Den seneste tilgang til at bekæmpe ‘Superbugs’ – Syntetiserede antibiotika og antibakterielle polymerer

Truslen fra antibiotikaresistens

I en nyligt offentliggjort artikel diskuterede vi, hvordan resistens over for antibiotika er en voksende trussel mod folkesundheden.

“Antimikrobiel resistens (AMR) har forårsaget 1,27 millioner dødsfald direkte i 2019, med 1 ud af 5 af ofrene et barn under 5 år. Og 4,95 millioner mennesker, der døde i 2019, led af lægemiddelresistente infektioner, såsom nedre luftvejs-, blodbanen- og intra-abdominale infektioner.”

I den artikel så vi, hvordan AI kunne hjælpe med at finde nye klasser af antibiotika for at bekæmpe bakterieresistens. Vi diskuterer også, hvordan vira (bakteriofager) kunne bruges i vores artikel “Creating Living Antibiotics: BiomX vs Armata (PHGE ) ”.
Som det ser ud nu, kan dødsfaldene som følge af antibiotikaresistens i 2050 nå op på to 10 million per year. Dette skyldes blandt andet, at den seneste opdagelse af en ny antibiotikaklasse, der reached the market was back in 1987. Men der findes andre mulige måder, hvorpå vi kan bekæmpe bakterielle infektioner, herunder syntetisk biologi og syntetiske polymerer.

Syntetiske proteiner

Et nyt antibiotikum?

Et fremvoksende område inden for biologisk forskning er at skabe og/eller modificere proteiner med aminosyrer, der normalt ikke anvendes i levende celler. Den centrale idé er, at proteiner teoretisk kan bygges med hundredvis af forskellige aminosyrer. Det faktum, at kun 20 aminosyrer anvendes af levende organismer, er blot en særhed ved darwinistisk evolution.

Denne metode kan bruges til at modificere forbindelser, der har nogle interessante egenskaber, og gøre dem meget mere potente.

Dette er, hvad teamet ledet af Dr Ishwar Singh har gjort med et potentielt nyt antibiotikum fundet i jordbakterier. Det producerer et molekyle kaldet teixobactin, som har vist sig at dræbe Staphylococcus aureus, inklusive antibiotikaresistent MRSA.

Kilde: Science Direct

Stoppe resistens fra at opstå

Teixobactin kan være mindre modtagelig for at udvikle resistens på grund af dets virkningsmekanismer, der målretter lipider i bakteriernes membran i stedet for mere tilpasningsdygtige proteiner. Alligevel er der bekymringer om, at omfattende klinisk brug af teixobactin kunne fremkalde resistens.

En måde at reducere denne risiko på er at gøre antibiotikumet meget kraftigere, så færre bakterier kan overleve det, og dermed tilpasse sig. Dr. Singhs team har fundet, at de kan udskifte nogle af teixobactins proteinbyggesten med billigere og kommercielt tilgængelige ikke‑proteogene aminosyrer.

Dette øgede også det antibakterielle potentiale med 16‑32 gange.

Sådanne spektakulære resultater kunne åbne et helt nyt forskningsområde inden for udvikling af antibiotika:

• Tidligere utilstrækkeligt aktive forbindelser kunne omdesignes for at skabe en helt ny klasse af antibiotika.
• Antibiotika, der lider under udbredt resistens, kunne modificeres for at omgå resistensmekanismerne.
• Nye molekyler kunne skabes fra bunden ved brug af syntetiske protein‑designs, eventuelt med brug af AI til at designe og screene for antibakteriel aktivitet.

Syntetiske polymerer

Universelle bakteriedræbere

Der findes kemiske virkninger, som bakterier ikke udvikler betydelig resistens imod. For eksempel kan ren alkohol desinficere overflader lige så effektivt i dag som for århundreder siden. Dette skyldes, at den antibakterielle effekt er knyttet til grundlæggende fysiske effekter. I tilfældet med alkohol er evnen for ethanol til at ødelægge proteiners 3D‑konfiguration skadelig for alle levende organismer.
Problemet med at anvende sådanne mekanismer i antibiotika er, at de, fordi de er universelle, også er meget giftige for menneskelige celler. Det betyder, at de generelt ikke er anvendelige inde i en patients krop i tilfælde af en infektion.

Selektive syntetiske polymerer

Et universelt kemisk fænomen, der er giftigt for bakterieceller, er forstyrrelsen af cellemembraner. Dette kan opnås med kationiske polymerer, som ødelægger den kemiske gradient mellem indersiden og ydersiden af bakteriecellen.

Problemet med at udvikle antibiotika med disse molekyler er, at de er giftige for pattedyrsceller (dvs. menneskelige celler).

Et Texas A&M‑team ledet af Dr. Quentin Michaudel mener, at de har fundet en måde at løse problemet på. De opdagede, at man kunne modificere polymeren, så den er skadelig for bakterier, men ikke (eller i det mindste meget mindre) for pattedyrsceller.

“Placeringen af de kationiske grupper tæt på kernen af den polymeriske arkitektur i stedet for på tilføjede sidekæder kan muligvis forbedre både deres bioaktivitet og selektivitet for bakterieceller over pattedyrsceller.” – PNAS

Mere afhængig af kemi end biologi, kunne denne proces udvides til mange andre polymerer med lignende egenskaber. På længere sigt kan dette være en af de mest lovende veje til at udvikle et antibakterielt/antibiotisk produkt, der ikke vil inducere resistens på lang sigt.

Virksomheder, der vil drage fordel af disse opdagelser

Teixobactin er blevet licenseret til virksomheden Novobiotic. Dette er dog en privat virksomhed, så den er ikke tilgængelig for det store flertal af investorer.

Syntetiske polymerer vil sandsynligvis blive fremstillet bedst af industrielle giganter med erfaring i kompleks polymerproduktion, som BASF (BASFY) eller Dow (DOW). Men naturligvis kan dette afhænge af fremtidige patenter og licenser fra de universiteter og forskere, der opdagede produktet. Under alle omstændigheder vil sådanne antibiotika på længere sigt falde ud af patenter og blive en kemisk vare, hvilket vil gavne kemikalieindustriens giganter eller generiske lægemiddelfabrikanter som  Sandoz Group AG (SDZNY)

Hvis AI viser sig at være nyttigt til tidligt at kontrollere toksicitet eller finde nye forbindelser i overensstemmelse med idéerne fra disse opdagelser inden for syntetisk biologi, så vil de virksomheder, vi tidligere har fremhævet, som Schrödinger, Inc. (SDGR) (SDGR ), Exscientia (EXAI), og Recursion Pharmaceuticals (RXRX )  (RXRX), Inc  sandsynligvis også vil kunne bidrage.