’Body-On-Chip’ mikrofluidiratkaisut 3D‑tulostuksen hyödyntämiseksi

Tarve paremmille kehon laboratoriomalleille

Finding and testing new drugs is always a complex and expensive process. Historically, it was entirely reliant on testing the new products on animals and humans.

Viime aikoina in‑vitro‑testausta on käytetty selvittämään, mitä mahdollinen uusi lääkeaine voi tehdä tietyille solutyypeille.

Kuitenkin in‑vitro‑tutkimusten merkitys on aina epävarma, koska koko keho, eläin tai ihminen, poikkeaa merkittävästi pelkästä solukulttuurista. Syöpää vastaan tarkoitettu kemikaali saattaa imeytyä suolistoon, maksassa muuttua uudeksi molekyyliksi ja aiheuttaa odottamattomia vaikutuksia aivoihin. Mikään näistä prosesseista ei tule oikein tunnistettua pelkän syöpäsolukulttuurin avulla.

Tämä ei ole pelkästään akateeminen kysymys, sillä monet potentiaaliset lääkkeet epäonnistuvat kliinisten kokeiden I‑vaiheessa, paljastaen turvallisuusongelmia, joita eläin‑ ja in‑vitro‑tutkimukset eivät ehtineet ajoissa tunnistaa.

Tämä puolestaan maksaa paljon rahaa ja nostaa tulevien elintärkeitä lääkkeitä koskevia kustannuksia.

Lähde: Research Gate

Onneksi uusi teknologia saattaa olla tulossa pelastamaan, tarjoten paljon tarkemman simulaation koko kehosta laboratoriossa.

Organ-On-A-Chip

“Body-on-a-chip”, jota kutsutaan myös “human-on-a-chip”-järjestelmäksi tai mikro‑fysiologisiksi järjestelmiksi, pyrkii jäljittelemään kokonaan tai osittain kehoa solukulttuureilla.

Tämän saavuttamiseksi se yhdistää useita pienikokoisia in‑vitro‑elimiä (“organ-on-a-chip”).

Lähde: Harvard 

Organ-on-a-chip on teknologia, joka käyttää mikrofluidiikkaa ravinteiden toimittamiseen solukulttuuriin, luoden realistisen simulaation ravinteiden ja lääkkeiden diffuusiosta todelliseen elimeen.

Esimerkiksi tämä voi luoda “airway-on-a-chip” -mallin, joka simuloi ihmisen hengitysteiden toimintaa, sekä malleja ihmisvatsaontelosta, munuaisista tai luuytimestä.

https://player.vimeo.com/video/148415347?h=1791b1a543

Organ-On-A-Chipista Body-On-A-Chip:iin

Yhdistämällä useita organ-on-a-chip -järjestelmiä voit aloittaa koko kehon osien luomisen ja ottaa asianmukaisesti huomioon biologisen prosessin, jonka lääke suorittaisi todellisessa potilaassa.

Tämä voi sisältää biologisia mekanismeja, kuten immuunivaste, lääkkeen imeytyminen suolistossa, keuhkoissa tai verisuonissa, lihasten supistuminen, maksan aineenvaihdunta jne.

Lähde: Harvard

Kerran vielä, tämä on ratkaisevaa, sillä suurin osa lääkkeiden vaikutuksista (positiivisista ja negatiivisista) voidaan ymmärtää vain ottamalla huomioon monien eri elinten reaktiot.

Body-On-Chip -suunnitelmat

Kaikki body-on-chip -laitteet eivät ole samanlaisia, ja erilaisia suunnitelmia on olemassa organ-on-chip -komponenttien rakentamiseen koko järjestelmää varten. Jokaisella on omat etunsa, ja lääketieteelliset tutkijat käyttävät niitä eri tavoin.

Yksi tapa luokitella ne on solujen ja kudosten tyypin mukaan. Jotkut organ-on-chip -laitteet käyttävät vain yhtä solutyyppiä (monokulttuuri), jota tuetaan joko keinotekoisilla mikrorakenteilla tai kollageenikerroksilla. Toiset sisältävät useita solutyyppejä, jotka on koottu yhteen joko spheroideina tai monimutkaisempina 3D-rakenteina.

Lähde: Nature.com

Toinen luokittelumenetelmä tarkastelee, miten nesteet siirretään organ-on-chip -laitteiden sisään ja niiden välillä. Ne voivat jakaa saman ympäröivän nesteen tai olla yhdistettyinä räätälöidyillä putkilla, jotka jäljittelevät veren- tai imusysteemiä. Nestekulku voi olla jatkuvaa tai robottien ohjaamaa.

Ne voidaan myös erottaa ravinteiden ja lääkkeiden kiertävistä nesteistä huokoisen kalvon tai solukerroksen (endoteeli) avulla.

Lähde: Nature.com

Kuten voit kuvitella, tämä suunnittelujen monimuotoisuus luo lähes loputtomia mahdollisia yhdistelmiä. Vaikka ne ovat jo erittäin hyödyllisiä, tutkijat ovat vasta alkuvaiheessa organ-on-chip- ja body-on-chip -suunnittelussa ja kokeilevat edelleen löytääkseen optimaalisen tasapainon täydellisten kopioiden, luotettavuuden ja tuotantokustannusten välillä.

Organ-On-Chip -markkinat

Organ-on-chip on uusi teknologia, joka on vasta nyt saavuttanut riittävän kypsyyden siirtyäkseen tutkimuslaboratoriosta lääkekehitysprosessiin. Vuonna 2023 sen markkinat olivat 103 miljoonaa dollaria.

Arviot asettavat organ-on-chip -markkinan arvoksi 303 miljoonaa dollaria vuoteen 2026 mennessä, ja nopea kasvu eläinkokeiden korvaamisesta nostaa arvion vuodelle 2027 529 miljoonaan dollariin. Muut ennusteet näkevät sen kasvavan 1,4 miljardiin dollariin vuoteen 2032 mennessä, yli kymmenkertaiseen kasvuun kahdeksassa vuodessa.

Body-on-chip on vieläkin uudempaa ja hyötyy merkittävästi teknologisesta innovaatiosta, joka parantaa sen suorituskykyä ja luotettavuutta sekä vähentää kustannuksia.

Body-On-Chip -sovellukset

Farmakokinetiikka

Lääkkeiden keskeinen ominaisuus, joka vaikuttaa syvästi niiden tehoon ja mahdolliseen toksisuuteen, on “farmakokinetiikka”. Yksinkertaisemmin sanottuna se on se, kuinka nopeasti lääke diffundoituu kehossa ja kunkin elimen kudoksissa erikseen.

Tätä on vaikea ennustaa paperilla tai tietokonemalleilla, koska se riippuu siitä, miten suolisto, verenkierto ja elimet reagoivat tiettyyn kemikaaliin.

Tähän tarvitaan mahdollisimman täydellisiä body-on-chip -laitteita, joissa lääkkeen sisääntulopaikka vaihtelee sen mukaan, annetaanko se suun kautta (vatsa ja suolisto), aerosoleina (keuhkot) tai suonensisäisesti (verenkierto).

Lähde: Nature.com

Henkilökohtainen lääketiede

Toinen suuri body-on-chip -lupaus on mahdollisuus henkilökohtaiseen lääketieteeseen. Yhä useammat tutkijat ja biotekniikkayritykset pyrkivät kehittämään lääkkeitä eivät pelkästään “ihmisille” kokonaisuutena, vaan mukautettuna alaryhmiin (sukupuoli, alkuperä, ikä, geneettinen profiili jne.) yksittäiseen potilaaseen asti.

Korkean toistettavuutensa, terveysriskittömyytensä ja alhaisemman kustannuksensa ansiosta ne voivat edullisesti korvata monia kliinisiä kokeita lääkkeen hienosäätämisessä kehityksen varhaisvaiheessa.

Esimerkiksi ne voivat auttaa vaihtoehtoisten lääkeaineiden tunnistamisessa, kun turvallisuusongelmia ilmenee, erityisesti jos ongelma koskee vain tiettyä alaryhmää.

Lähde: Nature.com

Aluksi body-on-chip -laitteiden on pääosin osoitettava ylivoimaisuutensa nykyisiin in‑vitro‑ ja eläintutkimuksiin verrattuna.

Kuitenkin lopullinen tavoite on tarkka in‑vivo potilaskliinisten kokeiden jäljittely.

Entistä kaukaisemmassa tulevaisuudessa voimme kuvitella, että body-on-chip -laitteet, jotka sisältävät potilaan omia soluja, voitaisiin käyttää ennustamaan etukäteen reaktiota erilaisiin lääkkeisiin ja määrittämään paras hoitomenetelmä.

3D‑tulostus kehon‑on‑chip -laitteiden valmistuksessa

Todelliset elimet ovat monimutkaisia 3D‑rakenteita, joissa on monimutkainen sekoitus erilaisia soluja ja kudoksia.

Jotta organ-on-chip, joka muodostaa koko body-on-chip -laitteen, voisi realistisesti simuloida todellista elintä, valmistusprosessin on luotava lähes tarkka kopio todellisista elinkudoksista. Tai tulevaisuudessa ehkä jopa täysin kasvaneet elimet.

Tämä on mahdollista vain nousevan bioprinttaus‑teknologian avulla.

Se hyödyntää 3D‑tulostuksen: perusperiaatetta, jossa tietokone ohjaa suuttimia ja tallettaa halutun materiaalin oikeaan paikkaan, pala kerrallaan. Mutta sen sijaan että tallettaisi muovia tai metallia, se tallettaa elävien solujen materiaalia.

Bioprinttaus on kehittynyt rinnakkain organ‑ ja body‑on‑chip -teknologian kanssa, aluksi keskittyen enemmän solujen “tulostamisen” teknologiseen haasteeseen.

Tällä hetkellä ala luottaa edelleen enimmäkseen keinotekoisiin tukirakenteisiin, jotka antavat rakenteen tulostetuille soluille. Kuitenkin on saavutettu edistystä 3D‑tulostettujen elinten luomisessa, jotka ovat enemmän samankaltaisia orgaanisten kanssa.

Joten, jos nykyinen organ‑on‑chip enimmäkseen luo mallin monikerroksisesta rakenteesta, joka muodostaa elinkudoksen, sen yhdistäminen edistyneisiin bioprinttausmenetelmiin voisi luoda vielä realistisempia simulaatioita.

Jos haluat lukea lisää, olemme syventyneet bioprinttaukseen artikkeleissamme “Organs On Demand: Best 3D Bioprinting Stocks” ja “New Technique Allows 3D Printing of Functional Brain Tissue”.

Bioprinttaus ja Body‑On‑Chip -yritykset

1. BICO Group AB (BICO.ST)

Vuonna 2021 Cellink nimettiin uudelleen BICO Groupiksi, sen jälkeen kun se hankki Cytena-laboratorioautomaatiotyökalut vuonna 2019 ja Scienion-korkean tarkkuuden mikropisarat mittaavat työkalut vuonna 2020.

Cellink on edelleen brändinimi yrityksen bioprinttausosastolle.

Vaikka se ei ole ainoa alalla, Cellink on selvästi erittäin kehittynyt bioprinttauslaitteiden valmistaja, jonka fokus on tarjota laitteita biotekniikan ja biolääketieteen tutkijoille.

Pitkällä aikavälillä bioprinttausyritykset todennäköisesti kehittyvät tarjoamaan työkaluja tutkijoille kohti lääketeollisuuden bioprinttaushoitojen toimittamista potilaille. Tämä puolestaan muuttaa täysin käytössä olevien bioprinterien määrää ja, mikä tärkeämpää, kulutustarvikkeiden myyntimäärää kuukausittain.

Tämä on sama prosessi, joka on tapahtunut muille biolaboratorion laitteiden valmistajille, mukaan lukien genomin sekvensointilaitteet PacBio (PACB) ja Illumina (ILMN), jotka ovat lopulta ansainneet 80 % tuloistaan kulutustarvikkeiden toistuvista myynneistä.

2. Organovo

Organovon oma teknologia käyttää 3D‑tulostettuja ihmisen kudoksia jäljitelläkseen todellisten ihmiskudosten keskeisiä ominaisuuksia, kuten koostumusta, rakennetta, toimintaa ja sairauksia.

Tätä käytettiin uusien terapeuttisen potentiaalin omaavien molekyylien löytämiseen. Vahvistamalla potentiaaliset molekyylit ensin 3D‑kudosmallissa, yritys toivoo vähentävänsä kliinisten kokeiden epäonnistumisriskiä, koska käytetään realistisempaa in‑vitro‑solumallia ennen ihmistestejä.

Organovon putki on keskittynyt tulehdukselliseen suolistosairauteen (IFD) ja maksafibroosiin, yksi ohjelma on kliinisen kokeen vaiheessa 2/3 ja toinen vaiheessa 1. Vaiheen 2a POC‑tuloksia odotetaan vuoden 2025 toisen puoliskon aikana.

Lähde: Organovo

Yhdysvalloissa oli vuonna 2022 2,1 miljoonaa tapausta ja maailmanlaajuisesti 13 miljoonaa haavaista paksusuolta, IFD:n muoto, mikä edustaa 6,6 miljardia dollaria arvostettua markkinaa. Odotetaan myös kasvavan 6 % CAGR:lla vuoteen 2032 asti, jolloin markkinat olisivat 12 miljardia dollaria.

Koska Organovo käyttää realistista suoliston kudoksen simulointia, jossa on polarisoitunut epiteeli ja välikudoskerros, on todennäköistä, että heillä on hyvä in‑vitro‑representaatio siitä, miten heidän lääkkeensä vaikuttaa potilaaseen.

Lähde: Organovo

On todennäköistä, että kun body‑on‑chip kehittyy kypsämmäksi teknologiseksi, Organovon lähestymistapa käyttää 3D‑tulostettuja ihmisen kudoksia tulee yhä todennäköisemmäksi ennustamaan varhaisia mahdollisia ongelmia lääkekehityksessä.

Tämä puolestaan pitäisi auttaa sitä nopeuttamaan lääkekehitystä ja käyttämään pääomaa tehokkaammin kuin kilpailijat, jotka edelleen luottavat vanhempiin menetelmiin.