Viisi genomin sekvensoinnin yritystä

Genomiikan ja multiomiikan vallankumous

Human Genome Project alkoi vuonna 1990 ja tuotti vuonna 2003 pääosin valmiin ihmisen genomin viitesekvenssin. Alkuperäinen hankebudjetti oli noin 3 miljardia dollaria. Se kattoi laajan tutkimusohjelman eikä vain yhden genomin rutiinimittausta.

Kaksikymmentä vuotta myöhemmin genomin rutiinisekvensoinnin kustannukset olivat laskeneet noin 600 dollariin genomia kohden. Lisäksi esiteltiin järjestelmiä, joiden ilmoitetut kustannukset alkoivat tietyin ehdoin noin 200 dollarista. Pudotus on suuri, mutta alkuperäisen tutkimusohjelman kokonaisbudjettia ei voi suoraan verrata yhden nykyisen sekvensointiajon kustannukseen.

Kehitys on muuttanut genomiikan lääketieteellisiä mahdollisuuksia. Suuria tietomääriä voidaan kerätä ja analysoida, mikä voi tukea potilaan geneettiset ominaisuudet huomioivaa yksilöllistä lääketiedettä.

Genomiikan käytön kasvu tarjoaa sekvensointiyrityksille mahdollisuuksia esimerkiksi ravitsemuksessa, ikääntymistutkimuksessa ja syövän varhaisessa havaitsemisessa. Seuraava valikoima kuvaa yrityksiä ja odotuksia vuoden 2023 näkökulmasta.

Sekvensointitekniikat tukevat myös useita tutkimusaloja:

• Metagenomiikka: mikro-organismien geneettisen aineksen tutkimista sekamuotoisista näytteistä, esimerkiksi terveyteen vaikuttavasta suolistomikrobistosta.
• Transkriptomiikka& Epigenetiikka: transkriptomiikka tutkii ilmentyviä RNA-molekyylejä, kun taas epigenetiikka tarkastelee muun muassa geenien säätelyä ilman DNA:n emäsjärjestyksen muutosta. Yhdessä ne auttavat ymmärtämään geneettisen rakennuspiirustuksen käyttöä esimerkiksi sairauksissa ja aineenvaihdunnan häiriöissä.
• Agrigenomiikka: genomiikan hyödyntäminen maatalouden satojen ja karjan tuottavuuden parantamiseksi.
• Ekologiset tutkimukset: ekosysteemien tilan ja geneettisen monimuotoisuuden arviointia.
• Synteettinen biologia: uusien geenien, ominaisuuksien tai organismien suunnittelua tiettyyn tarkoitukseen, kuten muovia hajottaviksi bakteereiksi tai biopolttoainetta tuottaviksi leviksi.

Lähde: PacBio

Viisi genomin sekvensoinnin ja molekyylianalyysin yritystä / Osakkeet

Valikoima käsittelee viittä vuonna 2023 pörssilistattua sekvensoinnin tai siihen liittyvän molekyylianalyysin yritystä. Sen ulkopuolelle jäävät yksityinen Ultima Genomics sekä kiinalainen MGI, joka on ollut Shanghain pörssissä syyskuusta 2022 lähtien. 

1. Illumina, Inc.

Illumina oli vuonna 2023 yksi genomiikan suurimmista ja vakiintuneimmista toimittajista. Core Illuminan vuosiliikevaihto oli 4,55 miljardia dollaria vuonna 2022, kun se oli 2,75 miljardia vuonna 2017. Keskimääräinen vuosikasvu oli noin 11%. Konsernin liikevaihto vuoden 2023 toisella neljänneksellä oli 1,18 miljardia dollaria.

Lähde: Illumina

Illumina saa tuloja sekvensointilaitteista ja erityisesti niiden kulutustarvikkeista. Laitetta kohden kertyvä kulutustarvikemyynti voi kasvaa käyttöasteen noustessa.

Illumina toimitti vuoden 2023 toisella neljänneksellä 109 NovaSeq X -laitetta ja nosti koko vuoden toimituskapasiteettinsa yli 390 järjestelmään. Uutuuden oli tarkoitus tukea laajamittaista sekvensointia ja multiomiikkaa, mukaan lukien yksisolu- ja spatiaalibiologian analyysit.

Illuminan historiaan kuuluu myös nestebiopsia eli muun muassa syöpään liittyvän aineksen tutkiminen verestä. Yhtiö kehitti tätä toimintaa ja eriytti sen GRAIL-yhtiöksi.

GRAIL kertoi vuoden 2023 toisella neljänneksellä yli 7 500 yhdysvaltalaisen terveydenhuollon ammattilaisen määränneen Galleri-testejä ja kaupallisia testejä tehdyn 100 000. Erillisessä GRAILin metylaatiotekniikkaa käyttäneessä tutkimuksessa syöpä havaittiin 92%:ssa 428 verinäytteestä. Potilailla oli kuutta verisyöpätyyppiä, pääasiassa uusiutunutta tai hoitoresistenttiä tautia. Luku koski tätä tutkimusta eikä Gallerin kykyä ennustaa kaikkia uusiutumisia.

Illumina osti GRAILin takaisin vuonna 2021 huomattavasti korkeammalla arvostuksella.

Tämä herätti kilpailuoikeudellisia huolia Yhdysvalloissa ja EU:ssa, sillä Illumina toimitti sekvensointilaitteita useille GRAILin kilpailijoille.

Euroopan komissio määräsi vuonna 2023 432 miljoonan euron sakon kaupan toteuttamisesta ennen hyväksynnän saamista. Illumina valitti päätöksistä. Lokakuussa 2023 yhtiö totesi: ”Illumina luopuu GRAILista vuoden sisällä, ellei se voita EU-tuomioistuimessa käytävää menettelyä.”

Lähde: Illumina

Myös GRAILin eriyttämisen, rahoituksen ja takaisinoston ehdot herättivät kysymyksiä.

Aktivistisijoittaja Carl Icahn arvosteli hallitusta ja esitti väitteitä mahdollisista eturistiriidoista ja osakkeenomistajien vahingoittamisesta. Illumina kertoi heinäkuussa 2023 SEC:n tutkinnasta, joka koski GRAIL-kauppaa, lausumia ja julkistuksia sekä eräiden johtohenkilöiden toimintaa ja palkkioita. Väitteet ja tutkinta eivät olleet toteamus syyllisyydestä.

Syksyyn 2023 mennessä toimitusjohtaja oli lähtenyt, toinen hallituksen jäsen eronnut ja neljä uutta jäsentä nimitetty. Illumina julkaisi myös ”Stewardship-Focused Update” -esityksen. Silloisia epäilyjä ja väitteitä käsiteltiin myös Non-GAAP investing -julkaisun artikkelisarjassa.

Vuoden 2023 artikkelin markkinakuvassa osake oli laskenut lähes 80% heinäkuun 2021 huipusta suunnilleen vuoden 2013 kurssitasolle.

Tapahtumat merkitsivät vakiintuneelle yritykselle huomattavaa hallinnollista ja taloudellista takaiskua. Ne herättivät kysymyksiä sekä GRAILin alkuperäisestä eriyttämisestä että takaisinostosta.

Sijoittajan vuoden 2023 arvio koski Icahnin kampanjan seurauksia, hallinnon parantamista ja sitä, kuinka suuri osa riskeistä näkyi jo osakekurssissa.

2. 10x Genomics, Inc.

10x Genomics (TXG ) kehittää yksisoluanalyysin ja spatiaalibiologian työkaluja. Niillä voidaan tutkia geenien toimintaa ja muita molekyyliominaisuuksia sekä spatiaalimenetelmissä säilyttää tieto niiden sijainnista kudoksessa.

Yhtiö perustettiin vuonna 2012. Perustajiin kuului Serge Saxonov, joka oli aiemmin johtanut tutkimusta ja kehitystä henkilökohtaisia geenitestejä tarjoavassa 23andMe-yhtiössä.

10x Genomics yhdisti oman tutkimuksen ja kehityksen yritysostoihin. Yhtiöesitys mainitsi yli miljardin dollarin kumulatiiviset tutkimus- ja kehitysmenot. Spatial Transcriptomicsin osto vuonna 2018 auttoi Visiumin kehittämisessä.

Lähde: 10x Genomics: 10x Genomicsin yritysostojen aikajana

ReadCoorin ja Cartanan ostot vuonna 2020 toivat teknologiaa Xenium-alustaan, jota 10x kehitti edelleen ja jonka se lanseerasi vuonna 2022.

Yhtiö esitteli Chromium‑alustan vuonna 2016 ja laajensi sitä Chromium X -sarjalla vuonna 2021.

Tetramer Shopin vuoden 2021 oston jälkeen 10x Genomics toi markkinoille myös BEAM-menetelmän (Barcode Enabled Antigen Mapping) vuonna 2022. Sillä tutkitaan immuunisolujen antigeenintunnistusta, mikä on tärkeää immuniteetin ja sairauksien tutkimuksessa.

Liikevaihto kasvoi vuoden 2023 toisella neljänneksellä 17% vuodentakaisesta. Xeniumin käyttöönotto tuki kehitystä, ja elokuussa 2023 toimitettujen Xenium-järjestelmien määrä ylitti sadan rajan.

Yhtiö sai syyskuussa 2023 väliaikaisen kiellon kilpailijaansa NanoStringiä vastaan yhdistetyltä patenttituomioistuimelta eli UPC:ltä. Kielto koski CosMx-tuotteiden RNA-tunnistusta 17 osallistuvassa EU-maassa, ei kaikkia NanoString-tuotteita koko EU:ssa. Oikeusriita oli vielä kesken.

Spatiaalibiologia oli vuonna 2023 pääasiassa tutkimusala, jolla oli akateemisia ja perustutkimuksen sovelluksia. Kehitys saattoi lisätä kliinistä käyttökelpoisuutta, mutta rutiiniluonteinen lääketieteellinen testi ei ollut itsestään selvä lopputulos. Kasvava laitekanta saattoi tukea kulutustarvikkeiden myyntiä.

3. Oxford Nanopore Technologies plc (ONT.L)

Oxford Nanopore käyttää sekvensointitekniikkaa, jossa DNA tai RNA kulkee virtauskennon nanopoorin läpi. Sähkövirran muutokset antavat tietoa molekyyleistä, ja niiden avulla päätellään sekvenssi.Mittauksia voidaan käsitellä ajon aikana, jolloin sekvenssitietoa saadaan reaaliajassa.

Lähde: Oxford Nanopore

Etuna on pitkien DNA-jaksojen lukeminen muiden lukupituuksien ohella. Pitkät lukemat ja nopea tietojenkäsittely voivat auttaa esimerkiksi syövän, infektiotautien ja antibioottiresistenssin tutkimuksessa.

Sähköinen tunnistus mahdollistaa myös pienet ja kannettavat sekvensointilaitteet. Oxford Nanopore tarjosi vuonna 2023 laitteita ja aloituspaketteja noin 1 000 dollarista alkaen suurempien järjestelmien rinnalla. Tämä helpottaa kenttätyötä ja pienimuotoisia kokeita.

Life Science Research Tools -liiketoiminnan (LSRT) liikevaihto kasvoi yhtiöesityksen mukaan vuosina 2018–2022 keskimäärin 46% vuodessa. Kesäkuun 2023 loppuun päättyneellä 12 kuukauden jaksolla aktiivisia suoria asiakastilejä oli yli 7 300, ja nettomäärä kasvoi yli 640:llä.

Lähde: Oxford Nanopore

Vuoden 2023 näkökulmasta Oxford Nanoporen lopullinen asema kypsillä sekvensointimarkkinoilla oli vielä avoin.

Tekniikka saattoi kilpailla monissa sovelluksissa vakiintuneiden kemialliseen ja optiseen tunnistukseen perustuvien menetelmien kanssa.

Mahdollisuuksia oli myös kannettavissa järjestelmissä, pienissä näytemäärissä ja pitkää lukupituutta vaativissa analyyseissä.

Yhtiö tutki myös proteiinien, niiden translaationjälkeisten muokkausten, pienmolekyylien ja muiden molekyyliominaisuuksien analysointia.

4. Pacific Biosciences of California, Inc.

Muutama vuosi Illuminan jälkeen perustettu PacBio pysyi pienempänä sekvensointiyrityksenä ja keskittyi muun muassa tarkkoihin pitkiin lukemiin.

PacBio osti Omniomen vuonna 2021 ja lisäsi siten lyhyiden lukemien sequencing by binding -tekniikan (SBB) aiemman pitkien lukemien teknologiansa rinnalle. Seuraava askel oli elokuussa 2023 julkistettu Apton-kauppa, jonka arvo oli enintään 110 miljoonaa dollaria. Apton kehitti suuren läpimenon lyhytlukutekniikkaa. Kauppaan kuului noin 85 miljoonaa dollaria heti ja enintään 25 miljoonaa liikevaihtotavoitteen täyttyessä.

Lähde: PacBio

PacBion Onso-järjestelmien toimitukset alkoivat elokuussa 2023. Yhtiö kuvasi lanseerausta ”PacBion historian parhaaksi aloitukseksi”. Onso oli tarkoitettu lyhyille lukemille. Revio käytti HiFi-tekniikkaa pitkiin lukemiin, ja sen ilmoitettu kapasiteetti oli noin 1 300 ihmisen genomia vuodessa 30-kertaisella peitolla. Erikseen PacBio kehitti suuren läpimenon lyhytlukujärjestelmää SBB:n ja Aptonin tekniikan pohjalta.

PacBio odotti pitkien lukemien sekvensoinnin kasvavan laajempia uuden sukupolven sekvensointimarkkinoita nopeammin. Yhtiön esittämässä vertailussa HiFi oli noin kymmenen kertaa tarkempi kuin siinä tutkittu toinen pitkien lukemien menetelmä.

Lähde: PacBio

Analyysin kokonaiskustannus riippuu myös täydentävistä tutkimuksista. PacBion esittelemässä diagnostisessa esimerkissä lyhytlukusekvensointi maksoi 500 dollaria, mutta lisäanalyysit saattoivat nostaa kokonaiskulut yli 1 500 dollariin.

Esityksessä siteerattu asiantuntija piti siksi 950 dollarin Revio-genomia houkuttelevana kyseisiin diagnostisiin sovelluksiin. Vertailu koski tiettyä esimerkkiä, ei yleistä hintaa koko diagnostiselle tutkimusketjulle.

PacBio näki mahdollisuuksia tarkoissa pitkissä lukemissa. Johto arvioi oman markkinapenetraationsa voivan kasvaa vuosina 2022–2026 ihmisen genomiikassa alle 5%:sta alle 10%:iin ja onkologiassa alle 1%:sta alle 5%:iin.

Illuminan lisäksi Oxford Nanopore oli merkittävä mahdollinen kilpailija pitkien lukemien menetelmissä ja lääketieteellisessä tutkimuksessa.

PacBio oli vakiintunut pienempi kilpailija eikä uusi startup. Vuoden 2023 analyysissä vahvempi asema erikoistuneissa sovelluksissa nähtiin mahdollisuutena erottua suuremmista kilpailijoista.

5. NanoString Technologies, Inc.

NanoString perustettiin vuonna 2003 kehittämään digitaalista molekyyliviivakoodausta Seattlessa toimivan Institute for Systems Biologyn teknologian pohjalta.

Lähde: NanoString

Vuonna 2008 se toi markkinoille ensimmäisen tuotteensa, nCounter, geenien ilmentymisen analysointiin. Tuote loi pohjan jatkokehitykselle. Vuonna 2019 seurasi GeoMx, jota seurasivat CosMx ja digitaalinen alusta AtoMx.

GeoMx tutkii RNA:n ilmentymistä ja proteiinikohteita kudoksessa säilyttäen paikkatiedon. Vuonna 2023 käsitellyt paneelit sisälsivät yli 150 proteiinia. Vertailu Xeniumiin riippuu analyysityypistä ja käytetystä paneelista.CosMx Spatial Molecular Imager (SMI) kartoittaa RNA:ta ja proteiineja yksisolutasolla niiden kudosympäristössä. Artikkelissa mainittiin tuolloin 64 proteiinikohdetta ja mahdollinen laajennus 120:een vuonna 2024.

Lähde: NanoString

NanoString tuki molekyylianalyysiä ja spatiaalibiologiaa käsittelevien julkaisujen määrän kasvua.Artikkelissa mainitut 7 117 julkaisua käyttivät NanoStringin teknologiaa esimerkiksi syövän, infektiotautien ja covid-19:n, immunologian, maatalouden ja neurologian tutkimuksessa.

NanoString oli vuonna 2023 merkittävässä patenttiriidassa 10x Genomicsin kanssa.UPC:n syyskuussa 2023 antama väliaikainen kielto rajoitti CosMx-tuotteiden RNA-tunnistuksen myyntiä osallistuvissa EU-maissa. NanoString arvioi alle 10%:n silloisesta CosMx-laitteiden tilauskannasta koskevan näitä maita. Yhtiö valitti päätöksestä. Asia oli merkittävä negatiivisen kassavirran yritykselle.

Vuoden 2023 markkinakuva heijasti huolta NanoStringin taloudellisista näkymistä: osake oli alle kahdessa dollarissa, kun artikkelissa mainittu vuoden 2021 huippu oli 79 dollaria. Vuoden 2013 listautumishinta oli 10 dollaria osakkeelta.

Sijoittajan oli tuolloin arvioitava yhtiön tavoitetta saavuttaa kannattavuus vuonna 2025. Kyse oli johdon ennusteesta. NanoString kertoi kassankulutuksensa vähentyneen vuoden 2023 kolmannella neljänneksellä lähes 50% edellisestä neljänneksestä.