Behandling af diabetes med nye lægemidler, intelligente enheder og genterapi

Flere typer af diabetes

Diabetes omfatter flere sygdomstyper, som har forhøjet blodsukker til fælles. De to hyppigste er type 1 og type 2, men blandt andet graviditetsdiabetes findes også.

Insulin hjælper glukose med at blive optaget i blandt andet muskel- og fedtceller og begrænser leverens glukoseproduktion. Hormonet er derfor centralt for reguleringen af blodsukkeret.

Kilde: Warner Orthopedics

Symptomer kan omfatte vægttab, sløret syn, hyppig vandladning, stærk tørst og øget sult. Nerveskade er en mulig komplikation snarere end et nødvendigt tidligt symptom:

• Polyuri (overdreven vandladning)
• Polydipsi (overdreven tørst)
• Polyfagi (overdreven sult)
• Polyneuropati (nerveskade)

Utilstrækkeligt behandlet diabetes kan øge risikoen for hjerte-kar-sygdom og skade nyrer, øjne, nerver og fødder, i alvorlige tilfælde med behov for amputation. WHO anslog, at diabetes direkte forårsagede omkring 1,5 millioner dødsfald i 2019. Tallet bør ikke fremstilles som et uforanderligt årligt tal eller udelukkende som dødsfald blandt ubehandlede patienter.

Type-1-diabetes

Ved type 1-diabetes angriber immunforsvaret de insulinproducerende betaceller i bugspytkirtlen. Før insulinbehandling blev tilgængelig, var sygdommen normalt dødelig. Den kan opstå både hos børn og voksne.

Kilde: Diabetologia

Årsagerne er ikke fuldt klarlagt. Genetisk disposition og miljøfaktorer spiller en rolle. En sund livsstil er vigtig for helbredet, men er ikke en sikker metode til at forebygge autoimmun type 1-diabetes.

Kilde: Danii

Type 1-diabetes berørte anslået omkring ni millioner mennesker i 2017, størstedelen i højindkomstlande. Et andet, amerikansk estimat angiver omkring to millioner personer i USA. Tallene stammer fra forskellige perioder og metoder og bør ikke sammenblandes.

Type-2-diabetes

Type 2-diabetes indebærer insulinresistens og ofte en gradvist utilstrækkelig insulinproduktion. Det er ikke selve insulinmolekylet, der mister sin virkning; kroppens respons og betacellernes funktion ændres.

Kilde: Danii

Risikoen hænger sammen med blandt andet arv, alder, overvægt, fysisk inaktivitet og tobaksbrug. Kost og sociale forhold spiller også ind. Sygdommen kan ikke forklares med sukkerindtag alene eller betragtes som et personligt valg.

Ældre amerikanske opgørelser angav omkring 37 millioner personer med diabetes af alle typer. IDF anslog i 2021, at 537 millioner voksne i alderen 20–79 år globalt havde diabetes, svarende til 10,5 procent i denne aldersgruppe. Det er ikke et tal for type 2 alene. Nye tilfælde og prævalens kræver angivelse af år og population.

Kilde: IDF

Svangerskabsdiabetes

Graviditetsdiabetes opstår under graviditeten, når hormonelle ændringer øger insulinresistensen. Blodsukkeret normaliseres ofte efter fødslen, men risikoen for senere type 2-diabetes er forhøjet.

Tilstanden kan medføre alvorlige komplikationer for både den gravide og barnet, hvis den ikke opdages og behandles.

Derfor er screening og opfølgning hos sundhedspersonale vigtig. Behovet for kostændringer, målinger og medicin vurderes individuelt.

Kan diabetes helbredes?

Behandlingen afhænger af diabetestypen. Ved type 1 skal insulin erstattes; en varig kur skulle også beskytte insulinproducerende celler mod immunangreb. Ved type 2 er både insulinresistens og utilstrækkelig insulinproduktion relevante. Nogle kan opnå remission, men det er ikke det samme som en garanteret permanent helbredelse.

Bedre insulinkemi

Insulin er livsnødvendigt ved type 1-diabetes og bruges også hos nogle med type 2. Behandlingen kræver tilpasning til blandt andet måltider, aktivitet og blodsukker.

De første insulinpræparater blev udvundet fra dyr. I januar 1922 blev den 14-årige Leonard Thompson behandlet; efter rensning af præparatet opnåedes en tydelig forbedring. Nobelprisen i fysiologi eller medicin blev i 1923 givet til Banting og Macleod for opdagelsen af insulin.

Rekombinant humant insulin, fremstillet ved hjælp af genetisk modificerede mikroorganismer, blev godkendt i 1982. Det gav en mere standardiseret forsyning og var en vigtig milepæl for bioteknologien; animalsk insulin forsvandt ikke øjeblikkeligt.

Senere insulinanaloger er udviklet til at ændre, hvor hurtigt og hvor længe insulin virker. Det kan ske ved ændringer i aminosyrer eller ved at tilføje en fedtsyrekæde, som i insulin detemir, der har en kæde med 14 kulstofatomer.

Kilde: Healthline

Udviklingen omfatter blandt andet insulin med ugentlig dosering og mere temperaturstabile formuleringer. Opbevaringskrav afhænger stadig af det konkrete produkt. Projektet GELA fra Novo Nordisk og GE HealthCare undersøger derimod fokuseret ultralyd som en mulig behandlingstilgang; det er ikke en månedlig insulininjektion.

Bedre enheder til diabetesstyring

Insulin gives typisk med pen, sprøjte eller pumpe. Blodsukker kan måles med fingerprik, men kontinuerlige glukosesensorer er allerede i brug og måler glukose i vævsvæsken. Enhederne har forskellige begrænsninger og krav til kontrol.

Kilde: Healthline

Oral levering af insulin undersøges fortsat. Det er ikke en generelt tilgængelig erstatning for injektioner. Vi beskrev forskningen i ”Personer med insulinbehandlet diabetes kan i fremtiden få gavn af oral medicinlevering”.

Et forskningsprojekt har undersøgt, om en smartphones magnetometer sammen med et særligt glukosefølsomt materiale kan måle glukose. Telefonen alene er ikke et godkendt blodsukkerapparat. Vi beskrev princippet i ”Kan din telefon en dag hjælpe med glukosemåling?”.

Andre forskere undersøger bioenergikilder, hvor glukose i kroppen kan bidrage til at drive små enheder. Det er eksperimentelt og omtales i ”Kan interne batterier drive næste generations kropsbårne teknologi og bidrage til kræftbehandling?”.

Systemer kaldet kunstige bugspytkirtler (APS) kombinerer typisk en glukosesensor, en pumpe og en styringsalgoritme. De regulerer tilført insulin, men producerer ikke selv insulin og erstatter ikke hele bugspytkirtlen. Der forskes også i smarte mikronåleplastre med glukoserespons; de er ikke alle etablerede behandlinger.

Diabetesmedicin

Aktuelt godkendte lægemidler

Ud over insulin findes flere lægemiddelgrupper, især til type 2-diabetes. Valget afhænger blandt andet af blodsukker, øvrige sygdomme, bivirkninger og individuelle behandlingsmål.

• Alpha‑glukosidasehæmmere: hæmmer enzymer, som nedbryder visse kulhydrater i tarmen, så stigningen i blodsukker efter måltider dæmpes.
• Biguanider & thiazolidindioner: er to forskellige lægemiddelgrupper. Metformin er et biguanid, der blandt andet reducerer leverens glukoseproduktion. Thiazolidindioner forbedrer insulinfølsomheden via andre mekanismer.
• Galdesyrebindere (BAS): anvendes især mod forhøjet kolesterol; enkelte præparater kan også sænke blodsukkeret ved type 2-diabetes.
• Meglitinider & sulfonylurinstoffer: stimulerer betacellernes insulinfrigivelse og bruges ved type 2, ikke som erstatning for insulin ved type 1.
• SGLT2‑hæmmere: denne klasse øger udskillelsen af glukose via nyrerne i urinen.
• Dopamin‑2‑agonister: visse formuleringer af bromocriptin er godkendt til type 2-diabetes. Virkningen knyttes blandt andet til dopaminsignalering og døgnrytme; dette gælder ikke automatisk alle Parkinson-lægemidler.
• DPP‑4‑hæmmere/gliptiner: hæmmer nedbrydningen af inkretinhormoner som GLP-1 og støtter dermed glukoseafhængig regulering af insulin og glukagon.
• GLP‑1‑agonister: efterligner GLP-1-signaler. Flere er allerede godkendt til type 2-diabetes, mens bestemte præparater og doser også er godkendt til vægtbehandling. Godkendelser og risici er produktspecifikke; “mirakelmedicin” er ikke en klinisk betegnelse.

Disse lægemidler påvirker forskellige dele af glukosereguleringen; de får ikke blot kroppen til at ignorere insulinresistens. En særskilt immunbehandling er teplizumab, markedsført som Tzield.

Det særlige er, at lægemidlet ved sin amerikanske godkendelse i 2022 kunne forsinke overgangen fra stadie 2 til stadie 3 af type 1-diabetes hos udvalgte voksne og børn fra otte år. Det er ikke en kur. Tzield blev udviklet af Provention Bio, som Sanofi aftalte at købe for cirka 2,9 milliarder dollar i marts 2023; købet blev afsluttet i april (SNW.DE ) (SNY ).

Andre immunmodulerende tilgange undersøges også, blandt andet DNA-baseret immunterapi til at bevare insulinproducerende cellers funktion. Disse forskningsprogrammer er ikke dokumenterede helbredelser.

Der forskes desuden i at begrænse komplikationer. Et eksempel er forsøg rettet mod S100A9 og skadelig ketondannelse. Resultater fra prækliniske studier er ikke i sig selv en godkendt diabetesbehandling.

Lægemidler, der hos bestemte patientgrupper mindsker risikoen for hjerte-kar- eller nyresygdom, kan også være relevante.

Lægemidler mod fedme

Overvægt og insulinresistens hænger ofte sammen, og vægttab kan forbedre reguleringen ved type 2-diabetes. GLP-1-baserede behandlinger blev ikke først relevante for diabetes efter deres succes mod fedme: flere var allerede godkendt til type 2. Nogle har desuden dokumenterede hjerte-kar-fordele i bestemte populationer.

Genterapi

Type-1-diabetes

Ved type 1 undersøges celle- og genbaserede behandlinger, der skal genoprette insulinproduktion og samtidig beskytte cellerne mod immunangreb. Tilgangene er eksperimentelle og indebærer blandt andet sikkerheds- og immunologiske udfordringer.

CRISPR Therapeutics (CRSP ) har arbejdet med ViaCyte, som Vertex købte i 2022.

En strategi er at genredigere stamcelleafledte insulinproducerende celler, så risikoen for immunafstødning reduceres. Andre tilgange bruger indkapsling. De forskellige programmer må ikke blandes sammen til ét enkelt apparat, der allerede har genskabt normal bugspytkirtelfunktion.

Kilde: CRISPR Therapeutics

Det første kliniske VCTX210-program begyndte i februar 2022. Det efterfølgende CTX211-program gik i klinisk udvikling i 2023. CRISPR Therapeutics og Vertex samarbejdede også om en særskilt genredigeret behandling af blodsygdomme.

I januar 2024 meddelte Vertex, at selskabet ville udtræde af samarbejdet om de genredigerede diabetesprogrammer, med virkning fra februar, mens CRISPR Therapeutics fortsatte udviklingen.

Beslutningen betyder ikke, at alle samarbejder mellem selskaberne ophørte. Genoprettelse af insulinproduktion og beskyttelse mod immunangreb er fortsat forskningsmål, men klinisk effekt og sikkerhed skal dokumenteres.

Andre forskningsretninger beskrives i oversigten ”Genterapi – kan den helbrede type 1-diabetes?”. Titlens spørgsmål er ikke dokumentation for, at en kur findes.

Type-2-diabetes

Genbaserede tilgange undersøges også ved type 2-diabetes, som involverer mange gener og miljøfaktorer. Det er ikke blot et spørgsmål om at genskabe manglende celler.

En mulig forskningsretning er at påvirke DPP-4-aktivitet i leveren gennem genterapi. DPP-4 hæmmes allerede af visse lægemidler, men det gør ikke genbehandling klinisk etableret.

En anden forskningsretning vedrører PAX5-genet og dets regulering i betaceller. Forhøjede niveauer er blevet undersøgt i relation til nedsat cellefunktion; dette er ikke en dokumenteret behandling, der blot normaliserer genet hos patienter. Mange gener er knyttet til risikoen for type 2-diabetes. En statistisk sammenhæng gør dem ikke automatisk til sikre og effektive mål for genredigering.

Kilde: Biotechnology & Biotechnological Equipment

Diabetesvirksomheder

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR-teknologien kan bruges til målrettet genredigering. Udviklingen af CRISPR-Cas9-metoden blev hædret med Nobelprisen i kemi i 2020. Præcisionen er ikke absolut, og klinisk anvendelse kræver grundig kontrol af utilsigtede ændringer.

Kilde: Lab Associates

Blandt CRISPR Therapeutics’ medstiftere er Emmanuelle Charpentier, som var med til at udvikle CRISPR-Cas9-metoden til genredigering.

Selskabet udvikler genredigerede cellebehandlinger til blandt andet blodsygdomme, kræft og diabetes. Mange programmer befinder sig i tidlig udvikling.

Et af de mest fremskredne programmer vedrører seglcellesygdom og transfusionsafhængig beta-thalassæmi.

Behandlingen blev godkendt under navnet Casgevy til bestemte patientgrupper og var den første godkendte CRISPR-baserede behandling. Den amerikanske listepris på omkring 2,2 millioner dollar er ikke nødvendigvis patientens egenbetaling og omfatter ikke automatisk alle øvrige behandlingsudgifter.

Casgevy redigerer patientens blodstamceller uden for kroppen. Det kræver celleindsamling, forbehandling og geninfusion. Fremtidig redigering direkte i kroppen undersøges, men er ikke det samme som den godkendte procedure.

Ved type 1-diabetes undersøger selskabet genredigerede insulinproducerende celler. Dette er fortsat en mulig fremtidig behandling og ikke en godkendt kur.

I det historiske forskningsmateriale omtales også programmer inden for:

• Duchennes muskeldystrofi: forberedende arbejde før mulig klinisk afprøvning.
• Akut hepatisk porfyri: forberedende arbejde før mulig klinisk afprøvning.
• Myoton dystrofi type 1: præklinisk forskning.
• Cystisk fibrose: præklinisk forskning.
• Yderligere, ikke offentliggjorte forskningsprogrammer. Porteføljens sammensætning kan ændre sig.

Selskabet undersøger også allogene CAR-T-celler mod blandt andet B-cellekræft. Kliniske forsøg er ikke i sig selv bevis for godkendelse eller effekt.

Vi sammenligner selskaberne i artiklen ”Genredigering: CRISPR Therapeutics sammenlignet med Beam Therapeutics (BEAM )”.

CRISPR Therapeutics er dermed en virksomhed med betydelige forskningsmuligheder og høj udviklingsrisiko. Et muligt fremtidigt gennembrud mod diabetes garanterer hverken klinisk succes eller investeringsafkast.

2. Novo Nordisk A/S

Novo Nordisk er især kendt for diabetesbehandling. Andelen på omkring 79 procent af salget, som artiklen henviser til, stammer fra 2022 og er ikke et aktuelt, uforanderligt tal.

Selskabet er også omtalt i ”Fem store, veletablerede medicinalvirksomheder”.

Kilde: Novo Nordisk

Fedmebehandling udgjorde omkring ni procent af salget i 2022 og voksede samme år 84 procent målt ved konstante valutakurser. Væksten omfattede lanceringen af Wegovy, som indeholder semaglutid, en GLP-1-receptoragonist. Hele væksten bør ikke uden videre tilskrives ét produkt eller én lancering.

Den hurtige efterspørgselsvækst gav leveringsproblemer. Novo Nordisk opjusterede i 2023 sine forventninger, men en opjustering beviser ikke, at al efterspørgsel allerede kunne dækkes.

Selskabet har blandt andet brugt Queen Latifah i en amerikansk oplysningskampagne om fedme og stigma. Artiklen gengiver også historiske medieberetninger om stor efterspørgsel i Kina:

Beretningen beskrev unge kvinder, som søgte semaglutid på en hospitalsafdeling, også uden et klart beskrevet behandlingsbehov. Det er ikke en anbefaling om sådan brug.

Et hospital blev citeret for en stigning fra godt 100 doser i juni til omkring 1.500–2.000 doser i en senere periode. Uden præcise, sammenlignelige tidsrum kan dette ikke bruges som et generelt mål for hele Shanghais marked.

Ved mangel på Wegovy blev Ozempic, som også indeholder semaglutid, omtalt som en erstatning. Produkterne har dog forskellige godkendelser, doser og anvendelser og er ikke automatisk indbyrdes udskiftelige. Elon Musks omtale af Wegovy er heller ikke klinisk dokumentation eller individuel behandlingsrådgivning.

Wegovy har haft stor kommerciel betydning. Ved vægtbehandling kan ophør medføre, at vægt tabt under behandling kommer tilbage, men behandlingsvarighed afgøres individuelt sammen med sundhedspersonale.

Eli Lillys forskningschef Dan Skovronsky har i Fierce Pharma omtalt tirzepatid som en mulig langvarig behandling. Tirzepatid er et andet lægemiddel end semaglutid.

GLP-1-baserede lægemidler kan have alvorlige bivirkninger og kontraindikationer. Produktinformationen omtaler blandt andet bugspytkirtelbetændelse, galdeblæresygdom og nyrepåvirkning ved væskemangel. Advarslen om skjoldbruskkirteltumorer bygger på dyreforsøg; tilsvarende risiko hos mennesker er ikke fastslået. Behandling bør følge det konkrete præparats godkendte indikation og lægelig vurdering, ikke en generel regel om kun svær fedme.

Risiko og dokumentation varierer mellem produkter. Man kan ikke antage, at alle konkurrenters lægemidler har præcis samme bivirkningsprofil.

Vi beskrev Wegovy i ”Det nye storsælgende lægemiddel: Wegovy” og efterfølgende forskning i ”Kan amycretin blive Novo Nordisks næste store produkt?”.

Novo Nordisk har arbejdet med blandt andet ugentligt insulin, cellebehandling og immunterapi. GELA-projektet handler om ultralyd, ikke månedlig insulin, og alle forskningsprojekter er ikke godkendte behandlinger.

Selskabet undersøger også andre sygdomsområder, herunder metabolisk dysfunktionsassocieret steatohepatitis (MASH). Antallet af kandidater afhænger af tidspunkt og opgørelsesmetode.

Novo Nordisk har længe været en stor aktør inden for diabetes og har udvidet sin fedmebehandling. Udviklingen af produkter, konkurrence og adgang til behandling former virksomhedens muligheder.

Der var i 2024 ingen generel permanent kur mod type 2-diabetes, selv om nogle patienter kunne opnå remission. Sygdommenes udbredelse har komplekse årsager. Fremtidig efterspørgsel garanterer ikke Novo Nordisks vækst eller investorernes afkast.