Bioteknologi
Asam Nukleat Sferis Secara Dramatis Meningkatkan Pengantaran Kemoterapi
Pengantaran Terapeutik Berbasis Nanoteknologi pada Kanker
Pemahaman kita tentang kanker telah berkembang pesat selama beberapa dekade terakhir, yang menghasilkan penemuan berbagai molekul yang dapat membunuh sel kanker. Masalahnya, sel kanker tetap merupakan bagian dari tubuh, meskipun mereka berperilaku tidak normal dan pada akhirnya akan membunuh sel-sel lainnya.
Ini berarti bahwa obat yang sama yang membunuh sel kanker juga dapat sangat toksik bagi sel-sel tubuh yang lain. Selain itu, anomali metabolik dan genetik pada sel kanker sering menghambat penyerapan zat kimia yang berguna melawan mereka.
Karena kedua alasan ini, proses pengantaran obat kanker ke sel kanker dapat menjadi sama pentingnya, bahkan lebih penting, daripada efisiensi obat itu sendiri. Dengan cara ini, tidak hanya efek samping negatif berkurang, tetapi pengobatan akan cukup efektif untuk menyelamatkan pasien.
Penargetan yang tepat juga penting untuk mengurangi risiko kanker kembali, karena efisiensi yang lebih tinggi berarti peluang sel kanker residual “menyembunyikan” diri dari pengobatan berkurang.
Salah satu metode pengantaran yang sangat menjanjikan menggunakan Asam Nukleat Sferis (SNA), jenis nanomolekul baru yang diterima dengan baik oleh tubuh. Peneliti di Northwestern University baru-baru ini menunjukkan bahwa SNA dapat secara radikal meningkatkan efisiensi obat leukemia.
Mereka mempublikasikan hasil mereka di ACS Nano1, dengan judul “Chemotherapeutic Spherical Nucleic Acids”.
Tantangan dalam Pengantaran Obat Kanker
Banyak peningkatan tingkat kelangsungan hidup dari kanker dalam dua dekade terakhir terkait dengan sistem pengantaran yang lebih baik untuk terapi kanker. Misalnya, antibodi, terutama antibodi monoklonal, telah menjadi salah satu pilihan terapeutik terbaik untuk banyak jenis kanker.
Pilihan lain adalah menggunakan sistem penargetan obat pasif, di mana biomolekul atau nanopartikel secara khusus menargetkan sel kanker.
Sumber: MDPI
Sementara antibodi menjadi sorotan onkologi dalam beberapa tahun terakhir, alternatif yang semakin berkembang adalah nanoteknologi, dengan nanopartikel yang dirancang khusus yang dapat langsung menempel pada sel kanker dan mengantarkan kemoterapi melewati membran sel.
Sumber: MDPI
Asam Nukleat Sferis (SNA)
Para peneliti dalam studi ini menggunakan konstruksi asam nukleat sferis (SNA) liposom. Mereka dibangun dari inti nanopartikel, yang dikelilingi oleh lapisan yang terbuat dari susunan asam nukleat yang padat dan sangat terorientasi.
Sumber: Nature
SNA pertama kali dibuat pada tahun 1996 oleh Chad Mirkin di Northwestern University, yang juga merupakan peneliti utama dalam studi ini.
Berbagai SNA dapat dibuat dengan mengubah sifat inti nanopartikel (emas, perak, silika, liposom, protein, dll.) dan urutan asam nukleat (DNA, RNA, dll.).
Sumber: Cancers
Nanomedisin Struktural: Era Baru dalam Pengantaran Obat
Dalam studi sebelumnya, ditemukan bahwa sel mengenali SNA dan mengundangnya masuk. Lebih penting lagi, sel kanker, karena aktivitas berlebihnya, menginkorporasi SNA pada tingkat yang jauh lebih tinggi dibandingkan sel sehat.
So the very nature of cancer cells makes them more reactive to SNAs.
“Sebagian besar sel memiliki reseptor pemindai di permukaannya. Namun sel mieloid mengekspresikan reseptor ini secara berlebih, sehingga jumlahnya lebih banyak.
Jika mereka mengenali suatu molekul, mereka akan menariknya ke dalam sel. Alih-alih harus memaksa masuk ke sel, SNA secara alami diambil oleh reseptor-reseptor ini.”
Ini merupakan bagian dari bidang nanomedisin struktural yang terus berkembang, yang menggunakan kontrol struktural yang tepat, serta komposisional, untuk menyempurnakan cara nanomedisin berinteraksi dengan tubuh manusia.
Saat ini terdapat 7 terapi berbasis SNA yang sedang dalam uji klinis, tidak hanya untuk kanker, tetapi juga untuk penyakit menular, penyakit neurodegeneratif, dan penyakit autoimun.
Hasil Pra-Klinis pada Leukemia Mieloida Akut (AML)
Membangun SNA Kemoterapi
Para peneliti menguji SNA liposom mereka untuk pengobatan leukemia. Mereka menggunakan 5-fluorouracil (5-Fu), dengan komponen asam nukleat SNA yang terbuat dari 10 unit 5-fluoro-2′-deoxyuridine yang terhubung secara kimia.
Sumber: ACS Publications
Kemoterapi tradisional 5-Fu sering gagal mencapai sel kanker secara efektif. Ia juga dapat menyebabkan banyak efek samping kemoterapi yang bermasalah: mual, kelelahan, dan, dalam kasus yang jarang, bahkan gagal jantung.
Masalahnya bukan hanya toksisitas obat itu sendiri, tetapi hanya sekitar 1% dari pengobatan yang larut dalam tubuh. Jadi obat tersebut menggumpal atau tetap dalam bentuk padat, dan tubuh tidak dapat menyerapnya secara efektif.
Kita semua tahu bahwa kemoterapi seringkali sangat toksik. Namun banyak orang tidak menyadari bahwa ia juga sering tidak larut dengan baik, sehingga kita harus menemukan cara mengubahnya menjadi bentuk yang larut dalam air dan mengantarkannya secara efektif.
Ekspresi berlebih reseptor SNA oleh sel mieloid (yang menyebabkan leukemia) berarti bahwa bahkan dosis 5-Fu yang lebih rendah tetap akan mencapai sel kanker, tetapi dosis yang jauh lebih rendah mencapai sel sehat.
Bonus tambahan adalah bahwa SNA liposom sangat larut, sehingga masalah tersebut juga teratasi.
“Kemoterapi saat ini membunuh segala yang mereka temui. Jadi, mereka membunuh sel kanker, tetapi juga banyak sel sehat. Nanomedisin struktural kami secara khusus mencari sel mieloid.
Alih-alih membebani seluruh tubuh dengan kemoterapi, ia memberikan dosis yang lebih tinggi dan lebih terfokus tepat di tempat yang dibutuhkan.”
Peningkatan Efikasi dengan Pengantaran SNA
Pengantaran 5-Fu yang dipandu oleh SNA ke dalam sel adalah 12,5 kali lebih tinggi dibandingkan tanpa SNA. Lebih penting lagi, dalam studi in-vitro, peningkatan sebesar 4 orde magnitudo (>1.000 kali).
Pada tikus yang digunakan untuk mensimulasikan leukemia manusia, SNA kemoterapi memiliki efikasi antitumor 59 kali lebih tinggi dibandingkan 5-Fu saja. Mungkin bahkan lebih penting, tikus tersebut tidak menunjukkan efek samping apa pun dari 5-Fu ketika diobati dengan SNA.
“Dalam model hewan, kami menunjukkan bahwa kami dapat menghentikan tumor secara langsung.
Jika ini diterjemahkan ke pasien manusia, ini merupakan kemajuan yang sangat menarik. Itu berarti kemoterapi yang lebih efektif, tingkat respons yang lebih baik, dan lebih sedikit efek samping.”
Geser untuk menggulir →
| Metrik | 5-Fu Bebas (standar) | 5-Fu yang Dikirim dengan SNA (SNA liposom) |
|---|---|---|
| Penyerapan sel (sel AML) | 1× (dasar) | ~12,5× lebih tinggi |
| Potensi pembunuhan sel in vitro | 1× (dasar) | Hingga ~10.000× lebih tinggi |
| Efikasi antitumor pada tikus (model AML) | 1× (dasar) | ~59× pengurangan tumor yang lebih besar |
| Toksisitas/efek samping yang diamati (dalam studi) | Efek samping signifikan yang diketahui dari 5-Fu (mual, kelelahan, kardiotoksisitas) | Tidak ada toksisitas jelas yang diamati pada parameter yang dinilai (studi tikus) |
Aplikasi Klinis dan Komersial Masa Depan dari SNA
SNA dengan cepat menjadi mekanisme pengantaran yang sangat menjanjikan untuk obat kemoterapi.
Langkah selanjutnya kemungkinan akan melihat obat lain pada model hewan yang sama, untuk melihat apakah hasilnya dapat ditingkatkan lebih jauh. Misalnya, obat kemoterapi lain yang dikenal memiliki masalah toksisitas tetapi sangat efektif membunuh sel dapat dibuat dapat ditoleransi atau hampir tidak berbahaya dengan SNA, sambil menjadi lebih mampu membunuh sel kanker.
Dalam jangka panjang, studi pada manusia untuk mengevaluasi potensi teknologi ini pada pasien nyata perlu dilakukan. Ini biasanya merupakan proses yang mahal, dimulai dari fase I (menguji orang sehat untuk menentukan apakah mereka dapat mentoleransi obat) hingga fase III (menguji pada banyak pasien kanker nyata).
Komersialisasi dan Startup SNA
CancerVax
Chad A. Mirkin, ilmuwan utama dalam studi ini dan penemu SNA, juga merupakan pendiri ilmiah Flashpoint Therapeutics, sebuah perusahaan yang didedikasikan untuk menerapkan SNA dalam aplikasi terapeutik manusia.
Mereka mengklaim dari 9 studi in-vivo bahwa SNA menunjukkan peningkatan pengantaran 35 kali, aktivasi imun 80 kali lebih kuat, dan peningkatan pembunuhan tumor oleh sel T sebesar 6,5 kali. SNA dapat diserap oleh lebih dari 60 jenis sel yang berbeda.
Sumber: Flashpoint Therapeutics
Perusahaan telah mengumumkan perjanjian riset dengan CancerVax, sebuah perusahaan yang mengembangkan platform pengobatan kanker universal yang memanfaatkan sistem imun tubuh untuk melawan kanker.
Investasi langsung di CancerVax hanya memungkinkan bagi investor terakreditasi, tetapi penggalangan dana ekuitas melalui crowdfunding juga sedang berlangsung, terbuka untuk semua jenis investor, dengan harga $2,1 per saham, menempatkan perusahaan pada valuasi di atas $80 juta.
“Platform Pengobatan Kanker Universal CancerVax memerlukan pengantaran yang tepat, multi-komponen untuk secara efektif mendeteksi dan menandai sel kanker.
Teknologi kami secara unik cocok untuk tantangan ini, menawarkan kemampuan untuk mengemas dan mengirim muatan mRNA Pintar dengan efisiensi dan akurasi yang diperlukan untuk mewujudkan potensi penuh pendekatan terapeutik yang menjanjikan ini.
Selain kanker, SNA juga dapat digunakan untuk pengantaran terapi berbasis CRISPR.
LNP-SNA masuk ke sel hingga tiga kali lebih efektif, menyebabkan lebih sedikit toksisitas, meningkatkan efisiensi penyuntingan gen tiga kali lipat, dan memperbaiki perbaikan DNA yang tepat lebih dari 60%, dibandingkan dengan sistem pengantaran nanopartikel lipid standar.
Secara keseluruhan, SNA jelas telah mencapai titik di mana mereka menjadi teknologi yang sangat menjanjikan berdasarkan studi in-vitro dan in-vivo pada hewan, dan siap untuk mengeksplorasi aplikasi pada manusia untuk kanker, terapi gen, dan aplikasi medis penting lainnya.
Mereka juga kemungkinan akan mendapat manfaat dari munculnya terapi presisi dan teknologi lain, seperti CRISPR, yang akan meningkatkan potensi SNA.
Studi yang Dirujuk
1 .Taokun Luo, Young Jun Kim, Zhenyu Han, Jeongmin Hwang, Sneha Kumari, Vinzenz Mayer, Alex Cushing, Roger A. Romero, Chad A. Mirkin. Chemotherapeutic Spherical Nucleic Acids. ACS NanoVol 19/Issue 44. 29 Oktober 2025. https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.5c16609
