AstraZeneca Efzimfotase Alfa BLA tildelt FDA-prioritetsgennemgang i HPP

AstraZeneca (AZN ) meddelte den 18. september 2026, at US Food and Drug Administration havde accepteret Biologics License Application (BLA) indgivet af Alexion, AstraZeneca Rare Disease, for efzimfotase alfa og havde tildelt ansøgningen Prioritetsgennemgang for behandling af patienter med hypofosfatasi (HPP) i alderen to år og ældre. Datoen for Prescription Drug User Fee Act (PDUFA), FDA’s handlingsdato for den regulatoriske beslutning, forventes i første halvdel af 2027, ifølge virksomhedens meddelelse.

FDA tildeler Prioritetsgennemgang til ansøgninger om lægemidler, som, hvis de godkendes, vil tilbyde betydelige forbedringer i forhold til tilgængelige behandlingsmuligheder ved at demonstrere sikkerheds- eller effektivitetsforbedringer, forebygge alvorlige tilstande eller øge patienternes overholdelse. Regulatoriske indsendelser for efzimfotase alfa er også under gennemgang i Japan og andre markeder. AstraZeneca oplyste, at efzimfotase alfa, hvis den godkendes, vil blive den første behandling, der adresserer skeletabnormiteter og funktionelle svækkelser uanset sygdommens debut, med dosering hver anden uge.

Marc Dunoyer, administrerende direktør for Alexion, sagde: “Dagens Prioritetsgennemgang markerer et vigtigt skridt fremad for HPP-fællesskabet og bekræfter potentialet for efzimfotase alfa til at omdefinere behandlingsresultaterne.” Dunoyer forklarede, at terapien er designet til at adressere de skeletale og funktionelle manifestationer af sygdommen med selvadministration hver anden uge, og han påpegede, at forekomsten af injektionsstedreaktioner årligt er fem gange lavere sammenlignet med Strensiq, Alexions godkendte HPP-behandling.

HPP er en sjælden, kronisk, arvelig metabolisk sygdom, der skyldes utilstrækkelig aktivitet af enzymet alkalisk fosfatase (ALP). Den er karakteriseret ved defekt knoglemineralisering, nedsat calcium- og fosfatregulering samt funktionelle svækkelser såsom muskelsvaghed, neurologiske symptomer, generel træthed og smerte. Sygdommen kan være progressiv, og kliniske manifestationer kan forekomme i enhver alder og udvikle sig over tid. Den adresserbare HPP-patientpopulation anslås til 13,800 i USA, Tyskland, Frankrig, Storbritannien, Italien, Spanien, Japan og Kina, ifølge AstraZeneca’s arkiverede data, og cirka 80 % af personer med HPP er voksne.

Tre-fase III-program

BLA’en er baseret på resultater fra, hvad AstraZeneca beskriver som det største Phase III-klinikprogram i HPP: HICKORY hos adolescentere og voksne i alderen 12 år og ældre, som ikke tidligere er blevet behandlet med Strensiq (asfotase alfa), MULBERRY hos børn i alderen to til under 12 år, som ikke tidligere har modtaget Strensiq, og CHESTNUT hos børn, der tidligere er blevet behandlet med Strensiq. Programmet indskrev 196 patienter, der spænder over børn, adolescentere og voksne med pædiatrisk eller voksen debut af HPP på tværs af 22 lande, oplyste virksomheden, da den rapporterede toplinje-resultater den 31. marts 2026.

MULBERRY var en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse, der indskrev 29 patienter fra 14 lande i Nordamerika, Sydamerika, Europa og Asien. Deltagerne skulle have HPP-relateret rakitis på skeletale røntgenbilleder og lav serum-ALP-aktivitet, og blev randomiseret 2:1 til at modtage vægtbaserede doser af efzimfotase alfa eller placebo hver anden uge via subkutan injektion i 24 uger. Det primære endepunkt, Radiographic Global Impression of Change (RGI-C) score, blev vurderet på dag 169, med sekundære endepunkter inklusive Rickets Severity Score (RSS), Six-Minute Walk Test (6MWT), Bruininks-Oseretsky Test of Motor Proficiency (BOT-2) og Peabody Developmental Motor Scales (PDMS-3).

CHESTNUT var en randomiseret, åben, aktiv-kontrolleret undersøgelse med 43 børn fra syv lande, som havde modtaget Strensiq på 6 mg/kg pr. uge i mindst seks måneder før forsøget. Deltagerne blev randomiseret 1:1 til efzimfotase alfa hver anden uge eller fortsatte med Strensiq via tre eller seks subkutane injektioner pr. uge i 24 uger. Det primære endepunkt var forekomsten af behandlingsrelaterede bivirkninger (TEAEs), med nøglesekundære endepunkter som ændring fra baseline i RSS og RGI-C.

HICKORY var en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse, der indskrev 124 adolescentere og voksne fra 17 lande. Berettigede patienter havde lave ALP-niveauer og to separate 6MWT’er under 85 % af den forudsagte distance justeret for alder, køn, vægt og højde. Patienterne blev randomiseret 2:1 i 24 uger, med et primært endepunkt som ændring fra baseline i 6MWT og nøglesekundære endepunkter inklusive 30-sekunders Sit-to-Stand-test, Lower Extremity Functional Scale, Brief Pain Inventory Short Form og FACIT-Fatigue score. Patienter, der gennemførte hver studies randomiserede periode, var berettigede til at fortsætte i igangværende åbne forlængelsesperioder.

Uge‑25-resultater og sikkerhedsdata

MULBERRY opfyldte sit primære endepunkt, med patienter behandlet med efzimfotase alfa, der opnåede en observeret median RGI-C score på 1,67 i uge 25 sammenlignet med 0 for placebo, en medianforskel på 1,67 (95 % CI: 0,66, 2,00; p=0,0003), ifølge detaljerede resultater offentliggjort den 28. juni 2026 og præsenteret på den 12. internationale konference om børns knoglesundhed (ICCBH) i Montreal. Undersøgelsen opfyldte også sit vigtigste sekundære endepunkt, med en observeret median RSS på -1,00 versus 0 for placebo (medianforskel -1,00; 95 % CI: -2,00, -0,33; p=0,0008). Yderligere sekundære endepunkter omfattede en nominelt signifikant medianforskel på 9,0 i Paediatric Outcomes Data Collection Instrument (PODCI) Global Function normscore (nominel p=0,0234), en 6MWT medianforskel på 34,5 meter (nominel p=0,4785), en BOT-2 Strength and Agility sammensat medianforskel på 7,0 (nominel p=0,0384) og en kombineret selv‑ og proxy‑rapporteret EQ-5D-Y medianforskel på 0,14 (nominel p=0,0196).

I CHESTNUT var forekomsten af TEAE’er i uge 25 90,5 % blandt børn, der skiftede til efzimfotase alfa, sammenlignet med 86,4 % blandt dem, der forblev på Strensiq. Knoglesundheden blev opretholdt efter overgangen, med en observeret medianforskel i RGI-C score på 0 og en observeret median RSS på 0 i efzimfotase alfa‑gruppen versus -0,08 i Strensiq‑gruppen (medianforskel 0,08; 95 % CI: -0,17, 0,32).

I HICKORY viste efzimfotase alfa numerisk forbedring, men opnåede ikke statistisk signifikans på 6MWT‑primære endepunkt i uge 25, et resultat som AstraZeneca i høj grad tilskriver bedre‑end‑forventet resultater i den voksne HPP‑placebogruppe. Virksomheden rapporterede nominelt signifikante forbedringer i FACIT-Fatigue i den samlede studiedeltagergruppe samt nominelt signifikante fordele i mobilitet, fysisk funktion og smertelindring i en kombination af foruddefinerede undergrupper af adolescentere og voksne med pædiatrisk‑onset HPP. Indledende resultater fra den igangværende open‑label‑udvidelse viste fortsat forbedring i primære og nøglesekundære endepunkter i uge 48, og deltagere, der skiftede fra placebo til efzimfotase alfa efter den randomiserede periode, viste klinisk meningsfulde forbedringer på tværs af flere effektivitetsmålinger efter 24 ugers behandling.

Eric Rush, MD, klinisk genetiker ved Children’s Mercy Hospital Kansas og ledende hovedforsker i MULBERRY‑studien, sagde i marts‑meddelelsen: “Resultaterne fra den globale MULBERRY‑kliniske undersøgelse demonstrerer efzimfotase alfas potentiale til at tackle den underliggende patofysiologi ved HPP samt at forebygge og vende de betydelige skeletale og funktionelle påvirkninger af denne livslange sjældne sygdom.”

Med hensyn til sikkerhed sagde AstraZeneca, at efzimfotase alfa viste en gunstig sikkerhedsprofil og generelt var vel tolereret på tværs af alle tre studier. I en samlet analyse af MULBERRY og HICKORY var den årlige forekomst af injektionssted‑reaktioner fem gange lavere med efzimfotase alfa end med Strensiq i de registreringsstudier i de første 24 uger af behandlingen, og patienter behandlet med efzimfotase alfa opnåede en median på 98,8 % ISR‑fri dage under behandlingen, rapporterede virksomheden.

Efzimfotase alfa (ALXN1850) er en undersøgt enzymreplacementterapi designet som en subkutan behandling, der gives hver anden uge for at erstatte den mangelfulde ALP‑enzymaktivitet, som ligger til grund for HPP. Strensiq er godkendt i USA, EU, Japan og andre lande til behandling af visse patienter med HPP og har orphan‑drug‑designeringer fra FDA, European Medicines Agency og Japans Ministry of Health, Labour and Welfare.

Resultaterne fra MULBERRY- og CHESTNUT-forsøgene blev præsenteret på den 12. ICCBH-konference, og resultaterne fra HICKORY-forsøget vil blive præsenteret på det kommende årsmøde i 2026 for det amerikanske selskab for knogle- og mineralforskning, oplyste AstraZeneca.