PT-neuronit pitävät salaisuuden psilosybiinin mielenterveysvaikutuksista

Sienet eivät ole pelkästään psykedeelisiä visuaaleja ja euforiaa. Näitä ‘taikasieniä’ tunnetaan myös niiden uskomattomasta terapeuttisesta lupauksesta. Mutta oletko koskaan miettinyt, mikä tarkalleen ottaen on se hallusinogeeninen potku, jonka sienet antavat? 

No, tämän esityksen tähti on psilosybiini, joka ei esiinny kaikissa sienissä, vaan vain tietyissä lajeissa. Tämä aktiivinen ainesosa tuo “taian” “taikasieniin”, ja se saa paljon huomiota paitsi hallusinogeenisten vaikutustensa vuoksi myös sen potentiaalin vuoksi parantaa mieltä.

Washingtonin yliopiston lääketieteellisen tiedekunnan psykiatrian osaston viime kesänä tekemässä tutkimuksessa¹ havaittiin, että jo yksi psilosybiiniannos riittää tuottamaan ihmisissä nopeita ja pitkäkestoisia hoitovaikutuksia.

Tutkimukset ovat myös havainneet, että psilosybiini on tehokas masennuksen ja ahdistuksen hoitamisessa sekä tupakka- ja alkoholinkäyttöongelmien hoidossa. Kliinisten oireiden vähenemisen on havaittu kestävän jopa kaksitoista kuukautta yhdestä kolmeen psilosybiiniannoksen jälkeen. 

Erillinen tutkimus² muutama vuosi sitten Johns Hopkinsin yliopiston lääketieteellisen koulun psykiatrian ja käyttäytymistieteiden keskuksesta, Psykedeeli- ja tietoisuustutkimuskeskuksesta, havaitsi, että psilosybiini voi jopa lisätä emotionaalista ja aivojen plastisuutta. Tulokset tukivat myös hypoteesia, että negatiiviset vaikutukset voivat olla psilosybiinin terapeuttinen kohde.

Vaikka psilosybiini tunnetaan euforian, rauhallisuuden ja henkisen heräämisen tunteiden synnyttämisestä, sen vaikutukset ulottuvat paljon pidemmälle.

Muut mahdolliset tämän psykedeelisen yhdisteen vaikutukset sisältävät vääristynyttä ajattelua, derealisaatiota, depersonalisaatiota, huimausta, uneliaisuutta, paranoiaa, sekavuutta, pahoinvointia, pelottavia hallusinaatioita, ja tärkeimpänä, ajan ja avaruuden havaitsemisen muutoksen sekä intensiivisiä mielialan ja tunteiden muutoksia.

Tästä huolimatta taikasienien käyttö on kasvanut sekä vapaa-ajan että mielenterveyden parantamisen tarkoituksessa.

Vaikka psilosybiinin käyttö on laajentunut ja se on tuonut lupaavia edistysaskeleita, sen toiminta ei ole vielä täysin ymmärretty. Siksi tutkijat ja tiedemiehet pyrkivät jatkuvasti ymmärtämään tätä klassista psykedeelistä yhdistettä sekä sen aiheuttamia muutoksia ihmismielessä.

Tämän tukemiseksi Cornellin yliopiston tutkijat jatkoivat klassisen psykedeelin tutkimista. He paljastivat kaksi keskeistä aivomekanismia, jotka auttavat selittämään, miten psilosybiini pystyy tuottamaan pitkäkestoisia masennuslääkkeiden kaltaisia vaikutuksia.

He ovat tunnistaneet erityisiä neuroneja, frontaalikorteksin PT-neuroneja ja 5-HT2A-serotoninireseptorin, jotka ovat keskeisiä psilosybiinin pitkäaikaisten hoitovaikutusten, aivojen plastisuuden ja masennukseen liittyvän käyttäytymisen välittäjiä.

Psilosybiinin terapeuttisen vaikutuksen avain

Psykedeeli tunnetaan tehokkaasta psykiatristen häiriöiden hoidosta, ja kliiniset kokeet osoittavat, että yksi tai kaksi psilosybiinia sisältävää terapiaistuntoa vähentää masennusoireita useiden viikkojen ajan. 

On oletettu, että masennuslääkkeet toimivat muodostamalla ja vahvistamalla synapseja prefrontaalisessa korteksissa. Tämä estää synaptisen toimintahäiriön masennuksessa. 

Tämän kehyksen mukaisesti hiirimalleissa on osoitettu, että yksi annos psykedeelisiä lääkkeitä, kuten psilosybiiniä, lisää apikaalisten dendriittispinnejien kokoa ja tiheyttä, jotka ovat keskeisiä synaptisen plastisuuden ja informaation prosessoinnin kannalta, aivokuorijärjestelmän pyramidaalisissa soluissa.

Kuitenkin neuronit ovat monimuotoisia, joten ei ole selvää, miten psykedeelien aiheuttamat hermoston muutokset ilmenevät eri eksitatorisissa solutyypeissä. 

Erityisesti on kaksi pääasiallista, toisistaan erillistä kortikaalista pyramidaalista solupopulaatiota, jotka ovat yleisimpiä neuroneja aivokuoressa. Näihin kuuluvat intratelensefaaliset (IT) neuronit ja pyramidaaliradan (PT) neuronit, joilla on erilaiset solulliset ominaisuudet.

Nämä neuronit osallistuvat myös erilaisiin pitkän kantaman piireihin, koska ne lähettävät erilaisia aksoniprojektioita eli pitkistä, ohuista ulokkeista muodostuvia ratoja, jotka välittävät sähköimpulsseja muille neuroneille kommunikoidakseen eri aivoalueiden kanssa.

Nämä pyramidaaliset solutyypit tukevat laajaa käyttäytymistoimintojen kirjoa, ja niiden häiriöt on yhdistetty neuropsykiatrisiin häiriöihin.

Mitä tulee siihen, miten nämä neuronit (PT ja IT) reagoivat psilosybiiniin, olemassa olevat tutkimukset antavat erilaisia signaaleja siitä, miten niiden tulisi osallistua psykedeelisen lääkkeen vaikutukseen.

Viimeisin tutkimus mittasi psilosybiinin akuutteja ja pitkäaikaisia vaikutuksia PT- ja IT-neuroneihin hiirien medialisessa frontaalikorteksissa. Tutkimuksessa käytettiin solutyyppikohtaista elektrofysiologiaa, kemogeenistä häiriötä ja in vivo -optista kuvantamista pyramidaalisten solutyyppien vaikutuksen tutkimiseksi.

On havaittu, että PT-neuronit aktivoituvat erityisesti psilosybiinin vaikutuksesta, mikä lisää synaptisten kalsiumin transiensseja, lyhyitä kalsiumionien konsentraation nousuja, jotka ovat olennaisia synaptisen plastisuuden kannalta. Nämä transienssit myös lisäävät aktiopotentiaalien muodostumista eläimissä. 

Vaikka psilosybiini aiheuttaa rakenteellista plastisuutta sekä PT- että IT-neuroneissa, kausaaliset kokeet osoittivat lisäksi, että frontaalisen korteksin PT-neuronit ovat välttämättömiä psilosybiinin vaikutuksille stressiin liittyvissä käyttäytymistesteissä. 

Lisäksi tutkimus totesi, että 5-HT2A-reseptori on tarpeen psilosybiinin aiheuttaman rakenteellisen uudelleenmuokkauksen PT-neuroneissa. Serotoninireseptorin alalaji, 5-HT2A, osallistuu erilaisiin fysiologisiin toimintoihin ja tiloihin, kuten psykoosiin ja hallusinogeenisiin vaikutuksiin. 

Tämä tunnistus mahdollistaa sellaisten lääkkeiden kehittämisen, jotka säilyttävät psilosybiinin mielialaa parantavat hyödyt mutta rajoittavat hallusinaatioita kohdistumalla tiettyihin neuroneihin ja niiden serotoniinireseptoriin medialisessa frontaalikorteksissa.

Klikkaa tästä oppiaksesi sienisähkösoluista, jotka on luotu 3D-tulostuksen avulla.

Psilosybiinin hermoyhteysmatka

Tuoreinta tutkimusta johti biolääketieteen tekniikan apulaisprofessori Alex Kwan, ja se pohjautui aiempaan tutkimukseen. Tutkimusta tukivat Yhdysvaltain National Institutes of Health, Connecticutin mielenterveys- ja riippuvuuspalveluiden osasto, Source Research Foundation sekä One Mind–COMPASS Rising Star -palkinto.

Vuoden 2022 tutkimuksessa käytettiin optista mikroskopiaa ja muita työkaluja sen selvittämiseen, miten psykedeelit aktivoivat aivojen hermoratoja eli aivojen ja hermoston neuronien välisiä yhteyksiä.

Vuosi ennen tätä Kwan käytti kahden fotonin mikroskopiaa osoittaakseen, että yksi annos psilosybiinia johti 10 %:n kasvuun hermoyhteyksien määrässä hiiren aivoissa. 

Kwanin toinen tutkimus muutama kuukausi sitten, viime vuoden lopulla, puolestaan jakoi näkemyksiä siitä, miten psykedeeliset lääkkeet, psilosybiini ja meskaliini, vähentävät ahdistusta. Psykedeelinen DOI (2,5-dimetoksi-4-iodoamfetamiini) tekee tämän aktivoimalla ventraalisen hippokampuksen (vHPC), joka osallistuu sosiaaliseen muistiin ja tunteisiin, sekä siellä olevat nopeasti aktivoituvat interneuronit, jotka tunnetaan muiden neuronien hiljentämisestä ja muodostavat 10 %–15 % soluista vHPC-alueella.

Kwan sai työstään vuoden 2022 One Mind Rising Star -palkinnon mielenterveystutkimuksesta. Sen jälkeen hän jatkoi selvittämällä, missä uusia hermoyhteyksiä syntyy, mitkä radat vahvistuvat ja tukevatko nämä muutokset psilosybiinin hoitovaikutuksia.

Joten käyttäen kahden fotonin mikroskopiaa, virusjäljitystä ja optogeenisiä manipulointeja, he karttoivat aivojen hermovasteen psykoaktiivisille kemikaaleille.

Silloin Kwan totesi, että “suuri aukko ymmärryksessä” siitä, mitä psykedeelit tekevät aivoissa hermoverkkojen tasolla. “On olemassa tapahtumaketju, joka johtaa lopulta akuutteihin ja pitkäkestoisiin käyttäytymismuutoksiin, joista voi olla hoidollista hyötyä. Niiden väliin jää kuitenkin paljon tuntematonta,” hän lisäsi.

Viimeisimmässä tutkimuksessa ideana oli tunnistaa, missä hermoyhteydet kasvavat solutyypeissä. Kwanin mukaan:

“Aloimme kokeilla näitä solutyyppejä ja kysyimme: Mitkä ovat tärkeitä psilosybiinin käyttäytymisvaikutusten kannalta? Jos hiljennämme joitakin näistä neuroneista, pystyykö psilosybiini silti toimimaan ja olemaan terapeuttinen?” 

Terapeuttisissa vaikutuksissa tärkeä on frontaalinen korteksi. Samaan aikaan subjektiiviset havaintovaikutukset, eli “trip”, todennäköisesti riippuvat aivojen toisesta alueesta, esimerkiksi visuaalisista reiteistä. Tällä voi olla merkittäviä seurauksia lääkekehitykselle.

Kuten Kwan totesi, lääkeyhtiöiden nykyinen fokus on kehittää lääkkeitä, jotka voivat poistaa tripin samalla kun ne tarjoavat mielenterveysongelmien hoitamisessa hyötyjä. Projektia johtaneen Kwanin mukaan:

“Mutta tämä työ osoittaa, että se voi olla vaikeaa, koska lopulta ne kohdistuvat samaan reseptoriin. Joten voisi ajatella lääkkeen toimittamista vain tiettyihin aivoalueisiin, mikä voisi olla parempi tapa.” 

Tutkimuksessa tutkijat käyttivät kahden fotonin mikroskopiaa (TPM), fluoresenssikuvaustekniikkaa, joka mahdollistaa elävän kudoksen syvän visualisoinnin, geenimuunneltuja hiiriä sekä kohdistivat PT- ja IT-neuronit aivoissaan.

Kun IT-neuronit hiljennettiin, psilosybiinin käyttäytymisvaikutukset eivät muuttuneet, mutta PT-neuronien inaktivointi teki lääkkeestä tehotonta. Tämä todisti, että PT-neuronit ja niiden reitti, joka kulkee frontaalikorteksista keskiaivoihin ja aivorunkoon, ovat ratkaisevia psilosybiinin vaikutuksille.

Tämän solutyypin 5-HT2A-reseptori osoittautui yhtä tärkeäksi. Kun reseptorit poistettiin, psilosybiinin positiiviset käyttäytymisvaikutukset katosivat. Tämä reseptori on olennaisen tärkeä akuutin, lyhytaikaisen hallusinaatiotripin kokemiseen. 

“Tämä viittaa siihen, että kyseessä on todellakin sama serotoniini 2A -reseptori, joka on myös melko tärkeä pitkäkestoisille käyttäytymisvaikutuksille. Aivojen piirit eroavat.”

– Kwan

Kaiken kaikkiaan esittelemällä solutyypit ja reseptorit, jotka ovat vastuussa psykedeelisen vaikutuksen toteuttamisesta, tutkimus korostaa hermoverkkoja, jotka voivat olla lupaavia kohteita neuro-modulaatiolle ja tarkalle hoitolle.

Innovatiivinen yritys

Mind Medicine (MindMed) Inc.

Psilosybiinia ja siihen liittyviä hoitoalueita aktiivisesti tutkivista yrityksistä yksi merkittävimmistä on Nasdaqissa noteerattu Mind Medicine, joka kehittää psykedeelien innoittamia lääkkeitä, mukaan lukien psilosybiinijohdannaisia.

MindMed on biolääketieteellinen yritys, joka kehittää uusia ehdokkaita aivojen terveysongelmien hoitoon. Se pyrkii kehittämään hoitoja, jotka avaavat uusia mahdollisuuksia parantaa potilaiden tuloksia rakentamalla lääkeaihioiden kehitysputkea, joka keskittyy neurotransmitterireitteihin.

Tuotteillaan yhtiö pyrkii parantamaan hoitotuloksia palauttamalla hermoratoja pitkäkestoisen remission saavuttamiseksi, parantamaan potilaskokemusta kerta-annoksella, alentamaan kustannuksia oikea-aikaisen seulonnan ja varhaisen hoidon avulla sekä tarjoamaan lääkäreille hoitoja, joilla saavutetaan merkittäviä parannuksia.

Yhtiö pyrkii erityisesti hyödyntämään psykedeelien ja muiden uusien yhdisteiden hoitopotentiaalia yleistyneen ahdistuneisuushäiriön (GAD), vakavan masennushäiriön (MDD) ja autismikirjon häiriön (ASD) hoidossa. Yhdysvalloissa nämä koskettavat vastaavasti 20 miljoonaa, 31 miljoonaa ja 5,4 miljoonaa aikuista.

Nyt, $368,55 miljoonan markkina-arvon omaavan yrityksen osakkeet käyvät tällä hetkellä $4,80, mikä on 29,74 % lasku tänä vuonna. Tämä pettymys osakekurssissa tulee vahvan vuoden 2024 jälkeen, vaikka hinnat ovat olleet hiljaisia yli kahden vuoden ajan ja kaukana $154:sta, jonka MNMD saavutti maaliskuussa 2017.

Viimeisin vaikeus MNMD:n osakkeille tulee, kun koko Yhdysvaltain osakemarkkinat kohtaavat turbulenssia presidentti Donald Trumpin tullimaksu-ilmoituksen jälkeen, mikä on herättänyt huolta kauppasodasta.

Laaja osakemarkkina kokee tällä hetkellä syvää myyntipainetta, S&P 500 on laskenut 19 %, Nasdaq 23 % ja Dow Jones 16,4 % niiden kaikista aikaisemmista huippuarvoista (ATH), jotka saavutettiin aiemmin tänä vuonna.

Tällä viikolla Trumpkin ilmoitti, että “merkittävä” tullimaksu lääketuontien osalta ilmoitetaan pian.

Sitten on se, että kliinisessä vaiheessa oleva biolääketieteellinen yritys, jonka fokus on psykedeeleihin perustuvat lääkkeet, toimii erittäin spekulatiivisella ja volatiililla alalla. Tällaisilla aloilla sijoittajien mieliala voi olla erityisen herkkä kliinisten kokeiden tuloksille, sääntelykehitykselle ja laajemman taloudellisen ympäristön muutoksille. Tästä johtuen MNMD:n EPS (TTM) on -1,81 ja P/E (TTM) -luku on -2,71.

Tämä uutinen tulee vain muutama kuukausi sen jälkeen, kun yritys ilmoitti tulleensa lisätyksi Nasdaq Biotechnology Indexiin (NBI) joulukuussa.

“Olemme keskeisessä vaiheessa kasvussamme ja NBI:hin pääsy vahvistaa potentiaaliamme tuottaa pitkäaikaista arvoa osakkeenomistajille, kun edistämme putkea ja pyrimme tarjoamaan mullistavaa innovaatiota aivojen terveysongelmista kärsiville ihmisille.”

– CEO Rob Barrow

Tämä saavutus merkitsi “muutostekevän vuoden” päättymistä, jolloin yritys toteutti monia tärkeitä virstanpylväitä. Näihin sisältyi MM120 suun kautta liukenevan tabletin (ODT) patentin saaminen, MM120 ODT:n kehitysohjelman laajentaminen MDD:n hoitoon, ja Voyage-tutkimuksen käynnistäminen MM120 ODT:n vaiheen 3 tutkimuksena GAD:n hoidossa. Sen MM120 vaiheen 2b -tutkimus GAD:ssa sai myös FDA:n läpimurtohoidon aseman.

MM120 suun kautta liukeneva tabletti (ODT) on MindMedin oma ja farmaseuttisesti optimoitu LSD:n muoto, jota tutkitaan sen mahdollisten sovellusten vuoksi monissa vakavissa aivojen terveysongelmissa. MM402 puolestaan on MindMedin oma R(-)-MDMA:n muoto, joka on erityisesti suunniteltu ASD:n ydinoireiden hoitoon.

Viimeisimpänä yritys nimitti Matt Wileyn kaupallisen johtajakseen. Wiley, jolla on laaja kokemus neurotieteellisten hoitojen lanseerauksista, valvoo kaupallista strategiaa mahdollisen ensimmäisen tuotteen, MM120:n, lanseerausta varten.

Tämä seuraa sitä, että MindMed annosteli onnistuneesti ensimmäisen koehenkilön vaiheen 3 Panorama-tutkimuksessa, jossa käytettiin omaa LSD:n muotoa, MM120 ODT, GAD-hoitoon. 52‑viikkoinen koe pyrkii rekrytoimaan noin 250 koehenkilöä ja toteutetaan Yhdysvalloissa ja Euroopassa. Kliinisen johtajan Dan Karlinin mukaan:

“MM120 ODT edustaa mahdollisesti elämää mullistavaa hoitoa GAD:sta kärsiville, ja jos vaiheen 3 -kehitysohjelmamme on menestyksekäs, se voisi tarjota erottuvan ja houkuttelevan vaihtoehdon yhteen merkittävimmistä hoitamattomista tarpeista psykiatriassa.”

Yrityksen taloustietojen osalta se raportoi kassassa ja kassavaroissa olevan 273,7 miljoonaa dollaria vuoden 2024 lopussa, verrattuna 99,7 miljoonaan dollariin edellisen vuoden lopussa. MindMed keräsi itse asiassa 250 miljoonaa dollaria kahdella osakerahoituskierroksella useilta uusilta institutionaalisilta sijoittajilta, mikä pidentää sen kassavarantoa vuoteen 2027.

Vuodelle 2024 neljännen neljänneksen aikana yritys raportoi käyttäneensä 25,4 miljoonaa dollaria nettokassaa operatiivisessa toiminnassa, mikä on nousu 20,6 miljoonasta edellisen vuoden vastaavasta neljänneksestä, kun koko vuoden määrä oli 79,1 miljoonaa dollaria. 

Sen T&K‑kulut olivat 21,8 miljoonaa dollaria neljännekselle, 10,3 miljoonaa dollaria enemmän kuin 4Q23, johtuen MM120-ohjelman vaiheen 3 kokeiden käynnistämisestä, ja 65,3 miljoonaa dollaria koko vuodelle. G&A‑kulut vuonna 2024 puolestaan laskivat hieman 38,6 miljoonaan dollariin, johtuen ammatillisten palvelumaksujen ja kulujen vähenemisestä, jotka osittain kompensoitiin kaupallistamista edeltävillä toimilla ja kasvaneella osakepohjaisella korvausmenolla.

Johtopäätös

Olemme kulkeneet pitkän matkan psilosybiinin varhaisista ajoista, jolloin sen käyttö rajoittui lähinnä vapaa-ajan ja perinteisiin seremoniallisiin tarkoituksiin. Nykyään sitä tutkitaan aktiivisesti mielenterveyshäiriöiden, kuten ahdistuksen, masennuksen, riippuvuuden, päihteiden käytön, OCD:n, PTSD:n ja monien muiden hoitamiseksi.

Tutkimukset osoittavat, että psilosybiinin potentiaali näiden mielenterveysongelmien hoidossa ei ole enää spekulaatiota, vaan todellista tiedettä. 

Vaikka se osoittaa valtavaa potentiaalia näiden häiriöiden tehokkaassa hoidossa, psilosybiinin toiminta- ja vaikutustapa ihmisen aivoissa on edelleen vähän tiedossa.

Viimeisin tutkimus on pyrkinyt selvittämään, miten tämä kemikaali toimii, tarkastelemalla erityisiä neuroneja ja reseptoreita. Tällaiset havainnot auttavat tekemään psilosybiinistä lääketieteellisen hoitovaihtoehdon ja lupaavat merkittävää edistysaskelta mielenterveyshoitojen kehityksessä.

Löytö, että PT-neuronit ja 5-HT2A-reseptori näyttelevät keskeistä roolia psilosybiinin pitkäkestoisissa vaikutuksissa, ei ainoastaan tuo uutta selkeyttä psykedeeelitutkimukseen, vaan myös raivaa tietä psilosybiinin laajempaan lääketieteelliseen käyttöön ja tulevaisuuteen, jossa on tarkempia, seuraavan sukupolven hoitoja.