Mekanisme ‘Biostasis’ pada Water-Bear Mungkin Menjadi Kunci untuk Meningkatkan Umur Panjang Manusia

Biostasis dan Beruang Air yang Tidak Dapat Dibunuh

Saat mempelajari biologi dan kedokteran, peneliti selalu tertarik menemukan apa yang tampaknya “hilang” pada spesies lain dibandingkan manusia. Hal ini sejauh ini mencakup, misalnya, resistensi hiu terhadap kanker, ubur-ubur yang tidak menua, efek peningkatan umur panjang dari pembatasan kalori pada tikus dan monyet, serta kemampuan regenerasi reptil.

Hewan lain yang telah memikat peneliti selama beberapa dekade adalah “water bear,” “anak babi lumut,” atau tardigrade. Ini adalah kelompok sekitar 1.100 spesies yang dekat dengan artrropoda (serangga, krustasea). Mereka sangat kecil, kurang dari 1 mm / 0,04 inci, dan hidup di lingkungan kaya air seperti pasir, lumut, tanaman berbunga, serta air tawar dan air asin.

Sumber: Britannica

Yang membuat tardigrade istimewa adalah resistensi ekstrem mereka terhadap kondisi lingkungan yang ekstrim. Mereka dapat menempatkan diri dalam keadaan biostasis, atau keadaan “tun”, di mana metabolisme mereka hanya 0,01 % dari kondisi normal.

Kemampuan memasuki biostasis ini memberi tardigrade resistensi ekstrem terhadap pengeringan, memungkinkan mereka menunggu bertahun‑tahun bahkan puluhan tahun hingga air kembali.

Mereka juga telah terbukti dapat bertahan dalam vakum selama 8 hari dan 3 hari dalam atmosfer helium tanpa oksigen. Spesimen juga bertahan pada suhu serendah −272 °C / −458 °F selama beberapa jam, serendah −190 °C / −310 °F (cairan udara) selama 21 bulan, dan setinggi 148 °C / 300 °F.

Jadi, tidak mengherankan jika bahkan sebagian kecil dari ketahanan luar biasa ini melalui biostasis dapat diterapkan pada manusia, hal itu dapat mengubah secara radikal kesehatan manusia dan mungkin umur panjang.

Protein Biostasis

Peneliti Silvia Sanchez-Martinez dan Thomas Boothby dari University of Wyoming telah menemukan bahwa ketahanan tardigrade mungkin dipicu oleh protein spesifik yang disebut CAHS (Cytoplasmic Abundant Heat Soluble).

Dalam makalah yang baru-baru ini dipublikasikan berjudul “Labile assembly of a tardigrade protein induces biostasis”, mereka menunjukkan bahwa protein baru yang diidentifikasi ini memperlambat metabolisme, membantu tardigrade bertahan dalam kondisi cuaca yang terlalu keras tanpa biostasis.

Penemuan ini melanjutkan penelitian sebelumnya oleh ilmuwan yang sama, yang menunjukkan bahwa protein tardigrade dapat digunakan untuk menstabilkan dan melestarikan produk farmasi faktor koagulasi darah manusia (Factor VIII) pada suhu ruang. Molekul ini biasanya sangat rapuh dan terdegradasi bila tidak berada dalam rentang suhu yang tepat.

Memahami Protein Biostasis

Penelitian ini menyelidiki beberapa hal tentang protein tersebut. Pertama, mencoba memahami urutan protein yang bertanggung jawab atas efek perlindungannya. Kedua, mencoba memahami bagaimana mereka menjalankan fungsinya.

Mereka menemukan bahwa protein CAHS dapat membentuk struktur mirip gel. Ketika diencerkan kembali, gel ini dapat kembali ke keadaan cair. Ini kemungkinan besar merupakan mekanisme utama yang mengaktifkan protein CAHS pada kondisi pengeringan, ancaman utama bagi tardigrade di alam.

Mereka juga menemukan bahwa protein CAHS memiliki konfigurasi 3D berbentuk “dumbbell”, dan terdiri dari tiga bagian utama.

Sumber: Protein Science

Kemampuan membentuk gel sebagian besar terkait dengan β-sheet dan interaksi struktur 3D β-sheet, yang menghasilkan pembentukan struktur kompleks berbentuk tabung.

Sumber: Protein Science

Secara keseluruhan, gel yang terbentuk oleh protein CAHS tardigrade memperlambat metabolisme sel dari dalam. Mereka juga menunjukkan bahwa perlambatan metabolisme ini, tanpa efek lain, yang bertanggung jawab atas peningkatan tingkat kelangsungan hidup.

Sumber: Protein Science

Menerapkan Ketahanan Tardigrade melalui Biostasis pada Manusia

Protein CAHS dalam Sel Manusia

Para peneliti juga merekayasa secara genetik sel manusia yang dibudidayakan di laboratorium untuk memproduksi protein CAHS. Sel-sel ini menunjukkan peningkatan tingkat kelangsungan hidup saat menghadapi stres osmotik.

Sumber: Protein Science

Mereka bahkan membuktikan bahwa interaksi β-sheet yang sama dan sifat pembentukan gel yang penting bagi kelangsungan hidup tardigrade juga bertanggung jawab atas peningkatan resistensi sel manusia yang dimodifikasi.

Terakhir, mereka menunjukkan bahwa biostasis yang diinduksi oleh protein tardigrade dalam sel manusia juga dapat dibalik pada manusia.

Aplikasi Anti-Penuaan

Penuaan sering dikaitkan dengan aktivitas metabolik dan oksidasi. Terutama ketika dikombinasikan dengan stres seluler yang dipicu oleh bahan kimia, polutan, atau kondisi lingkungan yang secara keseluruhan buruk.

Hal ini dianggap sebagai salah satu alasan utama mengapa mengurangi asupan kalori cenderung meningkatkan umur panjang banyak organisme.

Karena tampaknya protein CAHS dapat mengurangi metabolisme dalam kondisi stres, hal ini juga dapat membantu mengurangi salah satu penyebab utama penuaan.

Aplikasi Bioteknologi

Kedokteran

Aplikasi potensial lain dari protein CAHS tardigrade adalah dalam pelestarian biomolekul farmasi dan sel yang disimpan. Apa yang sebelumnya dilakukan untuk faktor koagulasi darah VIII dapat berpotensi diterapkan pada perawatan medis yang beragam seperti vaksin mRNA, sel punca, hormon, obat-obatan, dll.

Secara potensial, bahkan makanan dapat memperoleh manfaat dari penggunaan protein ini untuk meningkatkan umur simpan tanpa harus dibekukan atau didinginkan sama sekali.

Pertanian

Karena protein NAHS memberikan perlindungan kuat terhadap pengeringan, mereka juga dapat digunakan untuk meningkatkan resistensi tanaman terhadap kekeringan. Resistensi tambahan terhadap suhu ekstrem mungkin juga berlaku pada tanaman hingga batas tertentu. Dengan perubahan iklim yang semakin memengaruhi pertanian, ini dapat menjadi segmen baru yang kuat untuk aplikasi protein tardigrade.

Perusahaan Anti-Penuaan & Umur Panjang

1. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) adalah perusahaan terapi gen yang berfokus pada penuaan dan menggunakan adeno-associated virus (AAV) sebagai vektor untuk mengirimkan gen. Fokus pada AAV memungkinkan perusahaan mengembangkan terapi yang sangat dapat disesuaikan untuk berbagai patologi dan tipe sel.

“Perbedaan kecil pada protein kapsid dapat memodulasi efisiensi pengiriman gen oleh kapsid yang berbeda ke sel yang berbeda, sehingga memungkinkan pemilihan kapsid AAV yang berbeda untuk secara paling efektif menargetkan tipe sel tertentu.”

Teknologi ini juga dilengkapi dengan “riboswitch” on/off yang mengaktifkan gen yang ditambahkan ke tubuh pasien sesuai permintaan, memberikan tingkat kontrol yang sangat tinggi atas terapi gen.

Perusahaan ini aktif di 3 bidang terapeutik: okulasi, neurodegeneratif (termasuk penyakit Parkinson), dan penyakit kelenjar ludah.

Pada Desember 2023, MeiraGTx menandatangani perjanjian pembelian aset senilai $415 juta dengan Janssen untuk pengobatan retinitis pigmentosa terkait X (XLRP). Perusahaan juga memiliki 2 uji klinis okulasi lain yang sedang berlangsung bekerja sama dengan Janssen.

Sumber: MeiraGTX

Tingkat kontrol yang ekstrem atas aktivasi terapi gen teknologi MeiraGTx dapat menjadi sangat relevan untuk terapi umur panjang di masa depan.

Hal ini dapat membantu mengurangi risiko efek samping yang tidak diinginkan yang sering menghambat prospek terapi anti-penuaan. Jika protein CAHS tardigrade diterapkan pada sel manusia, hal itu dapat membuatnya diekspresikan “on-demand” di jaringan tertentu atau merespons kondisi spesifik, mengurangi risiko medis dan regulatori.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage memproduksi lebih dari 200 tipe sel manusia yang berbeda untuk implan, dimulai dengan sel pluripoten dan menggunakan metode diferensiasi terpandu yang dipatenkan.

Lineage memiliki 2 produk potensial yang berada pada fase 2 uji klinis yang maju, dan 3 produk lain pada tahap lebih awal.

Sumber: Lineage

Produk unggulan adalah OpRegen, bekerja sama dengan Genentech, yang mengobati masalah mata, termasuk degenerasi makula terkait usia (AMD). Lineage menerima $50 juta di muka dari Genentech dan berhak atas pembayaran milestone sebesar $620 juta serta royalti dua digit. Uji coba awal mencapai regenerasi retina yang belum pernah terjadi sebelumnya pada 5 dari 12 pasien.

Program lanjutan kedua adalah OPC1 (Transplantasi Sel Oligodendrosit) untuk cedera sumsum tulang belakang. Pengobatan ini dapat membantu melindungi sumsum tulang belakang dan secara dramatis mengurangi jumlah pasien yang tidak menunjukkan perbaikan. Hasil awal sangat menggembirakan, dengan banyak pasien mendapatkan kembali sensasi yang kemungkinan tidak akan mereka miliki tanpa pengobatan.

Sumber: Lineage

“Saya tidak bisa minum, tidak bisa memberi makan diri sendiri, tidak bisa mengirim pesan atau hampir tidak bisa melakukan apa pun, saya pada dasarnya hanya ada. Saya tidak menjalani hidup saya, saya hanya ada.” – Kris Boesen, Pasien OPC1

Jika sel dengan protein CAHS memang lebih tahan (meskipun belum mencapai tingkat resistensi tardigrade), hal ini dapat menjadi jalur baru untuk mengembangkan solusi anti-penuaan baru dan menambah lebih dari 200 lini sel manusia yang sudah ada dalam katalog Lineage Cell Therapeutics (LCTX ).

3. Bayer Crop Sciences

Bayer Crop Sciences, yang mencakup setengah grup bersama segmen farmasi, berfokus pada inovasi seputar benih, sifat, dan perlindungan tanaman.

Sumber: Bayer

Perusahaan ini sebagian merupakan perusahaan perlindungan tanaman, dengan spektrum solusi yang mencakup herbisida, fungisida, dan insektisida. Mekanisme perlindungan tanaman melindungi sekitar 30 % hasil panen di seluruh dunia, setara dengan 550 juta ton makanan yang dapat memberi makan lebih dari 2 miliar orang.

Ini juga merupakan perusahaan yang sangat inovatif, dengan proyek-proyek dalam hampir setiap cara yang mungkin untuk meningkatkan tanaman dan hasil panen.

Inovasinya telah membantu ilmuwan bioteknologi perusahaan membuat perbaikan terarah dalam DNA tanaman. Solusinya membantu mengendalikan gulma melalui toleransi herbisida bawaan dan membantu petani mempertahankan potensi genetik benih mereka sambil menumbuhkan lebih efisien dengan dampak lingkungan yang jauh berkurang.

Kerugian terkait kekeringan dalam pertanian mewakili kerugian kumulatif sebesar $166 miliar antara 1983‑2009. Dan perkiraan memperingatkan bahwa perubahan iklim dapat meningkatkan masalah ini.

Jadi jika ternyata protein CAHS dari tardigrade dapat mengurangi stres osmotik tidak hanya pada sel hewan tetapi juga sel tanaman, ini dapat menjadi jalur menarik bagi perusahaan seperti Bayer untuk menciptakan tanaman tahan kekeringan melalui rekayasa genetika, menambah daftar tanaman GM yang sudah ada dan upaya R&D penyuntingan gen.