CRISPRi İlhamlı Sanal Laboratuvar “CREME”, Büyük Atılımların Eşiğini Düşürmeye Hazır

CRISPR Devrimi

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) genetik düzenleme için yeni keşfedilmiş bir araçtır. Çok hassas ve yönlendirilmiş gen düzenlemesi sağlar ve keşfedenler 2020 Nobel Ödülü’nü kazanmıştır; bu konuyu “Nobel Ödülü Başarılarına Yatırım – Hassas Genetik Mühendisliği İçin CRISPR” başlıklı makalemizde incelemiştik.

Kaynak: Lab Associates

İlk keşfedilen CRISPR sistemi CRISPR‑Cas9 idi ve o zamandan beri birçok değiştirilmiş CRISPR sistemi keşfedildi ya da yaratıldı. CRISPR’ın teknik detayları hakkında daha fazla bilgiye “CRISPR‑Cas12a2 Nedir? & Neden Önemlidir?” makalemizden ulaşabilirsiniz.

CRISPR, genomik devrimin ön saflarında yer alıyor; ilk gen terapileri şu anda kan hastalıkları için onay alıyor. Bu konuyu “FDA Tarafından Onaylanan Orak Hücre Hastalığı Gen Terapileri – CRISPR/Cas9 Teknolojilerinin Potansiyelini Vurguluyor” başlıklı kapsamlı incelememizde ele almıştık.

Keşfinden bu yana, CRISPR’ı belirli bir gen ya da DNA dizisini değiştirmek için nasıl kullanabileceğimizi bulmak zahmetli bir görev oldu; çok uzmanlık ve manuel çalışma gerektiriyor. Ancak bu, AI araçlarının hızlı gelişimi sayesinde değişebilir.

CRISPR ve AI

AI ile CRISPR teknolojisinin birleştirilmesindeki ilk adım, birkaç ay önce “OpenCRISPR‑1” adlı, belirli durumlar için özelleştirilmiş bir CRISPR sistemi tasarlayan açık kaynaklı bir AI ile atıldı (ilgili makalemize göz atın).

Şimdi ise CREME (Cis‑Regulatory Element Model Explanations) ile yeni bir adım atılıyor. CREME, binlerce hatta yüz binlerce olası mutasyonu in‑silico olarak tarayarak terapötik potansiyellerini değerlendirebiliyor.

Bu araştırma, New York’taki Simons Center for Quantitative Biology, Cold Spring Harbor Laboratuvarı’nda Shushan Toneyan ve Peter K. Koo tarafından yürütülmüş ve “Interpreting cis‑regulatory interactions from large‑scale deep neural networks” başlığıyla Nature Genetics’te yayınlanmıştır.

Peter Koo – Kaynak: CSHL

CRISPRi’yi Ölçeklendirme

CREME AI sisteminin yaptığı şey, CRISPRi yani CRISPR interferansı’nın sanal bir versiyonudur.

CRISPRi, CRISPR teknolojisini kullanarak belirli genleri talep üzerine kapatmaya yarayan bir yöntemdir; RNAi (RNA interferansı) yöntemlerine benzer bir şey yaratmak için kullanılır.

Teoride, CRISPRi gen fonksiyonları ve bunların hücresel sinyalizasyon, metabolik yolak, hormon ve bağışıklık sistemi yanıtlarıyla bağlantıları hakkında çok değerli içgörüler sağlayabilir.

Pratikte ise CRISPRi maliyetli ve zaman alıcıdır, bu da gerçek dünya uygulamalarını sınırlar. Bu yüzden, önce AI ile CRISPRi’yi simüle edip, hangi hedeflerin araştırmaya değer olduğunu belirleme fikri ortaya çıktı.

CREME, bilim insanlarının sanal bir genomda benzer değişiklikler yapmasına ve bu değişikliklerin gen aktivitesi üzerindeki etkilerini tahmin etmesine olanak tanır. Başka bir deyişle, neredeyse AI tabanlı bir CRISPRi versiyonudur.

“Gerçekte, CRISPRi laboratuvarda gerçekleştirilmesi son derece zordur. Ve perturbasyon sayısı ve ölçek açısından sınırlısınız.

Fakat tüm perturbasyonlarımızı [sanal olarak] yaptığımız için sınırları zorlayabiliyoruz. Gerçekleştirdiğimiz deney ölçeği benzeri görülmemiş bir seviyededir — yüz binlerce perturbasyon deneyi.”

Peter Koo – Cold Spring Harbor Laboratuvarı Yardımcı Profesörü.

Genomu Ölçekte Anlamak

Genetik ve genomik araştırmalar için ilgi çekebilecek en az milyonlarca mutasyon vardır. Bu, samanlıkta iğne aramaya benzer bir durumdur.

Genom sekanslamadaki ilerlemelere, multi‑omics ve laboratuvar otomasyonuna rağmen, fikirleri tek tek test etmek hâlâ çok zaman alıcıdır.

CREME, bu süreci bir düğmeye tıklamakla binlerce sanal deney haline getirir. Bu, genomun kilit bölgelerini tanımlamaya ve anlamaya başlamak için kullanılabilir.

AI’ların Sinerjisi

Temel araştırmada AI kullanımındaki artan bir trend, bir projede birden fazla ultra‑özel AI’yı bir araya getirmektir.

Bu, her AI’nın genellikle yalnızca tek bir görevi yerine getirecek şekilde tasarlanmış olmasından kaynaklanır. Bir AI’nın çıktısı, başka bir AI’nın girdisi haline gelebilir ve ultra‑yüksek hızda ek içgörüler sağlayabilir.

Bu araştırmada, CREME başka bir AI aracı olan Enformer ile birleştirildi; Enformer, DNA dizisinin gen ifadesini nasıl etkilediğini tahmin eden bir Google AI’ıdır.

Bu iki AI’nın kombinasyonu, Peter Koo’nun ekibinin genomu analiz ederken Enformer’ın öğrendiği bir dizi genetik kuralı ortaya çıkarmasını sağladı.

Bu önemli bir keşiftir; çünkü pratikte birçok AI, derin öğrenme sinir ağının sonuçlara nasıl ulaştığını net bir şekilde gösteren bir “kara kutu” gibidir.

Bu aynı zamanda RNAi ve CRISPRi tekniklerini daha hassas hâle getirebilir:

“Gen düzenleme kurallarını anlamak, gen ifadesi seviyelerini hassas ve öngörülebilir şekillerde ayarlamak için size daha fazla seçenek sunar,”

Peter Koo – Cold Spring Harbor Laboratuvarı Yardımcı Profesörü.

Genel olarak, bu yeni AI araçları yeni terapötik hedefler sunma ve genomun nasıl çalıştığını daha iyi anlama konusunda büyük potansiyel taşımaktadır.

Laboratuvara Gerek Yok mu?

Bu dijital araçların bir diğer etkisi, gelişmiş genetik laboratuvarlara erişimi olmayan araştırmacıların da yeni bulgulara katkı sağlayabilmesidir.

Bioloji ve tıptaki en iyi zihinlerin hepsi milyonlarca dolarlık bütçelere ve en üst düzey laboratuvarlara sahip olmayabilir. Bilim tarihinden de biliyoruz ki, zaman zaman en dönüştürücü fikirler ana akım araştırmanın dışından ortaya çıkar.

Dolayısıyla, CREME gibi AI araçları yalnızca CRISPR ve diğer genomik dönüşüm araçlarıyla çalışan araştırmacılara yardımcı olmakla kalmaz, aynı zamanda özellikle daha az finanse edilen Batı dışı araştırma kurumlarındaki bilim insanlarına taze fikirler sunarak güçlendirebilir.

Örneğin, CRISPR ve CRISPRi’nın tarımda ya da sentetik biyolojide daha yaygın kullanılmasını görebiliriz.

CRISPR’a Yatırım

CRISPR kullanan ilk gen terapisi onaylandığında, CRISPR yatırımlarının odak noktası nadir hastalıklar ve gen terapileri oldu.

Ancak teknoloji bundan çok daha çok yönlü; kanser tedavisi, metabolik hastalıklar, yaşlanma, tarım, sentetik biyoloji vb. alanlarda potansiyel taşımaktadır.

CRISPR şirketlerine birçok aracı kurum üzerinden yatırım yapabilirsiniz; burada, securities.io sitesinde ABD, Kanada, Avustralya, Birleşik Krallık ve diğer birçok ülke için en iyi aracı kurum önerilerimizi bulabilirsiniz.

Yalnızca CRISPR şirketlerine odaklanmak istemiyorsanız, WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH) veya First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT) gibi biyoteknoloji ETF’lerine de bakabilirsiniz; bu fonlar, büyüyen biyoteknoloji ekonomisinden faydalanmak için daha çeşitlendirilmiş bir maruziyet sağlar.

Ya da “Yatırım İçin En İyi 5 CRISPR Şirketi” makalemizi inceleyin.

CRISPR Şirketleri

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics’i diğerlerinden ayıran, kurucular arasında CRISPR‑Cas9 teknolojisinin temel mekanizmalarını ortaya koyan öncü araştırmasıyla Nobel Ödülü’nü kazanan Dr. Emmanuelle Charpentier gibi yıldız bir ekip bulunmasıdır. Çalışmaları birçok ödülle, özellikle Yaşam Bilimleri Breakthrough Prize’ı ile takdir edilmiştir.

CRISPR Therapeutics, hemoglobinopatiler, kanser, diyabet ve diğer hastalıkları tedavi etmeye yönelik verimli ve çok yönlü bir CRISPR/Cas9 gen düzenleme platformu geliştirmektedir.

İlerlemekte oldukları ilk terapi, kan hastalıkları β‑talasemi ve orak hücre hastalığı hedeflemektedir.

Şirket, ticari adı Casgevy olan ürünle onay almış ve her iki uygulama için de kullanılmaktadır. Ayrıca, B‑hücre malignitelerini hedefleyen ilk allojenik CAR‑T programı klinik denemelerde yer almaktadır.

Kaynak: CRISPR Therapeutics

Orak hücre hastalığı pazarı nispeten küçük bir pazar olsa da, teknoloji olgunlaştığında diğer hastalık vektörlerine yönelme imkanı sağlayacaktır.

CREME gibi CRISPR teknolojisindeki ilerlemeler, CRISPR Therapeutics ve ortakları Vertex gibi onaylı ürünlere sahip şirketler için büyük bir avantaj olabilir. Yeni ve geliştirilmiş bir CRISPR sistemi sayesinde, birkaç yıl içinde β‑talasemi ve orak hücre hastalığı terapileri güncellenebilir. Bu aynı zamanda ilgili IP ve patentlerin yenilenmesini sağlayarak Casgevy’nin daha uzun süre kârlı bir ürün olmasını mümkün kılar.

2. Ginkgo Bioworks Holdings, Inc.

Şirket, belirli uygulamalar için talep üzerine organizmalar üretmektedir. Çok sayıda araştırma programı ve ortaklık sayesinde uygulama alanlarını geniş bir yelpazeye yaymıştır:

• Kannabinoidler
• mRNA aşı üretimi ve nükleik asit ilaçları
• Gıda proteinleri
• Biyolojik gübre üretimi – Bayer ile ortaklıkta
• Programlanabilir mikroplar bağırsak hastalıkları için
• Mikroplastik biyoremediasyonu
• Biyogüvenlik ve patojen tespiti
• Atık ve kirleticilerin geri dönüştürülmesi

Bu modifikasyonların birçoğu CRISPR ya da benzeri gen düzenleme teknolojilerine dayanmakta; özellikle CAR‑T kanser hücresi terapileri bu kapsamda öne çıkmaktadır.

Hücre mühendisliği için hazır bir platform sunarak Ginkgo, biyoteknoloji sektöründe ana hizmet sağlayıcı konumuna gelmekte; ilaç sektörünün ötesine geçerek tarım, biyogüvenlik ve endüstriyel kimyasal süreçlerine de hizmet vermektedir. Uzmanlık ve hız sunarak araştırma projelerinin sabit maliyetlerini ve sermaye harcamalarını azaltmaya yardımcı olur.

Bu durum, şirketin son birkaç yılda sahip olduğu çok çeşitli müşteri ve ortak portföyüyle kanıtlanmaktadır.

Kaynak: Gingko Bioworks

Gen düzenleme ve hücre mühendisliği teknolojilerine yatırım yapmak isteyen, belirli bir uygulamaya odaklanmayan yatırımcılar için çekici bir hisse senedidir; bu durum aynı zamanda büyüme odaklı yatırımcılar için daha ilgi çekicidir.

CREME, Enformer ve OpenCRISPR‑1 gibi açık kaynaklı, ücretsiz araçların ortaya çıkışı, Ginkgo gibi şirketler için büyük bir ivme sağlayabilir; çünkü bu şirketler belirli bir CRISPR versiyonunu ya da tek bir terapiyi zorlamaktan ziyade, ondalıklarca hatta yüzlerce özelleştirilmiş organizma ve hücre geliştirmeye odaklanmaktadır.

Bu sayede, belirli bir bitki türüne özgü CRISPR tekniklerini ya da bazı kannabinoid genlerinde, plastik yiyen enzimlerde daha etkili çözümler hızlı bir şekilde uygulanabilir.