Terapi Berbasis RNA Semakin Populer: Apa Pilihan Investor?

Pemahaman Baru

Cara kerja sel dapat dirangkum secara sederhana sebagai berikut:

• DNA adalah templat/manual instruksi.
• RNA adalah perintah aktual yang diberikan.
• Protein dibuat sesuai perintah RNA dan merupakan “mesin” yang sebenarnya melakukan pekerjaan yang dibutuhkan dalam tubuh.

Sumber: Ark Invest

Setiap tingkat ini dapat dimodifikasi untuk terapi. Pendekatan terfokus ini secara umum disebut terapi presisi, sesuatu yang baru-baru ini kami jelaskan secara detail dalam artikel “Terapi presisi dapat tumbuh enam kali lipat dari 500 miliar menjadi 3 Triliun pada 2030“.

Hubungan dasar antara DNA, RNA, dan protein sudah diketahui jauh lebih lama. Dalam dua dekade sebelum artikel ini, kemajuan terutama terjadi pada alat praktis dan terjangkau untuk pengembangan obat. Genom referensi manusia pertama, yang selesai pada 2003, memerlukan proyek penelitian besar. Menurut perkiraan historis NHGRI, pekerjaan pengurutannya menelan biaya sekitar US$1 miliar; itu bukan harga rutin untuk mengurutkan setiap genom berikutnya. Sekitar 2023, harga yang disebutkan berada pada US$600–1.000, dengan sasaran mencapai US$100–200 dalam beberapa tahun.

Paradigma Terapi Baru

Konsekuensi pertama dari semua pengetahuan baru ini adalah bahwa kini kita memahami penyebab utama banyak penyakit. Protein yang cacat, gen yang hilang, atau hormon spesifik yang tidak berfungsi dengan baik. Alih-alih secara buta mengubah kimia tubuh dan berharap yang terbaik, kita kini tahu apa yang salah.

Dampak lainnya adalah memungkinkan industri farmasi melampaui pendekatan klasik: berangkat dari kelainan yang telah diidentifikasi dalam tubuh dan merancang terapi untuk memperbaikinya secara terarah.

Keunikan RNA

Terapi yang menargetkan DNA dapat mengobati penyakit genetik tertentu, tetapi RNA lebih serbaguna. Ia menggabungkan banyak keunggulan unik dibandingkan jenis terapi presisi lainnya:

• Ia sepenuhnya “dapat diprogram,” karena urutan RNA dapat ditulis dan diprogram untuk tujuan tertentu, serupa dengan kode digital.
• Terapi RNA dapat bekerja pada sasaran di dalam sel. Namun, RNA tidak mudah menembus membran dengan sendirinya; pengantaran yang tepat sering memerlukan modifikasi kimia atau sistem pembawa yang sesuai.
• Dapat dimodulasi: konsentrasi yang berbeda atau versi alternatif dapat memodulasi hasil terapeutik
• Serbaguna: RNA memiliki banyak fungsi berbeda dalam sel sehingga dapat digunakan dalam berbagai cara untuk tujuan medis. Ada banyak jenis RNA: mRNA, siRNA, snRNA, miRNA, dll… (jika Anda menginginkan penjelasan sangat teknis tentang semua jenis RNA, Anda dapat membaca artikel Nature ini dari 2022)

Pertumbuhan Terapi RNA

Paten teknologi RNA baru mulai berkembang pada tahun 2005 dan pertumbuhannya kemudian makin pesat. Jalur uji klinis secara perlahan matang, dengan fase II menjadi lebih banyak pada tahun 2010 dan fase III pada tahun 2017.

Jumlah terapi RNA yang sedang dikembangkan pada tahun 2022 hampir mencapai 600, dibandingkan dengan hanya sekitar 200 pada tahun 2010.

Sumber: Ark Invest

Sifat RNA yang dapat diprogram berpotensi mempercepat pengembangan obat dan menurunkan biayanya. Dalam laporan 2023, ARK Invest memperkirakan rata-rata pengembangan klinis, termasuk proyek yang gagal, sekitar US$1,25 miliar dan lima tahun untuk terapi RNA, dibandingkan lebih dari US$2 miliar dan sekitar sepuluh tahun untuk molekul kecil dan antibodi. Angka tersebut merupakan perkiraan perbandingan, bukan biaya atau waktu tetap untuk setiap obat.

Sumber: Ark Invest

Teknologi & Perusahaan RNA

Vaksin mRNA

Vaksin mRNA adalah teknologi mRNA paling terkenal karena Covid-19. Teknologi ini juga menyoroti kekuatannya, memungkinkan pembuatan “kode” vaksin dalam beberapa minggu saja setelah genom virus diurutkan.

Teknologi ini kini diperluas ke banyak patogen lain selain Covid. Ini juga menjadi kandidat yang baik untuk banyak penyakit langka dan pengobatan kanker. Pemimpin yang jelas adalah,

1. BioNTech

BNTX Grafik Harga

2. Moderna

MRNA Grafik Harga

Kami membahas masa depan terapi mRNA secara terperinci dalam “Aplikasi Selanjutnya untuk Teknologi mRNA: Terapi Kanker”.

Interferensi RNA (RNAi)

Tidak semua RNA menjadi cetakan untuk membuat protein. RNA kecil seperti siRNA dapat menargetkan RNA lain sehingga mengurangi ekspresi gen atau produksi protein yang tidak diinginkan. Mekanisme ini disebut interferensi RNA (RNAi); RNAi bukan jenis molekul RNA tersendiri.

Onpattro dan 3 obat lain yang disetujui FDA untuk penyakit langka, dipasarkan oleh Alnylam (ALNY), didasarkan pada teknologi tersebut.

Literatur menjelaskan antara lain obat dan program RNAi berikut yang telah mencapai fase III uji klinis. Vutrisiran sudah disetujui untuk satu indikasi dan juga diteliti untuk penggunaan lain:

• Fitusiran, dari Sanofi (SNY), yang mencakup Genzyme sebagai bagian perusahaannya
• Nedosiran, dikembangkan Dicerna Pharmaceuticals, yang menjadi anak perusahaan milik penuh Novo Nordisk pada Desember 2021
• Teprasiran oleh Quark Pharmaceuticals (tidak tercatat di bursa)
• Tivanisiran oleh Sylentis S.A. (tidak tercatat di bursa)
• Vutrisiran dari Alnylam (ALNY), disetujui FDA pada Juni 2022 dengan nama Amvuttra untuk polineuropati pada orang dewasa dengan amiloidosis transtiretin herediter

Teknologi RNAi masih berada pada tahap awal. Metode yang lebih maju sedang dikembangkan, terutama untuk memungkinkan aktivitas RNAi yang lebih tepat atau mengurangi kebutuhan akan pembawa seperti vesikel lipid yang juga digunakan dalam vaksin mRNA.

Salah satu pemimpin dalam arah tersebut adalah Olix Pharmaceutical Korea (226950.KQ), yang mengembangkan siRNA asimetris yang menembus sel (cp-asiRNA) dan memiliki beberapa produk dalam fase II uji klinis.

Anda dapat membaca lebih lanjut tentang terapi RNAi dalam artikel ini: Terapi Berbasis RNAi dan Teknologi Baru Rekayasa Biologis RNA.

Splicing RNA / Oligonukleotida Antisense (ASO)

Splicing memproses prekursor RNA sebelum digunakan sebagai cetakan untuk membuat protein. Oligonukleotida antisense dapat mengubah proses ini, misalnya dengan melewati atau memasukkan suatu ekson. Proses tersebut tidak menghapus bagian DNA dari gen. Contoh obat yang memodulasi splicing adalah:

• Eteplirsen, dipasarkan oleh Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, dipasarkan oleh Biogen (BIIB).

Teknologi ini diteliti untuk gangguan neurologis seperti Parkinson dan Huntington. Roche menghentikan pemberian tominersen dalam studi GENERATION HD1 pada 2021; secara terpisah, Wave Life Sciences mengakhiri dua program generasi pertama untuk Huntington. Keputusan itu menyangkut program tertentu, bukan seluruh bidang penelitian.

mikro-RNA (miRNA) & antisense-RNA (asRNA)

MikroRNA dan RNA antisense alami umumnya tidak mengode protein. Keduanya dapat mengatur ekspresi gen dengan memengaruhi pemrosesan, kestabilan, atau penerjemahan RNA lain. Mekanismenya tidak semuanya identik dengan RNAi.

Baik miRNA maupun RNA antisense berperan dalam berbagai penyakit. Terapi yang menargetkan mekanisme tersebut diteliti untuk memulihkan pengaturan yang terganggu.

• Regulus(RGLS), perusahaan ini, awalnya didirikan sebagai usaha bersama oleh pemimpin RNAi Alnylam (ALNY) dan Ionis Pharmaceuticals  (IONS). Hal ini dilakukan agar Regulus dapat memanfaatkan dan menggabungkan lisensi eksklusif untuk paten dari kedua perusahaan. Mereka memiliki satu obat dalam fase I untuk penyakit ginjal.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) merupakan pengembang utama terapi antisense. Dalam gambaran yang dibahas, perusahaan memiliki tiga obat yang dipasarkan dan portofolio pengembangan yang luas, termasuk sembilan kandidat dalam fase III. Angka berikut mencakup seluruh portofolio, bukan hanya sembilan kandidat fase III tersebut:
  • 12 terapi neurologis.
  • 8 terapi kardiovaskular.
  • 3 terapi penyakit langka.
  • 8 terapi untuk penyakit lain (Hepatitis B, penyakit ginjal, dll…)