Nutlin en Alzheimer: onderzoek naar het beschermen van synapsen

Van kankermedicijn naar therapie voor Alzheimer?

Hoe meer stoffen voor specifieke medische toepassingen worden onderzocht, hoe meer mogelijkheden er ontstaan om ze ook voor andere aandoeningen te bestuderen.

Een voorbeeld is onderzoek waarin de experimentele stof nutlin bepaalde door amyloïd bèta veroorzaakte veranderingen in zenuwcellen verminderde, mogelijk relevant voor de ziekte van Alzheimer.

Onderzoekers van de University of Colorado Anschutz voerden dit werk uit. Promovendus Tyler Martinez was de eerste auteur. De gekoppelde universiteitsmededeling draagt inmiddels de datum 1 maart 2025; die bronvermelding verandert de publicatiedatum van dit artikel niet.

In gekweekte zenuwcellen van knaagdieren verminderde nutlin het verlies van dendritische uitsteeksels dat door amyloïd bèta werd veroorzaakt. Dit waren geen metingen aan neuronen van behandelde patiënten. Amyloïd bèta is een belangrijk onderdeel van de ziektepathologie, maar Alzheimer heeft meerdere mechanismen.

Het onderzoek richt zich op processen die volgen op blootstelling aan amyloïd bèta, in plaats van alleen op het verwijderen ervan. Dat levert een mogelijk onderzoeksdoelwit op, maar bewijst nog geen behandeling die de ziekte bij mensen afremt.

Hoe werkt Nutlin?

Nutlin is een experimentele stof uit een groep verbindingen die in 2004 werden beschreven na screening van een chemische bibliotheek. Nutlins remmen de interactie tussen MDM2 en het tumorsuppressoreiwit p53.

MDM2 kan de activiteit van p53 beperken. Remming van die interactie wordt daarom onderzocht bij bepaalde vormen van kanker; dit maakt nutlin niet automatisch tot een goedgekeurd kankermedicijn.

MDM2 is ook betrokken bij processen die dendritische uitsteeksels en synapsen beïnvloeden. Synaptische reorganisatie is normaal tijdens de ontwikkeling, maar overmatig verlies kan schadelijk zijn.

In het onderzochte celmodel speelde MDM2 een rol bij het door amyloïd bèta veroorzaakte verlies van dendritische uitsteeksels. Verlies van synapsen hangt bij Alzheimer samen met cognitieve problemen; het experiment mat niet rechtstreeks geheugenverlies bij patiënten.

Remming met nutlin voorkwam het gemeten verlies van dendritische uitsteeksels in deze celkweek. De onderzoekers moesten vervolgens nog nagaan of ingrijpen op dit doelwit ook in levende dieren werkt. Veiligheid en werkzaamheid bij mensen vereisen afzonderlijk klinisch onderzoek.

De volgende stap

Bestaand onderzoek naar MDM2-remmers kan nuttige informatie leveren. Het bewijst echter niet dat nutlin veilig is voor mensen met Alzheimer, de hersenen in voldoende mate bereikt of langdurig geschikt is voor gebruik. Een toepassing bij Alzheimer vraagt verdere preklinische en klinische ontwikkeling.

Andere verbindingen kunnen mogelijk een gunstiger combinatie van werking, hersenpenetratie en veiligheid hebben. Dat moet experimenteel worden vastgesteld.

Kan AI helpen?

AI kan helpen grote datasets te analyseren en kandidaatstoffen te selecteren. Zulke hulpmiddelen kunnen screening ondersteunen, maar voorspellingen moeten in het laboratorium en uiteindelijk klinisch worden getoetst.

Computationele chemie kan ook worden gebruikt om nieuwe MDM2-remmers te ontwerpen of bestaande kandidaten te verbeteren.

Daarnaast kunnen modellen helpen bij onderzoek naar amyloïd-gerelateerde processen en andere mogelijke doelwitten.

AI en computationele methoden kunnen geneesmiddelenonderzoek ondersteunen. Hoeveel tijd of kosten ze besparen, hangt af van de toepassing. We bespreken dit verder in «De tijdlijn voor ontdekkingen veranderen door gebruik van kunstmatige intelligentie (AI)» en «Disruptieve industrieën die samenkomen rond een kerntechnologie – Kunstmatige intelligentie (AI)».

Bedrijven in AI, neurologie en geneesmiddelenonderzoek

1. NVIDIA

NVIDIA ontwikkelt grafische processors en rekensystemen voor onder meer beeldverwerking en AI. GPU’s zijn geschikt voor veel parallelle berekeningen; CPU’s blijven daarnaast belangrijk voor andere taken.

Die parallelle architectuur maakt NVIDIA (NVDA )-hardware geschikt voor veel trainings- en inferentietaken in AI.

Het bedrijf ontwikkelt systemen voor uiteenlopende toepassingen, waaronder zelfrijdende voertuigen, spraak en gespreks-AI, generatieve AI en cyberbeveiliging.

NVIDIA biedt ook een volledig scala aan oplossingen voor medicijnontdekking, evenals AI‑aangedreven medische apparaten en AI‑ondersteunde medische beeldvorming.

Daarmee heeft NVIDIA blootstelling aan AI in geneesmiddelenonderzoek via hardware en software. Dit betekent niet dat het zelf alle betrokken geneesmiddelen ontwikkelt of dat klinisch succes gegarandeerd is.

Bron: NVidia

Het bedrijf werkt samen met verschillende organisaties in geneesmiddelenonderzoek, waaronder het computationele platform van Schrödinger (SDGR ), Roche’s Genentech, de AI-activiteiten van GSK, Amgen voor generatieve AI-modellen (AMGN ), de combinatie van laboratoriumexperimenten en computationele analyse bij Recursion, en SandboxAQ, een uit Alphabet voortgekomen bedrijf dat onafhankelijk opereert en software voor AI en kwantumgerelateerde toepassingen ontwikkelt.

2. Intra-Cellular Therapies

In het historische overzicht had Intra-Cellular Therapies het middel CAPLYTA (lumateperon), goedgekeurd voor schizofrenie en depressieve episoden bij bipolaire I- of II-stoornis bij volwassenen. De Amerikaanse uitbreiding voor bipolaire depressie werd in december 2021 goedgekeurd, niet in 2022. In 2022 steeg de omzet sterk.

Het middel concurreert met meerdere behandelingen. De genoemde aantallen van 11 miljoen en 21 miljoen volwassenen waren marktinschattingen voor verschillende ziektegroepen, geen aantallen patiënten die CAPLYTA zou behandelen. Verdere uitbreiding van indicaties vereiste afzonderlijk bewijs en goedkeuring.

De ontwikkelingspijplijn van Intra-Cellular omvatte in de besproken periode onderzoek naar psychiatrische en neurologische aandoeningen. Ontwikkelfase en indicatie verschillen per kandidaat; een experimenteel programma is geen goedgekeurde behandeling voor Alzheimer.

Bron: Intra-Cellular Therapies

Omzetgroei betekende niet dat het bedrijf toen winstgevend was. Nieuwe indicaties en hogere voorschrijfaantallen konden commerciële kansen bieden, maar ook ontwikkelings-, concurrentie- en financieringsrisico’s bleven bestaan.

3. Karuna Therapeutics

Karuna ontwikkelde KarXT en werd in maart 2024 overgenomen door Bristol Myers Squibb. In september 2024 keurde de FDA de combinatie xanomeline en trospiumchloride onder de naam COBENFY goed voor schizofrenie bij volwassenen. Dat was geen goedkeuring voor Alzheimer.

Het ontwikkelprogramma van Karuna omvatte studies naar schizofrenie en naar psychose bij Alzheimer. Verschillende studies betroffen hetzelfde kandidaatmiddel, niet automatisch verschillende geneesmiddelen; de fase en onderzoeksopzet verschilden per indicatie.

Bron: Karuna Therapeutics

Schattingen van aantallen mensen met schizofrenie of Alzheimer zijn geen voorspelling van het aantal behandelbare patiënten of van de omzet. Voor psychose bij Alzheimer is afzonderlijk onderzoek nodig.

Na de overname was Karuna geen zelfstandig beursgenoteerde belegging meer. Het vroegere scenario van een aandelenkoers die uitsluitend afhing van goedkeuring eind 2024 moet daarom in zijn historische context worden gelezen.

4. BrainStorm Cell Therapeutics

BrainStorm ontwikkelt celtherapieën, met NurOwn voor ALS als belangrijk klinisch programma. De fase 3-studie leverde volgens de FDA geen overtuigend bewijs voor het voorgestelde klinische voordeel. De gekoppelde presentatie bespreekt verkennende bevindingen en mogelijke verdere ontwikkeling, geen bewezen preventieve werking of gegarandeerde snelle goedkeuring.

Bron: Brainstorm Cell

BrainStorm gebruikt het autologe celtherapieplatform NurOwn®. Hierbij worden mesenchymale cellen uit het beenmerg van de patiënt gekweekt en aangezet om neurotrofe factoren af te scheiden. Ze worden niet rechtstreeks in neuronen omgezet. De volledige productie kan evenmin algemeen als een proces van slechts zeven dagen worden omschreven.

De technologie blijft afhankelijk van overtuigend klinisch bewijs, kwaliteit van productie, goedkeuring en financiering. Een interessante biologische aanpak maakt een aandeel niet vanzelf tot een geschikte belegging.