Ultraääniohjattu bioprinttaus: Uusi raja-alue tarkkuuslääketieteessä

Terveydenhuolto- ja lääketieteellinen järjestelmä on kehittynyt paljon viimeisen vuosisadan aikana. Varhaisina aikoina ihmiset riippuivat lääkekasveista. Mutta tietysti ne eivät tarjonneet johdonmukaisuutta ja tarkkuutta lääkkeen toimituksessa.

Sitten tabletit ja kapselit tulivat suosituksi farmaseuttisten aineiden säilyttämiseen. Ne liukenevat, kun ne joutuvat kosketuksiin ruoansulatusnesteiden kanssa, läpäisevät suoliston seinämän ja imeytyvät sitten verenkiertoon verenpääonteloiden kautta ilman hallintaa lääkkeen vapautumisessa. 

Lääkkeiden päällystämistä katkeroisen maun peittämiseksi käytettiin, mikä edelleen muutti lääkkeen vapautumisnopeutta. Ajan myötä päällystymateriaaleista kehittyi kullasta ja hopeasta helmiin, sokeriin ja enteriikkapäällysteisiin.

Enteriikkapäällyste on ulkoinen polymeeripäällyste suun kautta otettavalle lääkkeelle. Tämä este estää lääkkeen liukenemisen vatsan mahahapossa, mahdollistaen hallitun vapautumisen. Näiden päällysteiden lisäkehitys vuosien varrella on parantanut lääkkeen toimitusta entisestään.

Ensimmäinen nanopartikkelihoitomuoto polymeri-lääke-konjugaatissa raportoitiin 1950-luvulla, kun taas ensimmäinen nanoteknologia, liposomi, löydettiin vasta 1960-luvulla. Molemmat merkitsivät nanokuljettimien alkua.

Ajan myötä kehitettiin älykkäitä polymeereja ja hydrogeeleja vakauttamaan lääkkeen toimitusjärjestelmiä, ja pyrittiin kehittämään kohdennettuja nanoteknologisia lääkkeen toimitusjärjestelmiä.

Viime vuosina on saavutettu merkittävää edistystä paikallisten lääkkeen toimituslaitteiden kehittämisessä, jotka mahdollistavat tarkan hallinnan lääkkeen vapautumisessa. Tekniikat kuten mikellit, hydrogeelit, liposomit ja nanopartikkelit tarjoavat jatkuvan vapautumisen terapeuttisille aineille tietyissä kohteissa.

Nämä lähestymistavat parantavat hoidon tehokkuutta samalla kun vähentävät kudostoksisuutta välttämällä terapeuttisten aineiden systeemistä kiertoa.

Implantoitavat lääkkeen toimituslaitteet, erityisesti, toimittavat lääkkeitä tehokkaasti paikallisiin alueisiin. Nämä laitteet on valmistettu biokompatibleista ja biohajoavasta materiaalista, ja ne voidaan suunnitella vapauttamaan lääkkeitä eri annoksilla sekä jatkuvasti että ajoittain.

Erityinen painopiste on ei-invasiivisissa syväkudosimplanteissa, joita kutsutaan myös älykkäiksi implanteiksi tai minimaalisen invasiivisiksi implanteiksi. Nämä laitteet, jotka on suunniteltu seuraamaan kehon toimintoja, toimittamaan lääkkeitä tai jopa auttamaan kudoksen uusiutumisessa, asetetaan kehoon ilman laajoja kirurgisia toimenpiteitä.

Nyt Caltechin tutkijaryhmä on edistynyt merkittävästi kohti lopullista tavoitetta antaa lääkäreille mahdollisuus tarkasti tulostaa pienikokoisia kapselita, jotka voivat toimittaa kudoksen korjaukseen tarvittavia soluja täsmälliseen sijaintiin, kuten sykkivän sydämen sisälle.

Tätä varten he ovat rakentaneet syväkudos in vivo -äänitulostus (DISP) -alustan. Uusi kuvantamisohjattu in vivo 3D-tulostustekniikka¹ on julkaistu Science-lehdessä.

DISP: Kuvantamisohjattu äänitulostus syväkudoshoitoihin

Kolmiulotteinen (3D) tulostus tai lisävalmistus saa paljon huomiota monipuolisuutensa, kyvyn luoda monimutkaisia suunnitelmia ja räätälöintimahdollisuuksiensa ansiosta.

Tässä valmistusprosessissa 3D-objektit luodaan digitaalisesta tiedostosta kerrostamalla materiaalikerroksia. Tämä mahdollistaa nopean prototyyppien valmistuksen, alennetut valmistuskustannukset ja räätälöidyt tuotteet, mikä on edistänyt sen laajaa käyttöönottoa erityisesti aloilla kuten valmistus, terveydenhuolto ja jopa muoti.

Terveydenhuollossa 3D-tulostus mullistaa lääketieteellisten implanttien tuotannon. Se on noussut erittäin arvokkaaksi työkaluksi potilaskohtaisten implanttien luomisessa, sekä ulkoisesti että suoraan kehon sisällä.

Kuitenkin tämä räätälöityjen implanttien lupaus kohtaa rajoituksia, koska se vaatii invasiivisia kirurgisia toimenpiteitä. Kehon sisäiset implanteet ovat edelleen rajoitettuja edeltävien materiaalien ja ihmiskehoon turvallisen polymerisaatiomenetelmän tarpeen vuoksi, jota voidaan aktivoida tarkasti kehon ulkopuolelta. Näiden ongelmien ratkaisemiseksi tutkijat kääntyvät ultraäänitulostuksen puoleen.

Esimerkiksi viime vuonna tutkimuksessa² esittelivät Technionin biolääketieteellisen tekniikan tiedekunnan tutkijat ei-invasiivisen tekniikan, jolla voidaan biotulostaa kudoksia ja soluja syvälle kehoon ulkoisen ääniaaltojen säteilyn avulla, jonka lähettää ulkoinen ultraäänitransdusoija.

Nyt Kalifornian teknillisen instituutin tutkijaryhmä on rakentanut alustan, joka hyödyntää kuvantamisohjattua ultraäänitulostusta, ja joka pystyy menemään paljon syvemmälle kuin muut menetelmät.

Perinteisen 3D-tulostuksen, jossa on suuttimet, sijaan tässä tutkimuksessa käytetään kohdistettuja äänisäteitä, jotka tuottavat hallittuja lämpötilan piikkejä käynnistääkseen tulostuskaltaisen prosessin.

National Institutes of Healthin, American Cancer Societyn, Heritage Medical Research Instituten ja UCLA:n Challenge Initiative -ohjelman rahoittamana tutkimus yhdistää ultraäänen matalalämpötilaisiin liposomeihin (LTSL), jotka on ladattu ristikytkentäaineilla.

Liposomi tai lipidivesikki on pieni suljettu rakenne elävissä soluissa, joka sisältää lipidejä, jotka ovat rasvojen, vahojen, monoglyseridien ja diglyseridien kaltaisia yhdisteitä ja suorittavat monia tehtäviä kehossamme, kuten energian varastointi, signalointi, vitamiinien imeytyminen, hormonien tuotanto ja solukalvojen rakenteelliset komponentit.

Näitä vesikkeleitä käytetään erilaisissa sovelluksissa, kuten lääkkeen kohdistamisessa, lääkkeen toimituksessa ja in vitro -tutkimuksissa solukalvojen dynamiikasta.

Tutkimuksessa liposomit upotetaan polymeeriliuokseen, joka sisältää halutun polymerin monomeerit ja kuljetettavan lastin, kuten terapeuttisen lääkkeen.

Polymeeri toimii kuvantamiskontrastiaineena, joka paljastuu, kun ristikytkentä on tapahtunut. Tutkimuksessa tähän tarkoitukseen käytetään kaasuväsien. Reaaliaikaisen seurannan avulla kaasuväsien (GVs) perustuva ultraäänikuvantaminen mahdollistaa räätälöidyn kuvion luomisen elävissä eläimissä.

GV:t ovat ilmaa sisältäviä proteiininanorakenteita, jotka toimivat kuvantamis- ja terapeuttisina aineina ultraäänelle, magneettikuvantamiselle ja optisille tekniikoille. Niitä käytetään yhä enemmän ultraäänikuvantamisen kontrastiaineina niiden ainutlaatuisten ominaisuuksien vuoksi, jotka mahdollistavat epälineaarisen kontrastin tuottamisen ultraäänessä. GVs voidaan geneettisesti koodata ja suunnitella, mikä tekee niistä monipuolisia kuvantamisainetta.

LTSL:ien, jotka on ladattu ristikytkentäaineilla, sisällyttäminen bioinkkiin mahdollistaa uudelle alustalle nopean ja tarkan ristikytkennän erilaisille toiminnallisille biomateriaaleille tarpeen mukaan käyttäen kohdistettua ultraääntä.

Tiimi vahvisti alustansa onnistuneesti tulostamalla syöpäalueiden lähellä hiiren virtsarakossa ja syvällä kanin jalan lihaksissa in vivo.

Käyttäen DISP-alustaa tulostamaan polymeereja, jotka on ladattu kemoterapialääkkeellä (doksorubitsiini) virtsarakon kasvaimen lähellä hiirillä, tiimi pystyi saavuttamaan huomattavasti enemmän kasvainsolukuolemaa useiden päivien ajan verrattuna niihin, jotka saivat lääkkeen suoraan injektioina.

Turvallisuus, tarkkuus ja biokompatibiliteetti: DISP:n kliininen potentiaali

Caltechin tiimi on kehittänyt tekniikan 3D-tulostaa polymeerejä tarkkoihin paikkoihin syvällä elävissä eläimissä. Elham Davoodi, Utahin yliopiston koneenrakennustekniikan apulaisprofessori, on tutkimuksen pääkirjoittaja, joka toteutti sen postdoc-tutkijana Caltechissa.

Tämä menetelmä hyödyntää ääntä paikantamiseen. Sitä on jo käytetty tulostamaan liiman kaltaisia polymeerejä sisäisten haavojen tiivistämiseen ja polymerikapseleita valikoivaan lääkkeen toimitukseen.

Tutkijat ovat aiemmin käyttäneet infrapunasäteilyä polymerisaation aktivoimiseen, prosessiin jossa pienet yksiköt, monomeerit, yhdistyvät muodostaen suurempia molekyylejä, polymeereja, elävissä eläimissä.

Kuitenkin infrapunasäteilyllä on erittäin rajallinen läpäisykyky. “Se saavuttaa vain suoraan ihon alapuolelle,” totesi Wei Gao, Caltechin lääketieteellisen tekniikan professori ja Heritage Medical Research Institute -tutkija.

Vastakohtana uusi tekniikka voi saavuttaa syvät kudokset ja myös tulostaa erilaisia materiaaleja laajalle sovellusalueelle samalla kun “säilyttää erinomaisen biokompatibiliteetin.”

Saadakseen syväkudos in vivo -tulostuksen toteutettua, tiimi kääntyi ultraäänen puoleen, alustaan, jota käytetään laajasti biolääketieteessä tähän tarkoitukseen.

Mutta he tarvitsivat tavan aktivoida monomeerien, eli ristikytkennän, sitoutuminen tietyssä paikassa ja vain halutun aikaan.

Joten tiimi esitteli uuden menetelmän, jossa yhdistettiin ultraääni (LTSLs) ladatut ristikytkentäaineilla ja sitten upotettiin polymeeriliuokseen, joka sisältää polymerimonomeereja ja lastin. Lisää komponentteja, kuten soluja ja johtavia materiaaleja kuten hopea tai hiilinanoputket, voidaan myös sisällyttää tähän. Tuloksena syntynyt bioink injektoitiin suoraan kehoon.

Nyt, tulostuksen käynnistämiseksi, tutkijat käyttivät kohdistettua ultraääntä, joka nosti kohdealueen lämpötilaa muutamalla (noin 5) asteella. Tämä saa liposomit vapauttamaan sisällönsä, jolloin polymeritulostus voi alkaa tarkassa paikassa. Gao:n mukaan:

“Lämpötilan nostaminen muutamalla celsiusasteella riittää, jotta liposomapartikkeli vapauttaa ristikytkentäaineemme. Missä aineet vapautuvat, siellä tapahtuu paikallinen polymerisaatio tai tulostus.”

Kaasuväsiä, jotka on johdettu bakteereista ja joita käytetään tässä kuvantamiskontrastiaineena, kertovat meille, että kaikki toimii suunnitellusti, koska ne näkyvät voimakkaasti ultraäänikuvantamisessa. Ne ovat herkkiä kemiallisille muutoksille, jotka tapahtuvat, kun nestemäinen monomeeriliuos ristikytkeytyy geliverkon muodostamiseksi.

Kun muutos tapahtuu, vesikit muuttavat kontrastia, mikä havaitaan ultraäänikuvantamisella. Tämä mahdollistaa tutkijoiden helposti havaita milloin ja tarkalleen missä polymerisaation ristikytkentä tapahtui, jolloin he voivat muokata elävissä eläimissä tulostettuja kuvioita.

Bioadhesiivisten geelien ja polymerien lisäksi tutkimus kuvaa myös tekniikan käyttöä bioelektristen hydrogeelien, johtavilla materiaaleilla varustettujen polymerien, tulostamiseen, joita käytetään sisäiseen fysiologisten elintoimintojen seurantaan.

Nyt DISP-alustan vahvistus onnistuneiden kokeiden kautta hiirillä ja kaneilla ilman tulehduksen tai kudosvaurioiden merkkejä osoittaa alustan potentiaalin paikalliseen lääkkeen toimitukseen, kudoksen korvaamiseen ja bioelektroniikkaan. Koska keho poistaa polymeroimattoman musteen viikon sisällä, se korostaa alustan turvallisuusprofiilia.

Lisäksi sen kyky tulostaa solupitoisia, lääkkeillä ladattuja, bioadhesiivisia ja johtavia materiaaleja osoittaa sen monipuolisuuden erilaisiin lääketieteellisiin sovelluksiin. Mutta tietysti, jotta se voidaan siirtää kliiniseen käyttöön, alusta tarvitsee lisäparannuksia.

“Se on uusi tutkimussuunta biotulostuksen alalla. Seuraava vaiheemme on yrittää tulostaa suuremmassa eläinmallissa, ja toivottavasti lähitulevaisuudessa voimme arvioida tätä ihmisillä.”

– Gao

Tiimi pyrkii parantamaan DISP-alustan kykyä paikantaa tarkasti ja soveltaa kohdistettua ultraääntä koneoppimisen avulla.

“Tulevaisuudessa, tekoälyn avustuksella, haluaisimme pystyä itsenäisesti käynnistämään tarkkuustulostuksen liikkuvassa elimessä, kuten sykkivässä sydämessä.”

– Gao

Sijoittaminen 3D‑biopainantaan

Varhainen toimija 3D‑tulostusteollisuudessa, 3D Systems (DDD ) on yksi johtavista nimistä, joita kannattaa seurata, kun ala kehittyy. Yritys tarjoaa kattavia 3D‑tulostus- ja digitaalisen valmistuksen ratkaisuja, mukaan lukien 3D‑tulostimet metalleille, materiaaleille ja muoveille, ohjelmistot ja palvelut. Hammaslaboratorioista ja autovalmistajista puolijohdesuunnittelijoihin ja lääketieteellisten laitteiden tekijöihin, se suunnittelee ohjelmistoja ja kehittää tulostimia kaikille teollisuudenaloille ja materiaaleille.

3D Systems (DDD )

3S Systems operates through two segments: Terveydenhuollon ratkaisut, jotka palvelevat hammashoitoloita, regeneratiivista lääketiedettä, lääketieteellisiä laitteita ja henkilökohtaisia terveyspalveluita, ja Teollisuusratkaisut, jotka palvelevat liikennettä, avaruusteollisuutta, puolustusta ja yleisvalmistusta. 

Vuonna 2021 se hankki Allevin laajentaakseen regeneratiivisen lääketieteen aloitteitaan nopeuttamalla kasvua lääketieteellisissä tutkimuslaboratorioissa. Kuten yritys mainitsee verkkosivuillaan, 3D‑biopainanta on edistänyt eläinvapaiden esikliinisten mallien ja 3D‑tautemallinnuksen kehittämistä iteratiivisten biopainantesuunnitelmien ja kyvyn avulla jäljitellä in vivo‑ihmisen biologiaa.

Samaan vuoteen se myös hankki Additive Works GmbH:n, saksalaisen ohjelmistoyrityksen, laajentaakseen simulaatiokapasiteettiaan teollisen mittakaavan 3D‑tulostusprosessien nopeaa optimointia varten.

Yrityksen osakkeet käyvät tällä hetkellä hintaan 1,94 $, 22,26 % alhaisempi YTD. Tässä hintatasossa 3D Systemsin osakkeet ovat kokeneet merkittävän laskun huippuhinnastaan, noin 48,60 $, joka saavutettiin vuoden 2021 alussa, aivan kuten monet muutkin markkinoiden osakkeet.

3D Systems on saavuttanut markkina‑arvoksi 345,6 miljoonaa dollaria, ja sen EPS (TTM) on -1,93, ja P/E (TTM) on -1,32.

Yrityksen taloustiedot osoittavat, että vuoden 2025 ensimmäisellä neljänneksellä 3D Systemsin liikevaihto oli 94,5 miljoonaa dollaria, mikä oli 8 % lasku edellisvuoden vastaavasta neljänneksestä johtuen alhaisemmista materiaalimyynneistä.

Terveydenhuollon ratkaisujen liikevaihto oli 41,3 miljoonaa dollaria, kun taas Teollisuusratkaisujen osuus oli 53,2 miljoonaa dollaria.

Tämä, toimitusjohtaja Dr. Jeffrey Graves sanoi, heijastaa “haasteellisten tulospaineiden jatkumista, kun monet asiakkaat viivästyttävät pääomainvestointejaan” saadakseen paremman selkeyden mahdollisten tullivaikutusten suhteen sekä jatkuvan geopoliittisen ja laajemman makrotaloudellisen epävarmuuden.

Jakson bruttokateprosentti oli 34,6 %, ja non‑GAAP bruttokateprosentti oli 35 % alhaisemman volyymin ja epäedullisten hintojen vuoksi. Nettotappio oli 37 miljoonaa dollaria. Maaliskuun 2025 lopussa käteinen ja käteisvarat olivat 135 miljoonaa dollaria, ja kokonaisvelka, ottaen huomioon lykätyt rahoituskustannukset, oli 212,3 miljoonaa dollaria.

Kuitenkin yritys työskentelee 50 miljoonan dollarin kustannussäästöohjelman parissa, jonka on tarkoitus valmistua kesäkuuhun 2026 mennessä. Sen odotetaan myös saavuttavan tasapainon EBITDA‑pohjalta tämän vuoden viimeisellä neljänneksellä.

Lisäksi sen tase vahvistui Geomagic‑portfolion myynnin seurauksena, mikä lisäsi verojen jälkeistä käteisen määrää yli 100 miljoonalla dollarilla, nostamalla käteisvarat 250 miljoonaan dollariin 30. huhtikuuta 2025 mennessä.

3D Systemsin positiivisia puolia sijoituskohteena ovat se, että yritys näkee tasaisen kasvun avaruus‑ ja puolustusmarkkinoilla, ja sen uusimmat laitteistojärjestelmät ovat kirjanneet myynnin kasvua. Lisäksi tekoälyinfrastruktuuri on toinen alue, johon 3D Systems keskittyy edistääkseen kehitystään.

“Tarkoituksellinen R&D‑investointien säilyttämisemme viime vuosina on tuottanut merkittävän aallon uutta teknologiaa koko tuoteportfoliomme, mukaan lukien polymeri‑ ja metallialustamme, käyttöönotossa.”

– Gravel

Hän totesi, että vaikka tämä vaikuttaa negatiivisesti kannattavuuteen lyhyellä aikavälillä, vahva asiakaskysyntä tarkoittaa, että “uudet järjestelmämme ovat yhä suositumpia korkealaatuiseen/korkean luotettavuuden komponenttivalmistukseen, sovelluksiin ihmisen kehon sisällä ja kehittyneissä teollisuusjärjestelmissä.” Useat uudet tuotteet siirtyvät nyt kaupallistamisen kriittiseen vaiheeseen. (DTG.DE )

Tänä vuonna, tähän mennessä, 3D Systems on tehnyt yhteistyötä johtavien kaupallisten ajoneuvojen valmistajien Daimler Truckin kanssa mahdollistaakseen etävaraosatulostuksen. Tarpeen mukaan tapahtuva tulostus pyrkii ylittämään toimitusketjun pullonkaulat ja vähentämään toimitusaikaa 75 %.

Sen kliinisesti validoituja NextDent 3D‑tulostusvahoja raportoidaan nyt kattavan yli 30 sovellusta, mukaan lukien hampaan korjaamiseen keskittyvät. Yritys ilmoitti myös ensimmäisestä 3D‑tulostetusta PEEK‑kasvoimplanttista, joka on osa sen hoitopaikan lisävalmistusratkaisua yhteistyössä Baselin yliopistosairaalan kanssa.

Äskettäisessä tapahtumassa 3D Systems esitteli myös useita uusia tuotteita, kuten QuickCast® Diamond™ ja PSLA 270, sekä uuden moduulin suurikokoisille EXT Titan Pellet Extrusion -tulostimille. Se esitteli myös korkean läpimeno‑ ja tarkkuus Figure 4® 135 3D -tulostimen ja Figure 4 Tough 75C FR Black -materiaalin, joiden tarkoituksena on vähentää korkean sekoituksen, alhaisen volyymin valmistuksen kustannuksia.

Uusimmat 3D Systems

Yhteenveto

Terveydenhuoltojärjestelmä on käynyt läpi valtavan muutoksen viime vuosikymmeninä. Tämä matka yrttiseoksista kehittyneeseen nanolääketieteeseen osoittaa, että lääkkeen toimituksen kehitys on merkitty teknologisella innovaatiolla.

Nyt Caltechin tutkijoiden uusin kehitys on merkittävä askel eteenpäin lääketieteellisen vallankumouksen maailmassa. Käyttämällä samoja ääniaaltoja, joita tällä hetkellä käytetään kehon sisäisen kuvantamisen tarkoituksiin, DISP‑alusta pystyy tunkeutumaan paljon syvemmälle kudoksiin. Räätälöity seoksen (bioink) ja kohdistetun ultraään­en (FUS) transduktorin yhdistelmä mahdollistaa tarkkaan tulostamiseen.

Kun teknologia etenee kohti suurempia eläinmalleja ja ihmiskokeita, DISP, biokompatibiliteettinsa, tarkkuutensa ja mukautuvuutensa ansiosta, lupaa uudelleenmääritellä lääkkeen toimituksen ja sisäisen paranemisen.

Klikkaa tästä saadaksesi luettelon parhaista 3d bioprintaus‑osakkeista.

Viitteet:

1. Davoodi, E., Li, J., Ma, X., Najafabadi, A. H., Yoo, J., Lu, G., Sani, E. S., Lee, S., Montazerian, H., Kim, G., Williams, J., Yang, J. W., Zeng, Y., Li, L. S., Jin, Z., Sadri, B., Nia, S. S., Wang, L. V., Hsiai, T. K., Weiss, P. S., Zhou, Q., Khademhosseini, A., Wu, D., Shapiro, M. G., & Gao, W. (2025). Kuvantamisohjattu syväkudos in vivo -äänitulostus. Science, 388(6747), 616–623. https://doi.org/10.1126/science.adt0293

2. Debbi, L., Machour, M., Dahis, D., Shoyhet, H., Shuhmaher, M., Potter, R., Tabory, Y., Goldfracht, I., Dennis, I., Blechman, T., Fuchs, T., Azhari, H., & Levenberg, S. (2024). Ultraäänivälitteinen polymerisaatio solujen toimitukseen, lääkkeen toimitukseen ja 3D‑tulostukseen. Small Methods, 8(6), 2301197. https://doi.org/10.1002/smtd.202301197