CRISPR Terapötikleri (CRSP): Kişiye Özel Genetik Mühendisliği

Son olarak, Faydalı Gen Düzenleme

Her organizmanın yaşamı, tüm biyolojik işlevleri yerine getiren proteinlerin yapımı için bir "kılavuz" içeren genetik kodu tarafından kontrol edilir. Sonuç olarak, herhangi bir genetik anormallik ölümcül olabilir veya sakatlayıcı hastalıklara yol açabilir.

İşte bu nedenle doktorlar ve bilim insanları genlerin keşfedildiği günden bu yana onları nasıl düzenleyebileceklerini araştırıyorlar.

İlerlemeyi en çok engelleyen sorun, genetik materyalimizin çok karmaşık olması ve hücre çekirdeğinin içinde kilitli kalmasıdır. Ayrıca, semptomların ortadan kalkması için etkilenen dokuların çoğunun genetik olarak değiştirilmesi gerekecektir.

Yani yakın zamana kadar, herhangi bir genetik değişiklik nispeten kaba bir şekilde yapılmalıydı, yeni eklenen genin nereye gideceği konusunda çok az kontrol vardı ve bu da birçok yan etki yaratıyordu. Bu, bir tedavinin kusurlu bir genin onarılmasını gerektirmesi durumunda da yeterli olmazdı.

Tüm bunlar, 2012 yılında bazı bakterilerin hassas ve kontrollü gen düzenlemesi yapabilmesini sağlayan bir mekanizma olan CRISPR'ın (Kümelenmiş Düzenli Aralıklı Kısa Palindromik Tekrarlar) keşfiyle değişti.

Bu keşif, biyoteknolojinin tamamını hızla devrim niteliğinde değiştirecek ve 2020'de Nobel Kimya Ödülü'nü alacaktı.Nobel ödüllerinin çoğunun ortalamasına kıyasla, keşfinden itibaren oldukça kısa bir sürede kazanıldı.

Kaynak: Nobel Ödülü

Nobel Ödülü'ne layık görülen 2 kadından biri olan Emmanuelle Charpentier, bu teknolojinin ticarileştirilmesine öncülük eden şirketi kurarak, FDA tarafından onaylanan bir CRISPR gen düzenleme terapisi olan CRISPR Therapeutics'i alan ilk şirket oldu.

CRISPR Nedir?

Nobel Ödülü'ne layık görülen CRISPR sistemi olan CRISPR-Cas9, hedefli bir şekilde genleri "düzenlememize", genomun belirli bir noktasının ilgi duyulan genetik diziyle değiştirilmesini belirlememize olanak sağlıyor.

CRISPR, mevcut bir geni kesmek, belirli bir diziyi silmek veya doğru genetik diziyi düzenlemek/eklemek için birden fazla şekilde kullanılabilir.

Kaynak: CRISPR Terapötikleri

Her durumda, gen düzenlemesi tüm genomun yalnızca belirli bir bölümünde tamamen öngörülebilir bir şekilde yapılacaktır. Bu önemlidir çünkü yönlendirilmemiş gen eklemesi, özellikle kanser riskleri olmak üzere büyük sorunlarla ilişkilendirilmiştir ve bu da terapötik kullanımını zor ve tartışmalı hale getirir.

Ayrıca CRISPR tabanlı gen modifikasyonu süreci hedeflenen hücreler için çoğunlukla zararsızdır ve bu da tedavinin toksisitesini daha önce kullanılan yöntemlere kıyasla kat kat azaltır.

CRISPR'ın Geleceği

CRISPR artık birçok uygulama için araştırılıyor, bunların en gelişmiş ve önemlileri muhtemelen tedavi edilemez genetik hastalıkları ve kanserleri tedavi etmek. Bu önemlidir, çünkü %72'si genetik nedenlere sahip olan nadir hastalıklar, tedavisi en zor hastalıklardan bazıları olmuştur.

CRISPR aynı zamanda yeni yöntemler yaratmak için de kullanılabilir plastik kirliliğiyle başa çıkmak, organik gübre çözümleri yaratmak, et ikameleri, daha güvenli GDO, vb.

Uzun vadede CRISPR teknolojisinin yapay zeka alanındaki ilerlemelerden büyük ölçüde faydalanması muhtemeldir.

Örneğin, 2024 yılında "AçıkCRISPR-1", daha iyi CRISPR sistemleri tasarlamak için açık kaynaklı bir araç veya CREME (Cis-Düzenleyici Eleman Model Açıklamaları), tahmin etmek için bir sinir ağı in-siliko CRISPR genetik modifikasyonunun potansiyeli.

CRISPR Terapötikleri Tarihi

CRISPR'ın genetik hastalıkların tedavisinde ilk kez kullanılma potansiyelini doğru bir şekilde saptayan CRISPR Therapeutics, 2013 yılında kurulduğu günden bu yana bu konuya odaklanıyor.

Şirket, özellikle Jennifer Doudna'nın şirketleri (CRISPR'ın ortak keşfedicisi) gibi rakiplerinin aksine, yalnızca CRISPR-Cas9 kullanmaya karar verdi; onlar da biraz farklı sistemler izlediler. CRISPR-Cas12aSonuç olarak, CRISPR Therapeutics'in en hızlı şekilde elde edilen strateji olduğu kanıtlandı. İlk tedavisi için FDA onayı 2023'te.

Şirketin kuruluşu ile ilk onayı arasında geçen sürenin sadece 10 yıl olması biyoteknoloji alanında oldukça kısa ve böylesine yeni bir teknoloji için rekor sayılabilecek bir süre.

Önemli bir faktör, daha köklü bir biyoteknoloji şirketi olan Vertex Pharmaceuticals ile ortaklık oldu (VRTX )Kendisi nadir hastalıklar konusunda uzmanlaşmış bir şirket olup başlangıçta kistik fibroz üzerine odaklanmış ve şimdilerde çeşitliliğini artırıyor.

CRISPR Terapötikleri Kan Hastalıkları Terapisi

CRISPR Therapeutics'in orijinal hedefi kan hastalığını tedavi etmekti Orak Hücre Hastalığı (SCD)Kanın kırmızı hücrelerinde bulunan oksijen proteini olan hemoglobinin anormal oluşumuna neden olan genetik bir mutasyon sonucu ortaya çıkar.

Sonuç olarak, kırmızı hücreler orak şeklindedir ve kan damarlarına sıkışarak kan akışının azalmasına ve tıkanmaya neden olur. Bu tür tıkanıklıklar aşırı ağrıya, şişmeye, görme sorunlarına ve enfeksiyon hassasiyetine neden olabilir.

Kaynak: Vikipedi

CRISPR'ın SCD'ye çözümü, hastanın kan hücrelerini üreten kök hücrelerin genetik kodunu değiştirmektir. Bu "ex-vivo" yaklaşımda, laboratuvarda modifiye edilen kök hücreler doğrudan değiştirilmek yerine hastaya tekrar enjekte edilir.

Bu kök hücrelerin bazılarını değiştirmek ve eksik hemoglobini, doğumdan önce tüm insanlarda doğal olarak bulunan ve yetişkin hemoglobine göre oksijene daha fazla afinite gösteren fetal hemoglobin (HbF) ile değiştirmek için CRISPR gen düzenlemesini kullanıyorlar.

Aynı yöntem başka bir kan hastalığı olan beta-talasemiyi tedavi etmek için de kullanılabilir. Bu hastalık hastanın yeterli hemoglobine sahip olmamasından kaynaklanır. Yeterli HbF eklemek bu sorunu da çözebilir.

Kaynak: Lida

FDA Onayı ve Ticarileştirme

SCD tedavisi 2023 yılında onaylandı ve CASGEVY marka adı ve exa-cel teknik adı altında ticarileştirildi.

Onaylandığı bölgelerde (ABD ve AB dahil) 60,000 hastadan oluşan hedef bir pazarı kapsıyor ve bu da onu bu iki hastalığın ortadan kaldırılması için ilk güvenilir şans haline getiriyor.

Orta Doğu pazarlarında (sadece Bahreyn ve Suudi Arabistan'da 23,000 potansiyel hasta daha) daha fazla onay ve ABD dışındaki pazarlardan daha fazla satış bekleniyor. Bunu desteklemek için şirket, ilaç üreticisi Lonza ile yaptığı bir anlaşmayla üretim kapasitesinin genişletilmesini organize ediyor.

Kaynak: CRISPR Terapötikleri

Exa-cel/CASGEVY tedavisi beta-talasemi hastalarının %94.2'sinin transfüzyona bağımlı olmadan bağımsız hale gelmesini sağlarken, orak hücreli anemi hastalarının %97.4'ünün transfüzyona bağımlı olmadan bağımsız hale gelmesini sağladı. Bu sayı, yalnızca semptomlarla ilgilenmek yerine hastalığı güvenilir bir şekilde tedavi eden ilk tedavi olması nedeniyle daha da etkileyicidir.

CRISPR Tedavi Boru Hattı

Ex-vivo kan hastalığı tedavisinin yanı sıra, CRISPR Therapeutics CRISPR teknolojisinin daha fazla uygulaması üzerinde çalışmaktadır. Uzun vadede, bu durum şirketi çeşitlendirilmiş pazarlara sahip teknolojide uzman yapmalıdır.

Kaynak: CRISPR Terapötikleri

Canlıda Gen Düzenleme

Önemli bir adım, tedaviyi kolaylaştıracak olan kan hastalıkları için canlı gen düzenlemesini test etmek olacak. çok daha az masraflı, hastalar için daha tolere edilebilir ve genel olarak kemik iliğindeki kök hücreleri doğrudan değiştirerek daha verimli. Ayrıca gen değişikliği doğrudan vücutta gerçekleşeceğinden, değiştirilmiş hücreleri laboratuvarda yetiştiren kapsamlı üretim tesislerine olan ihtiyacı da ortadan kaldıracaktır.

Kaynak: Araştırma kapısı

CRISPR Therapeutics'in bu in vivo stratejisi için tercih ettiği yaklaşım, mRNA aşılarında kullanılanlara benzer Lipid NanoPartiküller (LNP) kullanmaktır. Primat hayvan modelleri üzerinde çalışmalar devam etmektedir ve bu yöntem, diğer kan rahatsızlıklarını da tedavi edebileceği için dünya çapında 400,000'den fazla hastaya ulaşabilir.

Kan hastalıkları tedavilerinde ustalaşıldığında, canlı organizmada gen düzenlemedeki ilerleme diğer tedavi türlerine de uygulanabilir.

Özellikle kardiyovasküler hastalıklar ve diğer nadir hastalıklar şirketin odak noktasında olup, Ar-Ge portföyünde çeşitli geliştirme aşamalarında toplam 6 farklı molekül/tedavi bulunmaktadır.

Kaynak: CRISPR Terapötikleri

Bu deneysel tedavilerin potansiyel olarak ele alabileceği hastalıklar arasında aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar (ASCVD) da yer alıyor. ABD ve Avrupa'da genetik dislipidemisi olan yaklaşık 4 milyon kişi ve toplamda 14 milyon yüksek riskli hasta bulunuyor.

Bu durumda, konsept, ASCVD'nin temel nedeni olan kolesterol ve trigliserit seviyelerini düşürebilmek için karaciğer hücrelerinin genlerini düzenlemek olacaktır.

Kaynak: CRISPR Terapötikleri

Nadir Hastalıklar

CRISPR Therapeutics, kas distrofileri (Duchenne kas distrofisi – DMD ve Miyotonik distrofi tip I – DM1) ve kistik fibroz gibi diğer önemli nadir hastalıklara da yayılmayı hedefliyor.

Bu hastalıklar şirket için iyi hedeflerdir, çünkü ikisi de şu ana kadar tedavi edilemez ve tek bir gen işlev bozukluğundan kaynaklanır. Ayrıca, hala "nadir hastalıklar" olsalar bile, toplamda birçok kişiyi etkilerler:

• Her yıl 20,000 çocuk DMD ile doğuyor.
• 25 DM'de 10,000 çocuk.
• Sadece Amerika Birleşik Devletleri'nde kistik fibrozla yaşayan 40,000 çocuk ve yetişkin var.

Ancak bu programlar nispeten erken aşamadadır ve şirket yatırımcılarını ancak yıllar sonra etkileyecektir.

Kanser Tedavileri

Kanserle savaşmak için CAR-T adı verilen bir yöntem kullanılabilir. Lenfositleri (bağışıklık sisteminin bir parçası olan beyaz hücreler) genetik olarak değiştirerek kanser hücrelerini tespit edip yok etmelerini içerir. 4 trilyon dolarlık bir fırsat olacağı tahmin edilen daha büyük "hassas terapi" alanı.

Kaynak: Lösemi ve Lenfoma Derneği

Bu yöntem karmaşık bir gen düzenlemesini gerektirir; lenfosit hücrelerinin genellikle bir terapi için 4-5 farklı ek genle düzenlenmesi gerekir.

CRISPR Therapeutics 3 farklı CAR-T programını takip ediyor. Hedeflenen kanser türleri çok çeşitlidir, kan kanserinden böbrek, karaciğer vb. kanserlerine kadar.

Kaynak: CRISPR Terapötikleri

Kanser tedavileri oldukça rekabetçi bir pazar, ancak CRISPR'ın gen düzenleme konusundaki uzmanlığı, özellikle mevcut tedavilere dirençli kanserler için standart CAR-T tedavilerini iyileştirmede ona bir avantaj sağlayabilir.

Diyabet Tedavisi

Bu, CRISPR Therapeutics tarafından değerlendirilen en büyük pazar ve aynı zamanda potansiyel olarak en kazançlı pazar.

Amaç, pankreas hücrelerini, bağışıklık sistemi tarafından yok edilmeden (tip 1 diyabetin temel nedeni) insülin üretebilecek şekilde değiştirmek.

CRISPR bunu ilk olarak, modifiye edilmiş hücreleri hastaya yerleştirilecek bir tıbbi cihaza koyarak ve hastanın kendi hücrelerinden yapay bir pankreas oluşturarak başarmayı hedefliyor. Bu prosedür şu anda klinik denemelerin 1. aşamasında.

Kaynak: CRISPR Terapötikleri

Cihazsız tedavi için bir diğer strateji ise bağışıklık sistemini tamamen devre dışı bırakmak için farklı bir tür genetik mühendisliği kullanmaktır.

Bu protokol başlangıçta Vertex Pharmaceuticals tarafından ortaklaşa geliştirildi, ancak o zamandan beri Vertex, CRISPR'ın bu projeyi tek başına yürütmesine karar verdi. Dolayısıyla şu anda şirketin 2 adet tamamen sahip olduğu diyabet potansiyel terapisi ve Vertex ile bir miras iş birliği bulunuyor.

Kaynak: CRISPR Terapötikleri

Bununla birlikte, bu iş birliği 130'te 2023 milyon dolar peşinat ve kilometre taşı ödemeleri sağladı ve ek araştırma ve geliştirme kilometre taşları için hala 160 milyon dolarlık potansiyel gelir elde edildi. Daha sonra, terapi onaylanırsa, CRISPR gelecekteki ürün için telif hakkı da toplayacaktır.

Bir sebep Vertex, Ocak 2024'te anlaşmadan çekiliyor gen düzenleme veya diğer yöntemlerle bağışıklık baskılayıcı tedaviye olan ihtiyacı ortadan kaldıracak koruyucu bir cihaz kullanan, kendisine ait tamamen kendisine ait VX-264 programını tercih etmesi olabilir.

Gen Düzenleme Teknolojisi

Terapilerin geliştirilmesinin yanı sıra, CRISPR Therapeutics gen düzenleme alanında yeni fikri mülkiyetler üzerinde de çalışmaktadır. Bu, daha önce bahsedilen in-vivo terapiler için gen düzenlemesinin karaciğer hücrelerine ve diğer organlara iletilmesi için lipit nanopartiküllerini (LNP) içerir.

Bu, viral olmayan DNA dağıtımı ve tüm RNA sistemleri de dahil olmak üzere genleri düzenlemeye (değiştirmekten çok) odaklanan geliştirilmiş bir CIRSPR-Cas9 sistemi olan CRISPR-X'i de kapsar.

Sonuç

CRISPR Therapeutics, biyoteknoloji endüstrisi standartlarına göre, Nobel ödüllü bir bilim insanı tarafından kurulan ve yönetilen, ilgi çekici bir teknolojiye sahip hırslı bir girişimden, daha önce ölümcül ve tedavi edilemez hastalıklar için yenilikçi tedavilerin kanıtlanmış bir geliştiricisi haline geldi.

Bu bağlamda, CASGEVY'nin kan hastalıkları için onaylanmasının, şirketin büyük Ar-Ge bütçesine rağmen kâr getirmesi muhtemel olan diğer genetik hastalıklardaki başarıdan önce atılan ilk adım olması muhtemel.

Ancak yatırımcıların büyük olasılıkla yalnızca şirket diyabet, kanser tedavisi veya kalp damar hastalıklarının temel nedenleri gibi diğer bazı pazarlarda ciddi bir atılım gerçekleştirebilirse büyük fayda elde etmeleri muhtemeldir.

CRISPR Therapeutics'in gelecekteki tüm programlarında, yeni tedavisini pazara sunma hızı belirleyici bir faktör olacak. Özellikle diğer şirketler de benzer hedefler peşinde olduğundan; özellikle Jennifer Doudna'nın Editas Medicine'i. (EDIT ) o canlı düzenlemeye geçiş yapmak zorunda kaldım CRISPR Therapeutics'in ex-vivo SCD ve beta-talasemi tedavisinin onaylanması için "yarışı kazanmasının" ardından.

CRISPR Terapötikleri ile ilgili son gelişmeler