Öne Çıkanlar

CRISPR Therapeutics (CRSP): Özelleştirilmiş Genetik Mühendislik

mm
Yayınlandı
Güncellendi
Securities.io maintains rigorous editorial standards and may receive compensation from reviewed links. We are not a registered investment adviser and this is not investment advice. Please view our affiliate disclosure.

Sonunda, Faydalı Gen Düzenleme

Every organism’s life is controlled by its genetic code, which contains the “manual” for building the proteins performing all biological functions. As a result, any genetic anomaly can be deadly or cause crippling diseases.

Bu yüzden doktorlar ve bilim insanları genleri nasıl düzenleyeceklerini keşfettiklerinden beri araştırıyorlar.

İlerlemenin önündeki en büyük engel, genetik materyalimizin çok karmaşık olması ve hücre çekirdeği içinde kilitli bulunmasıdır. Ayrıca etkilenmiş dokuların çoğunun semptomların kaybolması için genetik olarak değiştirilmesi gerekir.

Bu yüzden yakın zamana kadar, genetik modifikasyonlar nispeten kaba bir şekilde, yeni eklenen genin nereye gideceği üzerinde çok az kontrolle yapılmak zorundaydı ve bu durum birçok yan etkiye yol açıyordu. Bu, bir genin onarılmasını gerektiren bir tedavi için de yeterli değildi.

Bu durum, 2012 yılında keşfedilen CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) sayesinde tamamen değişti; bazı bakterilerin hassas ve kontrollü gen düzenlemesi yapabildiği bir mekanizma.

Bu keşif, biyoteknolojinin tamamını hızla devrim niteliğinde değiştirecek ve 2020 yılında Kimya Nobel Ödülü’ne layık görülecekti, keşif sonrası ortalama Nobel ödüllerine kıyasla oldukça kısa bir sürede.

Bu Nobel Ödülünü kazanan iki kadın arasında yer alan Emmanuelle Charpentier, bu teknolojiyi ticarileştirmek için lider şirketi kurdu ve FDA tarafından onaylanan ilk CRISPR gen düzenleme tedavisini geliştiren şirket oldu: CRISPR Therapeutics.

(CRSP )

CRISPR Nedir?

CRISPR-Cas9, Nobel Ödülü’ne layık görülen CRISPR sistemi, genleri hedefli bir şekilde “düzenlememizi” sağlar; genomun belirli bir noktasını ilgi duyulan genetik diziyle değiştirebilir.

CRISPR, mevcut bir geni kesmek, belirli bir diziyi silmek ya da doğru genetik diziyi eklemek gibi çeşitli şekillerde kullanılabilir.

Her durumda, gen düzenlemesi tüm genomun sadece bir bölgesinde tamamen öngörülebilir bir şekilde yapılır. Bu önemlidir çünkü yönlendirilmemiş gen eklemesi kanser riskleri gibi büyük sorunlarla ilişkilendirilmiştir ve terapötik kullanımını zor ve tartışmalı kılar.

Ek olarak, CRISPR tabanlı gen modifikasyon süreci hedeflenen hücreler için büyük ölçüde zararsızdır; bu da tedavinin toksisitesini önceki yöntemlere göre bir mertebe kadar azaltır.

CRISPR’ün Geleceği

CRISPR şu anda birçok uygulama için araştırılıyor; bunların en gelişmiş ve önemli olanları muhtemelen tedavi edilemez genetik hastalıklar ve kanserler. Bu önemlidir, çünkü hastalıkların %72’si genetik nedenlidir ve bu hastalıklar en zor tedavi edilenler arasındadır.

CRISPR ayrıca plastik kirliliğiyle mücadele, organik gübre çözümleri oluşturma, et ikameleri, daha güvenli GMO’lar gibi yeni yöntemler geliştirmek için de kullanılabilir.

Uzun vadede, CRISPR teknolojisi AI’daki ilerlemelerden büyük ölçüde faydalanacaktır.

Örneğin, 2024 yılında “OpenCRISPR-1” adlı açık kaynaklı bir araç yayınlandı; bu araç daha iyi CRISPR sistemleri tasarlamayı sağlıyor ya da CREME (Cis-Regulatory Element Model Explanations), CRISPR gen modifikasyonunun potansiyelini in-silico tahmin eden bir sinir ağıdır.

CRISPR Therapeutics Tarihi

CRISPR’nin genetik hastalık tedavisinde ilk kez kullanılma potansiyelini doğru bir şekilde tanıyan CRISPR Therapeutics, 2013’teki kuruluşundan bu yana bu konuya odaklanmıştır.

Şirket, bazı rakiplerinin (CRISPR’un ortak keşfedeni Jennifer Doudna’nın şirketleri gibi) CRISPR-Cas12a gibi farklı sistemleri de araştırmasının aksine, yalnızca CRISPR-Cas9’u kullanmaya karar verdi. Sonuçta bu strateji doğru çıktı; CRISPR Therapeutics, 2023’te ilk tedavisi için FDA onayı alarak en hızlı şirket oldu.

Şirketin kuruluşu ile ilk onay arasındaki sadece 10 yıl, biyoteknoloji alanında oldukça hızlı ve yeni bir teknoloji için rekor niteliğindedir.

Bu başarının ana faktörlerinden biri, nadir hastalıklar konusunda uzmanlaşmış ve başlangıçta kistik fibroz üzerine odaklanan, şimdi ise çeşitlenen daha köklü biyotek şirketi Vertex Pharmaceuticals (VRTX ) ile yapılan ortaklıktır.

CRISPR Therapeutics Kan Hastalıkları Terapisi

CRISPR Therapeutics’in ilk hedefi, Sickle Cell Disease (SCD) (Orak Hücre Hastalığı) tedavi etmekti. Bu hastalık, anormal hemoglobin üreten gen mutasyonu nedeniyle ortaya çıkar.

Sonuç olarak, kırmızı kan hücreleri orak şekline bürünür ve kan damarlarında takılarak kan akışını azaltır ve tıkanıklığa yol açar. Bu tıkanıklık şiddetli ağrı, şişlik, görme problemleri ve enfeksiyon duyarlılığına neden olabilir.

Kaynak: Wikipedia

CRISPR’nin SCD’ye çözümü, hastanın kan hücrelerini üreten kök hücrelerin gen kodunu değiştirmektir. Bu “ex-vivo” yaklaşımda, laboratuvarda değiştirilen kök hücreler hastaya yeniden enjekte edilir, doğrudan hastada değiştirilmez.

Şirket, bu kök hücreleri CRISPR gen düzenleme ile değiştirerek eksik hemoglobini fetal hemoglobin (HbF) ile değiştirir; HbF doğumdan önce tüm insanlarda bulunur ve yetişkin hemoglobine göre oksijeni daha yüksek bağlar.

Aynı yöntem beta-talasemi adlı başka bir kan hastalığını da iyileştirmek için kullanılabilir. Bu hastalık, hastanın yeterli hemoglobine sahip olmamasından kaynaklanır. Yeterli HbF eklemek bu sorunu da çözer.

Kaynak: Healthline

FDA Onayı ve Ticarileştirme

SCD tedavisi 2023’te onaylandı ve CASGEVY ticari adıyla, teknik adı exa-cel olarak pazara sunuldu.

Onaylı olduğu bölgelerde (ABD ve AB dahil) 60.000 hastayı kapsayan bir adreslenebilir pazar sunuyor; bu da iki hastalığın da ortadan kaldırılması için ilk güvenilir şans anlamına geliyor.

Daha fazla onayın Orta Doğu pazarlarında (Bahrain ve Suudi Arabistan’da yalnızca 23.000 potansiyel hasta) ve ABD dışı pazarlarda beklenmesi, şirketin Lonza ile ilaç üreticisi anlaşması sayesinde üretim kapasitesini genişletme çabalarını destekliyor.

Exa-cel / CASGEVY tedavisi, beta-talasemi hastalarının %94,2’sinin kan transfüzyonundan bağımsız hale gelmesini ve orak hücre hastalarının %97,4’ünün iyileşmesini sağladı; bu, semptomları sadece yönetmek yerine hastalığı güvenilir bir şekilde iyileştiren ilk tedavi olması bakımından çok etkileyicidir.

CRISPR Therapeutics Ürün Hattı

Ex-vivo kan hastalığı tedavisi dışında, CRISPR Therapeutics CRISPR teknolojisinin daha fazla uygulaması üzerinde çalışıyor. Uzun vadede bu, şirketi çeşitlendirilmiş pazarlarla teknoloji uzmanı konumuna getirecek.

In-Vivo Gen Düzenleme

Önemli bir adım, kan hastalıkları için in-vivo gen düzenlemesinin test edilmesidir; bu, tedaviyi çok daha ucuz, hastalar için daha tolere edilebilir ve doğrudan kemik iliğindeki kök hücreleri değiştirerek genel verimliliği artıracaktır. Ayrıca, modifiye hücrelerin laboratuvarda üretilmesi için büyük üretim tesislerine ihtiyaç kalmayacak, çünkü gen modifikasyonu doğrudan vücutta gerçekleşecektir.

Kaynak: Research Gate

CRISPR Therapeutics’in bu in-vivo stratejisi için tercih ettiği yaklaşım, mRNA aşılarında kullanılan Lipid NanoParticle (LNP) teknolojisini kullanmaktır. Primat hayvan modellerinde yapılan çalışmalar devam ediyor ve bu yöntem, diğer kan bozukluklarını da hedef alarak dünya çapında 400.000+ hastaya ulaşabilir.

Kök hücre tedavileri için ustalaşıldıktan sonra, in-vivo gen düzenleme ilerlemesi diğer tedavi türlerine de uygulanabilir.

Özellikle, şirketin odaklandığı kardiyovasküler hastalıklar ve diğer nadir hastalıklar için, araştırma ve geliştirme hattında çeşitli aşamalarda toplam 6 farklı molekül/tedavi bulunmaktadır.

Bu deneysel tedavilerle potansiyel olarak hedeflenebilecek hastalıklar arasında, ABD ve Avrupa’da genetik dislipidemi nedeniyle 4 milyon kişi ve toplamda 14 milyon yüksek riskli hasta bulunan aterosklerotik kardiyovasküler hastalıklar (ASCVD) yer alıyor.

Bu durumda, konsept karaciğer hücrelerinin genlerini düzenleyerek kolesterol ve trigliserid seviyelerini azaltmak; ASCVD’nin temel nedenini ortadan kaldırmak olacaktır.

Nadir Hastalıklar

CRISPR Therapeutics, kas distrofileri (Duchenne kas distrofisi – DMD ve Miyotoni distrofisi tip I – DM1) ve kistik fibroz gibi diğer büyük nadir hastalıklara genişlemeyi hedefliyor.

Bu hastalıklar şirket için iyi hedeflerdir; çünkü şu ana kadar tedavi edilemezler ve tek bir gen kusurundan kaynaklanırlar. Ayrıca toplamda çok sayıda insanı etkilerler, hâlâ “nadir hastalıklar” olarak sınıflandırılsalar da:

  • Her yıl 20.000 çocuk DMD ile doğar.
  • 10.000 çocuktan 25’i DM1’dir.
  • ABD’de yalnızca 40.000 çocuk ve yetişkin kistik fibrozla yaşamaktadır.

Bu programlar hâlâ erken aşamalarda olup, yatırımcılara ancak yıllar içinde etkisini gösterebilir.

Kanser Tedavileri

Kanserle mücadelede CAR-T adı verilen bir yöntem kullanılabilir. Bu yöntem, bağışıklık sisteminin bir parçası olan lenfositleri (beyaz kan hücreleri) genetik olarak değiştirerek kanser hücrelerini tespit edip yok eder. Bu, daha büyük “kesin tedavi” alanının bir parçası olup, 4 trilyon dolarlık bir fırsat olarak öngörülmektedir.

Bu yöntem karmaşık gen düzenlemeleri gerektirir; lenfosit hücrelerinin bir tedavi için genellikle 4‑5 farklı ek genle düzenlenmesi gerekir.

CRISPR Therapeutics, 3 farklı CAR-T programı yürütmektedir. Hedeflenen kanser tipleri çok çeşitlidir; kan kanserlerinden böbrek, karaciğer gibi solid tümörlere kadar uzanır.

Kanser tedavileri çok rekabetçi bir pazardır, ancak CRISPR’un gen düzenleme konusundaki uzmanlığı, özellikle mevcut tedavilere dirençli kanserlerde standart CAR-T tedavilerini iyileştirme konusunda bir avantaj sağlayabilir.

Diyabet Terapisi

Bu, CRISPR Therapeutics’in şu ana kadar ele aldığı en büyük pazar ve muhtemelen en kârlı olanıdır.

Fikir, pankreas hücrelerini modifiye ederek bağışıklık sistemi tarafından yok edilmeden insülin üretebilmelerini sağlamaktır; bu da tip 1 diyabetin temel nedenidir.

CRISPR, önce modifiye hücreleri hastaya implante edilecek bir tıbbi cihaz içine yerleştirerek, hastanın kendi hücrelerinden yapay bir pankreas oluşturmayı hedefliyor. Bu prosedür şu anda klinik denemelerin 1. fazındadır.

Bir cihaz gerektirmeyen bir iyileşme stratejisi ise farklı bir gen mühendisliği türü kullanarak bağışıklık sisteminden tamamen kaçınmayı amaçlar.

Bu protokol başlangıçta Vertex Pharmaceuticals ile ortak olarak geliştirilmişti, ancak daha sonra Vertex, bu projeyi tek başına CRISPR’a bırakmaya karar verdi. Bu yüzden şu anda şirketin tamamen sahip olduğu 2 potansiyel diyabet tedavisi ve Vertex ile bir miras ortaklığı bulunmaktadır.

Yine de, bu ortaklık 2023’te 130 Milyon $ ön ödeme ve kilometre taşı ödemesi sağladı; ek araştırma ve geliştirme kilometre taşları için hâlâ 160 Milyon $ potansiyel gelir bulunuyor. Daha sonra tedavi onaylanırsa, CRISPR gelecekteki ürün üzerinden telif hakkı da alacaktır.

Vertex’in Ocak 2024’te anlaşmadan çekilmesinin nedeni, kendi tamamen sahip olduğu VX-264 programına öncelik vermek olabilir; bu program, gen düzenleme ya da diğer yöntemlerle immünosupresif tedavi ihtiyacını ortadan kaldıracak koruyucu bir cihaz kullanmaktadır.

Gen Düzenleme Teknolojisi

Tedavilerin geliştirilmesinin yanı sıra, CRISPR Therapeutics gen düzenleme alanında yeni fikri mülkiyetler üzerinde de çalışmaktadır. Bu, daha önce bahsedilen in-vivo tedaviler için karaciğer hücrelerine ve diğer organlara gen teslimatı sağlayan lipid nanopartiküller (LNP) teknolojisini içerir.

Ayrıca, genleri (sadece değiştirmek yerine) düzenlemeye odaklanan geliştirilmiş bir CIRSPR-Cas9 sistemi olan CRISPR‑X’i de kapsar; bu sistem, viral olmayan DNA teslimatı ve tamamen RNA tabanlı sistemler için de kullanılabilir.

Sonuç

CRISPR Therapeutics, biyoteknoloji endüstrisi standartlarına göre hızlı bir şekilde, ilginç bir teknolojiye sahip, Nobel Ödüllü bir bilim insanı tarafından kurulan ve yönetilen iddialı bir startup’tan, ölümcül ve tedavisi olmayan hastalıklar için yenilikçi terapi geliştiricisine dönüşmüştür.

Bu bağlamda, kan hastalığı için CASGEVY onayı, diğer genetik hastalıklarda daha fazla başarı elde edilmeden önce atılacak ilk adım olarak görülmektedir; bu da şirketin devasa Ar-Ge bütçesine rağmen kâr elde etmesini sağlayacaktır.

Yatırımcılar ise ancak şirketin diyabet, kanser tedavisi ya da kardiyovasküler hastalıkların temel nedenleri gibi diğer pazarlarda ciddi bir atılım yapabilmesi durumunda büyük ölçüde fayda sağlayabilir.

Tüm gelecekteki programlarında, CRISPR Therapeutics’in yeni tedavisini pazara ne kadar hızlı getirebileceği belirleyici bir faktör olacaktır. Özellikle diğer şirketler de benzer hedefleri takip ederken; özellikle Jennifer Doudna’nın Editas Medicine (EDIT ) şirketi, CRISPR Therapeutics’in “yarışı kazanarak” ex‑vivo SCD ve beta‑talasemi tedavisi onayını takiben in‑vivo gen düzenlemeye yönelmek zorunda kalmıştır.

CRISPR Therapeutics’ten Son Haberler

mm

Jonathan eski bir biyokimya araştırmacısıdır ve genetik analiz ve klinik çalışmalar üzerinde çalışmıştır. Şimdi bir hisse analisti ve finans yazarıdır ve yayınında 'The Eurasian Century' da inovasyon, piyasa döngüleri ve jeopolitika üzerine odaklanmaktadır.