Synapsen redden van de ziekte Alzheimer met Nutlin

Van kankermedicijn naar therapie voor Alzheimer?

De meer nieuwe moleculen die worden ontdekt voor specifieke medische behoeften, zoals kankermedicijnen, hoe groter de potentie voor nieuwe toepassingen van deze moleculen.

de recente ontdekking dat het experimentele kankermedicijn Nutlin de impact van de ziekte Alzheimer.

Dit werd bereikt door onderzoekers van de University of Colorado Anschutz Medical Campus, met Tyler Martinez, een PhD‑student en hoofdautor van de wetenschappelijke studie.

Deze studie vond dat Nutlin de snoei van de synapsen kan verminderen die gekoppeld is aan de ophoping van amyloïde‑b‑eiwit in de neuronen van de patiënt, vaak beschouwd als een belangrijke oorzaak van de ziekte Alzheimer.

Dit is een werkelijk innovatieve benadering, aangezien het merendeel van het Alzheimer‑onderzoek gericht is op het elimineren of voorkomen van de ophoping van amyloïde‑eiwitten. Het lijkt echter dat het voorkomen van de effecten van amyloïde‑ophoping ook kan werken. Hierdoor wordt een geheel nieuw gebied van mogelijke Alzheimer‑therapieën geopend.

Hoe werkt Nutlin?

Nutlin is een relatief nieuw medicijn dat in 2004 werd ontdekt. Het remt de interactie tussen een eiwit genaamd MDM2 en de zeer belangrijke kankersuppressor p53. Nutlin werd gevonden dankzij het screenen van een chemische bibliotheek.

MDM2 kan de activiteit van p53 belemmeren, wat verklaart waarom het blokkeren van MDM2‑interacties met p53 kan helpen bij sommige vormen van kanker.

Maar MDM2 is ook betrokken bij een fenomeen dat “snoeien van synapsen” wordt genoemd, wat normaal is in de postnatale hersenen maar abnormaal kan worden versneld bij de ziekte Alzheimer.

MDM2 is vooral actief in de aanwezigheid van amyloïde‑eiwitten. Deze abnormale synapsensnoei veroorzaakt op zijn beurt geheugen‑ en leerverlies, vooral wanneer de hippocampus wordt aangetast.

De studie werd uitgevoerd op een knaagdiermodel dat wordt gebruikt voor de ziekte Alzheimer. Het toonde aan dat het remmen van de MDM2‑koppeling aan p53 “volledig de dendritische spinaalverlies blokkeerde dat door amyloïde‑b werd veroorzaakt. Dus het remmen van dit eiwit werkt duidelijk”.

De volgende stap

Het voordeel van het gebruik van Nutlin is dat het al een goed bestudeerd medicijn is dankzij de anti‑kankertoepassing en het bekende veiligheids‑ en toxiciteitsprofiel. Het omzetten ervan in een Alzheimer‑therapie zou dus makkelijker moeten zijn dan een geheel nieuw molecuul.

Toch is het mogelijk dat een andere chemische stof MDM2 nog efficiënter kan remmen en een nog beter veiligheidsprofiel heeft. Het probleem is deze te vinden.

Kan AI helpen?

Precisiegeneeskunde wordt tegenwoordig versterkt door AI om een hoeveelheid data te analyseren die handmatig onmogelijk zou zijn. Aangezien Nutlin werd ontdekt dankzij een arbeidsintensief screenen van een chemische bibliotheek in 2004, is het waarschijnlijk dat hetzelfde proces twee decennia later, nu aangedreven door AI, tot nog meer ontdekkingen kan leiden.

Het is ook mogelijk dat computationele chemie van nul af aan een molecuul kan ontwerpen dat specifiek MDM2 beïnvloedt.

AI kan ook helpen de effecten van amyloïde‑eiwitophoping beter te begrijpen en andere doelwitten dan MDM2 te ontdekken.

Over het geheel genomen is het waarschijnlijk dat vooruitgang in computation en AI ons zowel zal helpen nieuwe ontdekkingen te doen als het tempo van ontdekking te versnellen, bij het vinden van nieuwe medicijnen en innovatie in het algemeen. We bespraken dit onderwerp verder in onze artikelen “De tijdlijn voor ontdekkingen veranderen door gebruik van kunstmatige intelligentie (AI)” en “Disruptieve industrieën die samenkomen rond een kerntechnologie – Kunstmatige intelligentie (AI)”.

Alzheimer & Neurologie Biotech Aandelen

1. NVIDIA

NVidia had aanvankelijk een dominante positie op de markt voor grafische kaarten (GPU), voornamelijk gebruikt voor high‑end gaming en 3D‑modellering. GPU’s kunnen berekeningen parallel uitvoeren en verschillen daarmee van processoren (CPU).

Het lijkt erop dat het even krachtig is voor het trainen van AI’s, waardoor Nvidia (NVDA ) ‑hardware de ruggengraat van de AI‑revolutie vormt.

NVidia is nu bezig met het ontwikkelen van op maat gemaakte computersystemen voor verschillende AI‑toepassingen, van zelfrijdende autos tot spraak and conversatie‑AI’s, generatieve AI’s, of cyberbeveiliging.

Waarschijnlijk zal Nvidia nog niet klaar zijn met het vinden van nieuwe gebruikssituaties voor haar AI‑hardware. Bijvoorbeeld, NVidia ontwikkelt nu een volledig scala aan oplossingen voor medicijnontdekking, evenals AI‑aangedreven medische apparaten en AI‑ondersteunde medische beeldvorming.

Dus zal Nvidia waarschijnlijk een essentiële speler zijn in AI‑aangedreven medicijnontdekking, hetzij via haar verkochte hardware, hetzij direct.

Bron: NVidia

Vanwege haar expertise in hardware heeft Nvidia tal van partnerschappen kunnen aangaan met innovatieve AI‑aangedreven medicijnontdekkingsbedrijven, waaronder Schrödinger’s computationele medicijnontdekkingsplatform en chemische databank (SDGR ), Roche’s Genentech, GSK’s AI Hub (inclusief voor vaccins), Amgen voor generatieve AI-modellen (AMGN ), Recursion’s geïntegreerde nat‑lab & droog‑lab, en Alphabet’s spin‑off SandBoxAQ voor kwantum‑gebaseerde software (GOOG ).

2. Intra-Cellular Therapies

Intra-Cellular Therapies heeft één goedgekeurde behandeling, CALYPTA, voor schizofrenie en bipolaire depressie. De autorisatie voor de behandeling van bipolaire stoornissen is recent (2022) en heeft de verkoopgroei van het medicijn sterk versneld, waardoor het in 2022 verdrievoudigde.

Het medicijn heeft slechts één concurrent in deze toepassing. Dit is een probleem dat 11 miljoen volwassenen in de VS treft. Het bedrijf hoopt het label van CALYPTA in de toekomst uit te breiden naar andere stemmingsstoornissen, wat tot 21 miljoen volwassenen in de VS zou kunnen bereiken.

Intra-Cellular’s pipeline is focused on neuropathology, including a phase 3 clinical trial for major depressive disorders and 6 other trials in phases 1 & 2 which include Alzeihmer’s Diseases potential therapies.

Bron: Intra-Cellular Therapies

Intra-Cellular Therapies groeit snel in een winstgevende niche met momenteel weinig concurrentie. Toekomstige uitbreiding van CALYPTA‑voorschriften en -labels zou de omzetgroei moeten ondersteunen. De veelbelovende pipeline zou solide synergieën moeten hebben in het verkoopnetwerk met het reeds goedgekeurde medicijn.

3. Karuna Therapeutics

Karuna heeft nog geen goedgekeurd medicijn en bevindt zich dus volledig in de pre‑inkomstenfase.

Karuna pipeline bevat één medicijn dat wordt onderzocht in drie verschillende klinische onderzoeken, allemaal in fase 3, voor schizofrenie en psychose veroorzaakt door de ziekte Alzheimer. De potentiële goedkeuring en lancering van het schizofreniemedicijn staan gepland voor eind 2024.

Bron: Karuna Pharmaceuticals

Door mogelijk zowel enkele Alzheimer‑patiënten als schizofreniepatiënten te bereiken, wordt de totale adresseerbare markt voor het medicijn in de fase‑3‑studie tot 10‑15 miljoen mensen.

Investeerders in Karuna wedden op de goedkeuring van het meest geavanceerde medicijn tegen 2024. De financiering om die mijlpaal te bereiken is voldoende, maar het niet verkrijgen van FDA‑goedkeuring zou waarschijnlijk negatief uitpakken voor de aandelenkoers.

4. BrainStorm Cell Therapeutics

Brainstorm richt zich op neurologische aandoeningen zoals multiple sclerose, Alzheimer, Parkinson, de ziekte van Huntington of autismespectrumstoornis. De ALS‑behandeling is de enige in fase 3, met de hoop deze snel goedgekeurd te krijgen, en voorlopige resultaten lijken erop te wijzen dat het kan helpen als het preventief wordt gebruikt.

Bron: Brainstorm Cell

Brainstorm Cell gebruikt zijn autologe cellulaire technologieplatform (NurOwn®): het bedrijf neemt de beenmergcellen van de patiënt en zet ze om in neuronen en andere zenuwcellen. Dit is een vrij kort proces, dat slechts 7 dagen duurt.

Over het geheel genomen lijkt Brainstorm een interessant bedrijf vanuit technologisch oogpunt, maar met enkele financiële risico’s. Risicovolle investeerders willen de situatie nauwlettend volgen en alleen kopen wanneer ze zowel de wetenschap als de financiële situatie van het bedrijf begrijpen.