Terapi Berbasis RNA Semakin Populer: Apa Pilihan Investor?

Pemahaman Baru

When looking at the mechanics of a cell, we can resume the process as such:

• DNA adalah templat/manual instruksi.
• RNA adalah perintah aktual yang diberikan.
• Protein dibuat sesuai perintah RNA dan merupakan “mesin” yang sebenarnya melakukan pekerjaan yang dibutuhkan dalam tubuh.

Sumber: Ark Invest

Setiap tingkat ini dapat dimodifikasi untuk terapi. Pendekatan terfokus ini secara umum disebut terapi presisi, sesuatu yang baru-baru ini kami jelaskan secara detail dalam artikel “Terapi Presisi dapat 6x dari 500 miliar menjadi 3 Triliun pada 2030“.

Baru-baru ini, kurang dari 20 tahun yang lalu, para ilmuwan benar‑benar mulai memahami bagaimana ketiga tingkat “pengkodean” ini bekerja dalam tubuh kita. Dan masih lebih sedikit lagi yang memiliki alat praktis serta metode yang cukup murah untuk merancang obat dengan mereka. Pada tahun 2003, penyekuenan satu genom manusia memakan biaya $1 Miliar. Saat ini biayanya berada di kisaran $600‑$1.000. Dan targetnya adalah mencapai harga $100‑$200 dalam beberapa tahun ke depan.

Paradigma Terapi Baru

Konsekuensi pertama dari semua pengetahuan baru ini adalah bahwa kini kita memahami penyebab utama banyak penyakit. Protein yang cacat, gen yang hilang, atau hormon spesifik yang tidak berfungsi dengan baik. Alih-alih secara buta mengubah kimia tubuh dan berharap yang terbaik, kita kini tahu apa yang salah.

Konsekuensi kedua memungkinkan industri farmasi beralih ke pendekatan klasik. Sekarang mereka dapat memulai dengan apa yang salah dalam tubuh dan berusaha memperbaikinya.

Keunikan RNA

DNA dapat menyelesaikan penyakit genetik, tetapi RNA lebih serbaguna. Ia menggabungkan banyak keunggulan unik dibandingkan jenis terapi presisi lainnya:

• Ia sepenuhnya “dapat diprogram,” karena urutan RNA dapat ditulis dan diprogram untuk tujuan tertentu, serupa dengan kode digital.
• Mampu dengan mudah memasuki target seperti bagian dalam sel, terutama dibandingkan dengan protein yang terhalang oleh membran sel.
• Dapat dimodulasi: konsentrasi yang berbeda atau versi alternatif dapat memodulasi hasil terapeutik
• Serbaguna: RNA memiliki banyak fungsi berbeda dalam sel sehingga dapat digunakan dalam berbagai cara untuk tujuan medis. Ada banyak jenis RNA: mRNA, RNAi, snRNA, miRNA, dll… (jika Anda menginginkan penjelasan sangat teknis tentang semua jenis RNA, Anda dapat membaca artikel Nature ini dari 2022)

Pertumbuhan Terapi RNA

Paten teknologi RNA baru mulai berkembang pada tahun 2005 dan kemudian mempercepat. Jalur uji klinis secara perlahan matang, dengan fase II menjadi lebih banyak pada tahun 2010 dan fase III pada tahun 2017.

Jumlah terapi RNA yang sedang dikembangkan pada tahun 2022 hampir mencapai 600, dibandingkan dengan hanya sekitar 200 pada tahun 2010.

Sumber: Ark Invest

Aspek “dapat diprogram” RNA membuatnya jauh lebih dapat diprediksi dan mudah dipahami. Hal ini memungkinkan siklus pengembangan yang jauh lebih cepat, mengurangi biaya pengembangan obat. Terapi RNA rata‑rata memerlukan biaya $1,25 Miliar untuk dikembangkan dan hanya 5 tahun, dibandingkan dengan $2 Miliar+ dan 10 tahun untuk obat kimia serta antibodi.

Sumber: Ark Invest

Teknologi & Perusahaan RNA

Vaksin mRNA

Vaksin mRNA adalah teknologi mRNA paling terkenal karena Covid-19. Teknologi ini juga menyoroti kekuatannya, memungkinkan pembuatan “kode” vaksin dalam beberapa minggu saja setelah genom virus diurutkan.

Teknologi ini kini diperluas ke banyak patogen lain selain Covid. Ini juga menjadi kandidat yang baik untuk banyak penyakit langka dan pengobatan kanker. Pemimpin yang jelas adalah,

1. BioNTech

BNTX Grafik Harga

2. Moderna

MRNA Grafik Harga

We discussed in detail the future of mRNA therapies in “Aplikasi Selanjutnya untuk Teknologi mRNA: Terapi Kanker.”

Interferensi RNA (RNAi)

Tidak semua RNA digunakan untuk menghasilkan protein. Beberapa RNA dibuat untuk berinteraksi dengan molekul RNA lain dan disebut RNAi (untuk interferensi RNA). RNAi dapat membatalkan aktivitas gen yang cacat atau mengurangi produksi protein yang tidak diinginkan.

Onpattro dan 3 obat lain yang disetujui FDA untuk penyakit langka, dipasarkan oleh Alnylam (ALNY), didasarkan pada teknologi tersebut.

Ada juga obat RNAi lain dalam pengembangan, yang di antaranya 5 telah mencapai fase III uji klinis:

• Fitusiran, oleh Sanofi (SNY) & Genzyme (privat)
• Nedosiran oleh Dicerna Pharmaceuticals (privat)
• Teprasiran oleh Quark Pharmaceuticals (privat)
• Tivanisiran oleh Sylentis S.A. (privat)
• Vutrisiran oleh Alnylam (ALNY)

Teknologi RNAi baru saja mulai. Metode yang lebih maju sedang dikembangkan, terutama untuk memungkinkan aktivitas RNAi yang lebih tepat atau mengurangi kebutuhan akan pembawa seperti vesikel lipid yang juga digunakan dalam vaksin mRNA.

Salah satu pemimpin dalam arah tersebut adalah Olix Pharmaceutical Korea (226950.KQ), yang mengembangkan siRNA asimetris yang menembus sel (cp-asiRNA) dan memiliki beberapa produk dalam fase II uji klinis.

Anda dapat membaca lebih lanjut tentang terapi RNAi dalam artikel ini: RNAi-Based Therapeutics and Novel RNA Bioengineering Technologies.

Splicing RNA / Oligonukleotida Antisense (ASO)

Beberapa RNA dimodifikasi sebelum digunakan sebagai templat untuk produksi protein, proses yang disebut “splicing”. Splicing tersebut dapat digunakan untuk menghilangkan bagian gen yang cacat pada beberapa penyakit genetik. Misalnya, obat-obatan berikut menggunakan teknologi ini:

• Eteplirsen, dipasarkan oleh Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, dipasarkan oleh Biogen (BIIB).

Teknologi ini sangat menjanjikan untuk gangguan neurologis dan mungkin berpotensi mengobati penyakit Parkinson atau penyakit Huntington, meskipun program riset untuk penyakit Huntington oleh Roche dan Wave Therapeutics telah dihentikan pada tahun 2021.

mikro-RNA (miRNA) & antisense-RNA (asRNA)

MikroRNA dan antisense-RNA adalah RNA yang secara alami terjadi dan tidak mengkodekan gen apa pun. Sebaliknya, mereka mengatur aktivitas mRNA standar dengan cara yang cukup mirip dengan RNAi.

Baik miRNA maupun asRNA telah ditemukan terlibat dalam banyak penyakit. Pengobatan dapat memberikan penyeimbangan kembali

• Regulus(RGLS), perusahaan ini, awalnya didirikan sebagai usaha bersama oleh pemimpin RNAi Alnylam (ALNY) dan Ionis Pharmaceuticals  (IONS). Hal ini dilakukan agar Regulus dapat memanfaatkan dan menggabungkan lisensi eksklusif untuk paten dari kedua perusahaan. Mereka memiliki satu obat dalam fase I untuk penyakit ginjal.
• Ionis Pharmaceuticals(IONS) adalah pemimpin dalam terapi antisense-RNA. Saat ini memiliki 3 obat yang dipasarkan dan pipeline kaya obat baru potensial, di mana 9 berada dalam fase III uji klinis:
  • 12 terapi neurologis.
  • 8 terapi kardiovaskular.
  • 3 terapi penyakit langka.
  • 8 penyakit lain (Hepatitis B, penyakit ginjal, dll…)