Fremadskuende modellering peger på en lys fremtid for AI-baseret lægemiddelforskning

Forudsigelse af kemiske interaktioner

Drug discovery initially relied on randomly testing new chemical compounds or trying to find active compounds in nature and traditional medicine. A more modern version of this process is to find a target protein in the body and determine what molecule would attach to it (a “ligand”).

Typisk indebærer det at finde det rette ligand en langvarig prøve-og-fejl-proces. Men efterhånden som computerkraften øges, bliver muligheden for fuldt at simulere proteiner (bestående af titusinder, om ikke millioner, af atomer) på atomart niveau realistisk.

Det er endnu mere gennemførligt nu, hvor dybe læringsalgoritmer gør det muligt for AI at “gætte” det rigtige svar i stedet for at anvende en “brute force”-tilgang på disse beregningsspørgsmål.

En sådan software er AlphaFold, en proprietær AI skabt af DeepMind, en gren af Alphabet (GOOG ) /Google. Med udgivelsen af AlphaFold 3 i maj 2024 er det værd at se på resultaterne fra den foregående version, AlphaFold 2, og om de faktisk matcher virkelige protein-ligand interaktioner.

Hvordan fungerer AlphaFold?

AlphaFold er designet til at lære fra den kendte 3D-konfiguration af 100.000 kendte proteiner. Ud fra dette begyndte maskinen at finde regler og gæt på, hvordan proteiner folder sig.

Dette er afgørende information, fordi proteiner i praksis er maskinen, der får celler til at fungere. Deres funktion afhænger ikke kun af deres sekvenser (som kan kendes fra genomet), men også af deres 3D-konfiguration, når proteinet folder sig selv.

Kilde: News Medical

Teknologier som magnetisk resonans og røntgenkrystallografi kan bruges til at finde denne 3D-struktur, men det er en meget dyr og langsom proces. Desuden kan nogle proteins 3D-konfigurationer ikke findes med disse teknikker.

Endelig er den måde, et protein interagerer med andre kemikalier på, afgørende for, at de fleste potentielle lægemidler kan være effektive. Dette tilføjer et ekstra lag af kompleksitet til spørgsmålet.

Med 300.000 forskellige proteiner i den menneskelige krop og 300.000.000 forskellige proteiner på Jorden er en anden metode som AlphaFold nødvendig.

Backtesting af AlphaFold 2

At kontrollere AlphaFold 2’s nøjagtighed er, hvad forskere gjorde i et videnskabeligt papir med titlen “AlphaFold2 structures guide prospective ligand discovery”.

Arbejdet blev udført gennem et omfattende samarbejde mellem 20 forskere fra University of California, University of North Carolina, Stanford University, Harvard Medical School og Chemspace LLC i Ukraine.

Forskerne brugte to proteiner, sigma-2 og 5-HT2A, som er involveret i neuropsykiatriske sygdomme som Alzheimers sygdom og skizofreni. Disse proteiner blev brugt, fordi AlphaFold 2 ikke var blevet trænet på data, der involverer disse proteiner, hvilket gjorde det muligt at dobbelttjekke, om den kunne “deducere” nye fund fra bunden.

Retrospektiv undersøgelse

Det første forskerne gjorde, var at spørge AlphaFold 2 om interaktionerne med ligander, de allerede vidste binder til proteinet i virkeligheden. I nogle tilfælde blev interaktionerne forudsagt korrekt, men ikke altid.

Dette er egentlig ikke nyheder, og denne begrænsning af retrospektive studier for AlphaFold 2 har nogle gange fået forskere til at stille spørgsmålstegn ved dens nytte.

Så var næste skridt at undersøge, om AlphaFold kunne hjælpe med at finde nye protein-ligand interaktioner, som tidligere var ukendte.

Prospektiv undersøgelse

I dette studie gav forskerne AlphaFold 2 proteinernes struktur og bad den undersøge interaktion med 1,6 millioner potentielle ligander/lægemidler.

AlphaFold forudsagde flere lægemiddelkandidater for hvert af proteinerne.

Forskerne kontrollerede derefter i virkeligheden, om disse potentielle ligander faktisk virkede.

Forskerne fastslog, at andelen af forbindelser, der ændrede proteinaktiviteten for hver af modellerne, var omkring 50% og 20% for henholdsvis sigma-2-receptoren og 5-HT2A-receptorerne. Et resultat over 5% er enestående.

I betragtning af at lægemiddelforskning i høj grad svarer til at forsøge at finde en nål i en høstak manuelt, er en succesrate på 50% for at “gætte” hvor nålen er fra første forsøg virkelig enestående.

Dette kunne radikalt reducere omkostningerne ved lægemiddelforskning, da det muliggør digital gennemgang af kemiske databaser, der indeholder millioner af potentielle lægemiddelkandidater.

Den ideelle situation er naturligvis, når den nyfundne lægemiddelkandidat allerede er FDA-godkendt og har en kendt sikkerhedsprofil, hvilket ville fremskynde kliniske forsøgsfasen.

Ud af de hundredvis af millioner af potentielle kombinationer blev 54% af lægemiddel-protein interaktionerne ved brug af sigma-2 AlphaFold2 proteinmodellerne succesfuldt aktiveret gennem en bundet lægemiddelkandidat. Den eksperimentelle model for sigma-2 gav lignende resultater med en succesrate på 51%.

Dette viser, at selvom retrospektive studier ikke altid er konklusive, er AI et ekstremt kraftfuldt værktøj til opdagelse af nye ligand-lægemidler.

AI’s indtog i sundhedssektoren

Lægemiddelforskning

Lægemiddelforskning er et stort segment af AI’s potentiale i sundhedssektoren, især da omkostningerne ved at udvikle et nyt lægemiddel er steget i de seneste årtier, ofte nående en regning i milliard-dollar-området eller mere.

AlphaFold er blot et eksempel, og korrekt vurdering af et lægemiddels sikkerhed eller at finde nye måder at producere det effektivt på er også muligt. Dette behøver ikke nødvendigvis at ske med proprietær software, da open-source AI er dukket op, herunder til genredigering, som vi diskuterede i “AI-Enabled Gene-Editing Made Possible with ‘OpenCRISPR-1‘”.

Endelig kan AI-lægemiddelforskning også målrette mod ikke-menneskelige proteiner, for eksempel ved at finde helt fra bunden nye klasser af antibiotika, som diskuteret i “MRSA is Increasingly Common in HealthCare Settings – Has AI Just Given a Tool to Fight Back?“.

AI-diagnostik og patienthåndtering

AI bruges nu til at analysere radiologiske billeder for at bestemme tilstedeværelsen af kræft. Det er endda mere præcist end menneskelige læger, når det gælder påvisning af øreinfektioner, som diskuteret i vores artikel “AI Poised to Become Invaluable Medical Diagnosis Tool“.

Den kan endda bestemme, hvornår TXA, et risikabelt men ofte livredende lægemiddel, skal administreres efter et traume, som diskuteret i “Outdated Emergency Protocols Primed to be Modernized by Machine Learning“.

LLM’er (Large Language Models) kan også snart blive dygtige diagnostikere, der hjælper patienter enten i samarbejde med læger eller på egen hånd.

AI-datastyring

Patientdata var tidligere begrænset til nogle få røntgenapparater eller scannere, blodanalyser og lægejournaler.

Snart vil de inkludere livsstilsdata (kost, motion), bærbar overvågning (søvn, puls, blodtryk, blodsukker) og endda fulde genomdata.

AI kan også hjælpe lægers produktivitet ved at forudfylde patienternes filer og hjælpe med integration af flere software- og datakilder.

At finde de relevante data og bestemme, hvordan man kan forbedre sundhedsresultater ud fra dem, vil i stigende grad afhænge af at samle disse data og lade AI’er analysere dem.

Dette vil også gælde for befolkningsskala datasæt, som gør det muligt at finde nye måder at forbedre folkesundheden på ved at opdage tidligere ukendte sammenhænge mellem sygdomme og livsstil eller kemikalier.

Robotteknologi

Kirurgi udføres i stigende grad med robotter, hvilket muliggør en mere præcis behandling og komfort for kirurgerne. Og denne sektor vokser meget hurtigt.

Kilde: Grand View Research

Robotter kan også gøre det muligt for kirurger at være hundrede eller tusinder af kilometer væk og styre robotten fjernbetjent. Vi undersøgte lederne inden for denne medicinske revolution i vores artikel “Top 5 Robotic Surgery Stocks“.

Avancerede implantater

En anden futuristisk, men ikke længere kun science fiction, anvendelse af teknologi i sundhedssektoren er kunstige implantater.

Exoskeletter er nu ved at blive en del af løsningerne til at hjælpe patienter, som illustreret i “Independence and Mobility through Robotics – How Exosuits Can Help Those with Parkinson’s Disease“.

Et næste skridt vil være direkte menneske-maskine grænseflader, især gennem chips som Elon Musks Neuralink. Den kunne bruges til at styre kunstige lemmer eller computere direkte med blot en tanke.

Hjerneimplantater, exoskeletter og proteser er blot nogle få komponenter i den revolution, vi udforskede i “Next-Level Evolution: Enhancing the Human Body With Anthrobots, Organic Transistors, Brain Implants, and More”.

AI-lægemiddelforskningsvirksomheder

(Virksomheder på denne liste vil bruge AI-værktøjer, såsom NVIDIA (NVDA ) -hardware. Vi fokuserer dog her udelukkende på lægemiddelforskningsvirksomheder og ikke AI generelt eller teknologivirksomheder som Google).

1. Schrödinger, Inc.

Virksomheden specialiserer sig i fysikbaserede modeller for at finde det bedst mulige molekyle til et givet mål, idet den balancerer modstridende parametre som potent, opløselighed, halveringstid, syntetiserbarhed osv.

Den bruger også “normal” maskinlæring, men tilføjelsen af en fysikbaseret model gør det muligt at teste den i helt nye felter, hvor der ikke findes noget datasæt til at “træne” AI’en. Dette gør det muligt for Schrödinger (SDGR ) at gå fra 1 milliard potentielle molekyler til kun 8 solide kandidater på få dage, udelukkende gennem digital beregning.

Kilde: Schrodinger

Schrödinger indgik i 2020 en 5-årig samarbejdsaftale med Bayer med en omsætning på $10M. Formålet med aftalen er at bruge Schrödinger-teknologi sammen med Bayer’s in-silico forudsigelsesmodeller.

Et andet nyligt partnerskab er med Lilly i 2022, med op til $425M i samlede milepælsbetalinger for succesfuld opdagelse.

Tidligere samarbejder omfattede Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol Myers Squibb og andre mindre farmaceutiske virksomheder.

Samlet set bygger Schrödinger en voksende portefølje, der inkluderer flere og flere proprietære og fuldt ejede molekyler. Den har i øjeblikket 8 produkter i sin proprietære pipeline, med 2 i fase I af kliniske forsøg. Og 23 produkter i partnerskabsprogrammer og samarbejder, med 5 i fase I og 3 i fase II af kliniske forsøg.

Kilde: Schrodinger

Selvom den ikke har indtægter endnu, er virksomheden stadig ikke rentabel, med fokus på udvidelse og R&D-udgifter for at forbedre sin teknologi. Det bør ikke være en alvorlig bekymring på kort sigt, da virksomheden har flere års driftskapital på balancen.

Den ser også på at udvide til nye segmenter ud over lægemiddelforskning, såsom komplekse biopharma produkter eller endda materialer som kemikalier, batterier eller polymerer.

Kilde: Schrodinger

Investorer vil holde øje med de nye samarbejder, da de vil afspejle fremskridtene i Schrödingers teknologi, som vurderet af branchens ledere ud fra fortrolige data, samt mulig succes med at udvide kerne teknologien til nye markeder.

2. Exscientia

Virksomheden bruger AI til at udvikle precision therapies. Den driver en “full stack” AI-lægemiddelforsknings-teknologi med dedikeret software i hver fase af lægemiddelforskningsprocessen.

Kilde: Exscientia

I stedet for at kigge på eksisterende molekyler designer Exscientias Precision Design AI skræddersyede molekyler, der matcher målet fundet af dens Precision Target AI.

Exscientias teknologi reducerer 70% af den tid, der kræves for at gå fra et biologisk mål til at finde et tilsvarende lægemiddel, og en 80% mere kapital‑effektiv proces.

En del af tids- og omkostningsbesparelsen kommer fra en stærkt automatiseret proces, med “omfattende robotautomatisering gennem hele eksperimentationscyklussen”.

Dette resulterede i 4 forbindelser i tidlige kliniske faser, primært fokuseret på onkologi (kræft) og inflammatoriske sygdomme. Virksomheden viser et potentiale på $4 mia. i pre‑kommercielle milepæle.

Kilde: Exscientia

Virksomheden er kun begyndt at registrere indtægter, men har en lang likviditetsreserve svarende til flere års udgifter på balancen.

Ved at befinde sig i krydsfeltet mellem AI‑lægemiddelforskning og præcisionsbehandling sigter Exscientia mod to af de mest transformerende felter inden for medicinsk videnskab. Ud fra det etablerede partnerskab med Merck, Sanofi og BMI ser andre etablerede farmaceutiske virksomheder også, at platformen har stort potentiale.