USA og Europa. Ifølge Chief Medical Officer Dan Karlin:

«MM120 ODT representerer en potensielt livsendrende behandling for personer som lever med GAD, og hvis vårt fase III‑utviklingsprogram er vellykket, kan det tilby et differensiert og overbevisende alternativ for ett av de mest betydelige udekkede behovene innen psykiatri.»

Når det gjelder selskapets økonomi, rapporterte det å ha kontanter og kontantekvivalenter på $273,7 millioner ved utgangen av 2024, sammenlignet med $99,7 millioner ved forrige årsslutt. MindMed hentet faktisk $250 millioner gjennom to egenkapitalfinansieringer fra flere nye institusjonelle investorer som vil forlenge kontantstrømmen inn i 2027.

For Q4 2024 rapporterte selskapet en utgift på $25,4 millioner i netto kontanter i driftsaktiviteter, opp fra $20,6 millioner i samme kvartal året før, mens for hele året var beløpet $79,1 millioner. 

Dets FoU‑kostnader var $21,8 millioner for kvartalet, en økning på $10,3 millioner fra 4Q23 på grunn av oppstarten av MM120‑programmets fase 3‑studier, og $65,3 millioner for hele året. G&A‑kostnadene i 2024, derimot, falt litt til $38,6 millioner på grunn av reduserte honorarer for profesjonelle tjenester og utgifter, som delvis ble oppveid av pre‑kommersialiseringsaktiviteter og økte aksjebaserte kompensasjonskostnader.

Konklusjon

Vi har kommet langt siden de tidlige dagene med psilocybinbruk, som hovedsakelig var begrenset til rekreasjonell og tradisjonell seremoniell bruk. I dag blir den aktivt undersøkt for å behandle mentale lidelser som angst, depresjon, avhengighet, rusmiddelbruk, OCD, PTSD og mange andre.

Studier viser at psilocybins potensial i behandling av disse mentale helseproblemene ikke lenger er spekulasjon, men faktisk vitenskap. 

Til tross for å vise enormt potensial i effektiv behandling av disse lidelsene, er det fortsatt lite kjent om hvordan den populære psykedeliske forbindelsen fungerer og påvirker den menneskelige hjernen.

Den siste studien har forsøkt å avdekke mysteriene rundt hvordan dette kjemikaliet fungerer, ned til de spesifikke nevronene og reseptorene. Innsikter som disse hjelper effektivt psilocybin med å bli en medisinsk realitet som lover et enormt sprang for mental helseterapi.

Oppdagelsen av at PT-nevroner og 5-HT2A-reseptoren spiller en avgjørende rolle i psilocybins varige effekter gir ikke bare ny klarhet i psykedelisk forskning, men baner også vei for dette legemidlets brede medisinske bruk og en fremtid med mer målrettede, neste‑generasjons‑behandlinger.