MRSA bliver stadig mere udbredt i sundhedssektoren – Har AI netop givet et værktøj til at bekæmpe det?

Den første medicinske revolution

Indtil opfindelsen af penicillin, det første antibiotikum, kunne en simpel lungebetændelse eller endda et lille snit vise sig at være dødelig. Dette var blot en livsfaktisk realitet, som folk levede (og døde) med.

I lang tid blev nye antibiotikaklasser regelmæssigt opdaget, hvilket sikrede, at truslen fra bakterielle infektioner holdt sig i skak. For nylig har fremkomsten af antibiotikaresistente bakterier sat dette i tvivl, om det kan holde i længere tid.

Antimikrobiel resistens (AMR) forårsagede 1,27 millioner dødsfald direkte i 2019, hvor 1 ud af 5 af ofrene var et barn under 5 år. Og 4,95 millioner mennesker, der døde i 2019, led af drug‑resistente infektioner, såsom nedre luftvejsinfektioner, blodbanen og intra‑abdominale infektioner.

Dette er især problematisk på hospitaler, hvor den højere brug af antibiotika og svagere immunsystemer gør antibiotikaresistens til en væsentlig årsag til infektioner og dødsfald.

I kapløbet mellem nye antibiotika og antibiotikaresistens vinder bakterierne. Den seneste opdagelse af en ny antibiotikaklasse, der nåede markedet, var i 1987. Overordnet set virker den gammeldags tilgang med blindt at screene titusinder af kemikalier for antibiotisk potentiale ikke længere.

Kilde: ReAct Group

MRSA – Den truende sundhedskatastrofe

Staphylococcus aureus er en bakterie, der lever på huden. Methicillin‑resistent Staphylococcus aureus (MRSA) er bakterier, der er resistente over for almindelige antibiotika som methicillin, ofte kombineret med resistens over for andre behandlinger/antibiotika.

De fleste MRSA‑infektioner forekommer på hospitaler eller i sundhedsindstillinger, for eksempel dialysecentre eller plejehjem. De kan også spredes ved hud‑til‑hud‑kontakt.

På grund af sin tilstedeværelse på huden er Staphylococcus aureus en sandsynlig kandidat til at forårsage infektioner efter operation eller åbne sår.

MRSA‑infektioner dræber mere end 10.000 mennesker årligt kun i USA, med over 80.000 infektioner. MRSA‑stammer er også begyndt at blive resistente over for vancomycin, et af de sidste effektive antibiotika mod den.

Dette udvider spektret af udræbbare MRSA‑infektioner og bringer os tilbage til den præ‑antibiotiske æra med almindelige dødelige bakterieinfektioner.

AI til undsætning

Hvis blindt at screene tusindvis af kandidater til nye antibiotika ikke længere virker, hvad så med at screene millioner af kandidater intelligent? Dette er opgaven MIT‑forskerne ledet af forskeren James Collins arbejder på.

MIT‑forskerne bruger en dyb‑lærings‑AI‑model til at forudsige, hvilke kemiske molekyler der kan have antibakteriel aktivitet.

Først lærte de AI‑modellen, hvilke kemiske mønstre der er kendt for at have antibakteriel aktivitet. Derefter kan AI’en tjekke millioner af potentielle molekyler for lignende potentiale.

Til dette testede forskerne først antibiotisk aktivitet af 39.000 molekyler på MRSA og viste resultatet til AI’en, som brugte det til at lære, hvad der virker.

De udviklede derefter en metode kaldet ‘Monte Carlo tree search’ for at gøre AI‑resultaterne mere forståelige for forskerne ved at vise, hvilken del af det potentielle nye antibiotiske molekyle der forventes at være ansvarlig for den medicinske effekt.

AI‑samarbejde

Det er ikke tilstrækkeligt blot at finde, hvad der kan dræbe de skadelige bakterier. Det er også vigtigt at sikre, at de kemiske forbindelser er sikre for patienterne.

Efter samme princip som ved antibiotikadiscovery træner forskerne også 3 forskellige dyb‑lærings‑modeller til at forudsige toksicitet på 3 typer af humane celler.

Resultaterne af fundene kombineres derefter med dem fra den MRSA‑fokuserede AI for at finde forbindelser, der er gode kandidater både for antibiotisk aktivitet og sikkerhedsprofil.

Dette illustrerer tydeligt, hvordan AI‑drevet lægemiddelforskning ikke kun er afhængig af mennesker, der guider AI’en, men i stigende grad af AI, der “taler” med hinanden og samarbejder.

Imponerende resultater

MIT‑forskerne analyserede ikke mindre end 12 millioner kemiske forbindelser. Vigtigt er, at alle disse 12 millioner forbindelser var kommercielt tilgængelige, hvilket gør dem lettere at kommercialisere som nye antibiotika, da forsyningskæden til fremstilling allerede er på plads.

Med AI‑ens hjælp blev en kort liste på 280 kandidater etableret. De blev testet mod MRSA, og 2 forbindelser af samme klasse viste sig at reducere MRSA med en faktor på 10. Antibiotikaen virker ved at forstyrre den elektrokemiske gradient i bakteriernes cellemembran.

Dette er en ny succes for forskerteamet, som tidligere havde fundet 2 nye potentielle antibiotika (men ikke brugbare mod MRSA), halicin og aubicin.

Hvad det betyder for fremtidig lægemiddelforskning

Fra pharma til biotek og tilbage til pharma?

Lægemiddelforskning har altid været kernen i farmaceutiske virksomheders modeller. Dette er en vital del af forretningen, da patenter udløber, og nye eksklusive lægemidler er nødvendige for at holde pengestrømmen i gang og finansiere yderligere F&U og medicinsk fremgang.

Desværre er tilgangen med at screene den naturlige verden og kunstige molekyler for nye aktive forbindelser delvist gået i stå.

Dette har været drivkraften bag stigningen af biotekvirksomheder, som bruger biologiske molekyler som antistoffer i stedet for kemikalier. Og hvorfor “gamle skole” farmaceutiske virksomheder er blevet tvunget til at opkøbe biotek‑startups, hvilket gør mange til mere “marketing‑maskiner” snarere end de F&U‑drevne virksomheder, de engang var.

Hvis kemisk lægemiddelforskning bliver mere succesfuld, kan vi se flere farmaceutiske virksomheder vende tilbage til at bruge mere på F&U og mindre på biotek‑opkøb.

Dette kan have vidtrækkende konsekvenser for branchen, herunder:

• Et tilbagevenden til vækst for innovative farmaceutiske virksomheder.
• Potentialet for lavere bud på biotek‑startups.
• Potentialet for at opdage nye “blockbuster” kemiske lægemidler til dårligt behandlede sygdomme.

Sammenlægningen af tech & pharma

En anden effekt af succesfuld AI‑drevet lægemiddelforskning er, at processen bliver mindre relateret til medicin og kemi og mere om data og neurale netværk.

Dette åbner feltet for dybere relationer mellem tech‑virksomheder og farmaceutiske virksomheder. Potentielt kan AI‑drevet lægemiddelforskning blive lige så transformerende for branchen som bioteknologiens fremkomst i 1980’erne.

Vi kan også se fremkomsten af nye joint ventures mellem farmaceutiske og AI‑giganter. For eksempel et lægemiddelforskningsfirma i fællesskabsejerskab med giganter som Pfizer (PFE ) eller Novartis på pharma‑siden og Google eller Microsoft (MSFT ) på AI‑siden.

Hvis AI‑lægemiddelforskning viser sig at blive et af AI‑s største profitcentre, kan vi også se tech‑virksomheder, der opkøber farmaceutiske virksomheder.

Datakraften

AI’er bygges takket være massive skatkamre af data. MIT‑forskningsprojektet var ingen undtagelse og stolede primært på Mcule‑databasen. Feltet for digitale dataleverandører til lægemiddelforskning er stadig i sin tidlige fase og domineres af non‑profits og private startups.

På længere sigt vil vi sandsynligvis se en konsolidering af branchen og måske fremkomsten af nogle få nøgleleverandører, som også vil blive børsnoteret.

Forudsigelse af toksicitet “In-silico”

En sidste effekt af MIT‑opdagelsen er at genoverveje, hvordan man forudsiger kemisk toksicitet og succes i kliniske forsøg.

Indtil for nylig var menneskelig erfaring & intuition samt dyre‑ & in‑vitro‑modeller de foretrukne metoder til at vurdere risiciene ved et nyt molekyle.

AI‑dyb‑læring kan hjælpe ikke kun med at finde den nye antibiotikaklasse, men også forudsige, hvilke kandidater sandsynligvis er ikke‑toksiske. Dette åbner muligheden for at bruge AI til at reducere antallet af lægemidler, der fejler fase I i kliniske forsøg, som er designet til at teste toksicitet hos mennesker.

Omkring 35 % af kandidat‑kemikalier fejler i fase I af kliniske forsøg. At reducere dette tal vil fremskynde lægemiddeludviklingen og sænke de gennemsnitlige F&U‑omkostninger.

Kilde: Duxin Sun et al

Top 3 virksomheder der drager fordel af AI‑drevet lægemiddelforskning

Dette MIT‑opdagelse blev finansieret af fonde, non‑profits og offentlige midler. Investorer kan dog få eksponering mod AI‑drevet lægemiddelforskning gennem flere børsnoterede aktier.

Generelt kan virksomheder inden for digitale og AI‑systemer til lægemiddelforskning organiseres på to skalaer:

1. Computational versus integration af våd (biologisk) data.
2. Udviklingsstadie, partnerskaber og computational/data‑ressourcer.

Kilde: Recursion

(Virksomheder på denne liste vil bruge AI‑værktøjer, som for eksempel NVIDIA (NVDA ) ‑hardware. Vi fokuserer dog her på rene lægemiddelforskningsvirksomheder og ikke AI generelt).

1. Schrödinger, Inc.

SDGR Prisdiagram

Virksomheden specialiserer sig i fysikbaserede modeller for at finde det bedst mulige molekyle til et givet mål, balancerende modstridende metrics som potent, opløselighed, halveringstid, syntetiserbarhed osv.

Den bruger også maskinlæring, men tilføjelsen af en fysikbaseret model gør det muligt at teste i helt nye felter, hvor der ikke findes datasæt til at “træne” AI’en. Dette gør det muligt for Schrödinger (SDGR ) at gå fra 1 milliard potentielle molekyler til kun 8 solide kandidater på få dage, udelukkende gennem digital beregning.

Kilde: Schrodinger

Schrödinger indgik i 2020 en 5‑års samarbejdsaftale med Bayer med en omsætning på $10 M. Formålet med aftalen er at bruge Schrödinger‑teknologi sammen med Bayer i‑silico‑forudsigelsesmodeller.

Et andet nyligt partnerskab er med Lilly i 2022, med op til $425 M i samlede milepælsbetalinger for succesfuld opdagelse.

Tidligere samarbejder omfattede Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb og andre mindre farmaceutiske virksomheder.

Samlet set bygger Schrödinger en voksende portefølje, inklusiv flere og flere proprietære og fuldt ejede molekyler. Den har i øjeblikket 8 produkter i sin proprietære pipeline, med 2 i fase I af kliniske forsøg. Og 23 produkter i partnerskabsprogrammer og samarbejder, med 5 i fase I og 3 i fase II af kliniske forsøg.

Kilde: Schrodinger

Selvom virksomheden endnu ikke har indtægter, er den stadig ikke profitabel, men fokuserer på udvidelse og F&U‑udgifter for at forbedre sin teknologi. Det bør ikke udgøre en alvorlig bekymring på kort sigt, da virksomheden har flere års driftskapital på balancen.

Den ser også på at udvide til nye segmenter ud over lægemiddelforskning, såsom komplekse biopharmaceutika eller endda materialer som kemikalier, batterier eller polymerer.

Kilde: Schrodinger

Investorer vil holde øje med de nye samarbejder, da de vil afspejle fremskridtene i Schrödingers teknologi, vurderet af branchens ledere, samt mulig succes med at udvide kerne‑teknologien til nye markeder.

2. Exscientia

Virksomheden bruger AI til at udvikle præcisionsbehandlinger.

Den driver en “full stack” AI‑lægemiddelforsknings‑teknologi med dedikeret software på hvert trin i lægemiddelforskningsprocessen.

Kilde: Exscientia

I stedet for at kigge på eksisterende molekyler designer Exscientias Precision Design AI skræddersyede molekyler, der matcher målet fundet af dens Precision Target AI.

Exscientias teknologi reducerer 70 % af den tid, der kræves for at gå fra et biologisk mål til at finde et tilsvarende lægemiddel, og gør processen 80 % mere kapital‑effektiv.

Dette har resulteret i 4 forbindelser i tidlige kliniske faser, primært fokuseret på onkologi (kræft) og inflammatoriske sygdomme. Virksomheden viser $4 B i potentielle pre‑kommercielle milepæle.

Kilde: Exscientia

Virksomheden er kun begyndt at registrere indtægter, men har en lang cash‑runway svarende til flere års udgifter på balancen.

Ved at befinde sig i krydsfeltet mellem AI‑lægemiddelforskning og præcisionsbehandling sigter Exscientia mod to af de mest transformerende felter inden for medicinsk videnskab. Ud fra de etablerede partnerskaber med Merck, Sanofi og BMI ser andre etablerede farmaceutiske virksomheder også, at platformen har stort potentiale.

3. Recursion Pharmaceuticals, Inc

RXRX Prisdiagram

Jo flere AI’er involveres i lægemiddelforskning og -udvikling, jo mere værdifulde bliver data til at træne AI’erne.

Biologi er et ekstremt komplekst felt, med integrerede og verificerede data, som nogle gange er i kort leverance. Dette er et alvorligt problem, når enhver fejl skaber bias, begrænsninger og fejl i AI’en, som så kan blive nødt til at blive gen‑trænet fra bunden.

Et andet problem er den enorme mængde data, der kræves, langt ud over hvad mennesker kan generere og organisere manuelt.

Det er for at besvare disse begrænsninger, at Recursion har bygget sin platform med missionen “omdanne lægemiddelforskning til et søgeproblem”. Den kombinerer tør‑lab (in silico) og våd‑lab (biologiske prøver) med:

• Et bibliotek på 1,7 millioner små molekyler.
• Cellekulturer, CRISPR‑genredigering, opløselige faktorer, levende vira osv.
• En automatiseret laboratorierobot‑workflow, der tillader op til 2,2 millioner eksperimenter hver uge.
• High‑throughput mikroskoper og sekventeringssystemer.
• Kontinuerlige videofeeds fra kameraer, der registrerer holistiske målinger af dyreadfærd.
• Avancerede beregningsressourcer, som har genereret >21 petabyte proprietære høj‑dimensionelle data.
• ADMET‑data (absorption, distribution, metabolism, excretion og toxicology).

Dette skaber unikke (og massive) datasæt af proteomik (protein‑niveauer), transkriptomik (mRNA‑niveauer), fenomik (cellet morfologi), ADMET og “in‑vivonomics” (dyreadfærd). Virksomheden ser også på at tilføje metabolomik og genomik til sine datasæt i fremtiden.

Dette datarige grundlag muliggør et bredere udvalg af kandidater i en tidlig fase, men en smallere tragt fremadrettet. Det bør også accelerere udviklingen af højt‑potentiale lægemiddelkandidater.

Kilde: Recursion

Potentialet i denne tilgang er ikke gået ubemærket hen af farmaceutiske giganter, med fremadskridende samarbejder inden for Fibrose (Bayer) og Neurovidenskab (Roche‑Genentech).

Virksomheden har også modtaget en investering på $50 M fra NVIDIA i juli 2023, den nye gigant inden for AI‑computing‑hardware. Dette kom lige efter Recursion i maj 2023 opkøbte de prækliniske startups Cyclica og Valance, fokuseret på lægemiddelkemi, for i alt $87,5 M.

I alt ser virksomheden på $13 B i potentielle milepæle på tværs af 50+ mulige programmer plus royalties.

Samarbejderne med tech (NVIDIA) og farmaceutiske (Bayer, Roche) virksomheder, samt opkøbene af mindre AI‑lægemiddelfirmaer, kan indikere, at Recursion bliver en hjørnesten i branchen og en potentiel serial‑opkøber, med målet om at blive et af de første selskaber, der skalerer biologiske data til hidtil uset volumen.