Vattenbjörnens ‘Biostas’ Mekanism Kan Vara Nyckeln till Att Förbättra Mänsklig Långlivslängd

Biostas och de Odödliga Vattenbjörnarna

När man studerar biologi och medicin har forskare alltid varit intresserade av att upptäcka vad som verkar vara ”saknat” i andra arter hos människor. Detta har hittills inkluderat, till exempel, hajers motståndskraft mot cancer, odödliga maneter, den livslängdsförlängande effekten av kalorirestriktioner på möss och apor samt reptilers regenerationsförmåga.

Ett annat djur som har fascinerat forskare i årtionden är ”vattenbjörnen”, ”mossa‑grislingar” eller tardigraden. Detta är en grupp på 1 100 arter nära leddjur (insekter, kräftdjur). De är mycket små, mindre än 1 mm / 0,04 tum, och lever i vattenrika miljöer i sand, mossor, blomväxter samt söt‑ och saltvatten.

Källa: Britannica

Det som gör tardigrader speciella är deras extrema motståndskraft mot hårda miljöförhållanden. De kan sätta sig själva i ett biostastillstånd, eller ”tun”-tillstånd, där deras metabolism är endast 0,01 % av vad den är under normala förhållanden.

Denna förmåga att gå in i biostas ger tardigrader extrem resistens mot uttorkning, vilket gör att de kan vänta år och så småningom årtionden tills vattnet återvänder.

De har också visat sig överleva ett vakuum i 8 dagar och 3 dagar i en syrefri heliumatmosfär. Exemplen har även överlevt temperaturer så låga som −272 °C / −458 °F i flera timmar, så låga som −190 °C / −310 °F (flytande luft) i 21 månader, och så höga som 148 °C / 300 °F.

Så det är ingen överraskning att om även en bråkdel av denna extraordinära resiliens genom biostas kunde tillämpas på människor, skulle det kunna förändra mänsklig hälsa radikalt och möjligen öka livslängden.

Biostasproteiner

Forskare Silvia Sanchez‑Martinez och Thomas Boothby vid University of Wyoming har upptäckt att tardigradernas resiliens kan drivas av specifika proteiner kallade CAHS (Cytoplasmic Abundant Heat Soluble).

I ett nyligen publicerat papper med titeln “Labile assembly of a tardigrade protein induces biostasis” har de visat att dessa nyidentifierade proteiner får metabolismen att sakta ner, vilket hjälper tardigraderna att överleva förhållanden som annars är för hårda utan biostas.

Denna upptäckt bygger på tidigare forskning av samma forskare, som visade att tardigradproteiner kan användas för att stabilisera och bevara läkemedelsprodukten mänsklig blodkoagulationsfaktor VIII i rumstemperatur. Detta är normalt en mycket skör molekyl som bryts ner när den inte befinner sig i ett exakt temperaturintervall.

Förståelse av Biostasproteiner

Forskningen undersökte några saker om dessa proteiner. Först försökte den förstå proteinsekvensen som är ansvarig för dess skyddande effekter. För det andra försökte den förstå hur de utför sin funktion.

De upptäckte att CAHS‑proteiner kan bilda en gel‑liknande struktur. När den späs ut igen kan denna gel återgå till ett flytande tillstånd. Detta är troligen den huvudsakliga mekanismen som aktiverar CAHS‑proteiner vid uttorkning, det största hotet mot tardigrader i naturen.

De fann också att CAHS‑proteinerna har en ”hantelformad” 3D‑konfiguration och består huvudsakligen av tre delar.

Källa: Protein Science

Gel‑bildningsförmågan är mestadels kopplad till β‑blad med β‑blad 3D‑strukturinteraktioner, vilket leder till bildandet av komplexa, rör‑liknande strukturer.

Källa: Protein Science

Sammanfattningsvis saktar gelen som bildas av tardigradernas CAHS‑proteiner ner cellens metabolism inifrån. De demonstrerade också att denna metabolismnedgång, och ingen annan effekt, är ansvarig för den ökade överlevnadsgraden.

Källa: Protein Science

Tillämpning av Tardigradernas Resiliens genom Biostas på Människor

CAHS‑proteiner i Mänskliga Celler

Forskarna har också genetiskt konstruerat mänskliga celler odlade i laboratoriet för att producera ett CAHS‑protein. Dessa celler visade en ökad överlevnadsgrad när de utsattes för osmotisk stress.

Källa: Protein Science

De bevisade dessutom att samma β‑bladinteraktioner och gel‑bildande egenskaper som är viktiga för tardigradernas överlevnad också var ansvariga för den ökade resistensen hos de modifierade mänskliga cellerna.

Slutligen har de visat att den biostas som induceras av tardigradprotein i mänskliga celler också var reversibel hos människor.

Anti-Aging Tillämpningar

Åldrande korreleras ofta med metabola aktiviteter och oxidation. Särskilt när det kombineras med cellulär stress som induceras av kemikalier, föroreningar eller generellt dåliga miljöförhållanden.

Detta anses vara en av de viktigaste anledningarna till att minskat kaloriintag tenderar att öka livslängden hos många organismer.

Eftersom det verkar som att CAHS‑proteiner kan minska metabolismen vid stress, kan de också hjälpa till att minska en av de största orsakerna till åldrande.

Bioteknik Tillämpningar

Medicin

En annan potentiell tillämpning av tardigradernas CAHS‑proteiner är i bevarandet av farmaceutiska biomolekyler och lagrade celler. Det som tidigare gjorts för blodkoagulationsfaktor VIII kan potentiellt tillämpas på medicinska behandlingar så varierande som mRNA‑vacciner, stamceller, hormoner, läkemedel osv.

Möjligen kan även livsmedel dra nytta av dessa proteiner för att öka hållbarheten utan att frysa eller kyla dem alls.

Jordbruk

Eftersom NAHS‑proteiner ger starkt skydd mot uttorkning, kan de också användas för att förbättra grödors motståndskraft mot torka. Den extra resistensen mot extrema temperaturer kan också i viss grad gälla för växter. Med klimatförändringarnas ökande påverkan på jordbruket kan detta bli ett starkt nytt segment av möjliga tillämpningar för tardigradproteiner.

Anti-Aging & Långlivsföretag

1. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) är ett genbehandlingföretag med fokus på åldrande och använder adeno‑associerad virus (AAV) som vektor för att leverera gener. Fokus på AAV gör att företaget kan utveckla mycket anpassningsbara terapier för olika patologier och celltyper.

“Lätta skillnader i kapsidproteiner kan modulera effektiviteten med vilken olika kapsider levererar gener till olika celler, vilket möjliggör att olika AAV‑kapsider kan väljas för att mest effektivt rikta in sig på specifika celltyper.”

Tekniken kommer också med en på/av‑”riboswitch” som aktiverar den tillagda genen i patientens kropp på begäran, vilket ger en extremt hög kontrollnivå över genbehandlingen.

Företaget är aktivt inom tre terapeutiska områden: ögon, neurodegenerativa (inklusive Parkinsons sjukdom) och salivkörtelsjukdomar.

I december 2023 gick MeiraGTx in i ett tillgångsköpavtal på 415 M $ med Janssen för sin X‑länkade retinitis pigmentosa (XLRP)-behandling. Företaget har också två andra pågående ögonkliniska studier i samarbete med Janssen.

Källa: MeiraGTX

Den extrema kontrollnivån över aktiveringen av genbehandlingen med MeiraGTx‑teknik kan vara mycket relevant för framtida livslängdsterapier.

Det kan hjälpa till att minska riskerna för oönskade biverkningar som ofta hindrar möjligheterna för anti‑aging‑terapier. Om tardigradernas CAHS‑protein appliceras på mänskliga celler, kan det göra att de uttrycks ”vid behov” i specifika vävnader eller svarar på specifika förhållanden, vilket minskar medicinska och regulatoriska risker.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage producerar över 200 olika mänskliga celltyper för implantation, med start från pluripotenta celler och använder en proprietär guidad differentieringsmetod.

Lineage har två potentiella produkter som är väl avancerade i fas 2 av kliniska prövningar, och tre andra i ett tidigare stadium.

Källa: Lineage

Flaggskeppsprodukten är OpRegen, i samarbete med Genentech, som behandlar ögonproblem, inklusive åldersrelaterad makuladegeneration (AMD). Lineage fick 50 M $ i förskott från Genentech och är berättigad till 620 M $ i milstolpsbetalningar och tvåsiffriga royalties. Den initiala studien uppnådde enastående retinal regenerering för 5 av 12 patienter.

Det andra, mer avancerade programmet är OPC1 (Oligodendrocytcellstransplantat) för ryggmärgsskador. Behandlingen kan hjälpa till att skydda ryggmärgen och dramatiskt minska antalet patienter som inte visar någon förbättring. De initiala resultaten har varit uppmuntrande, med många patienter som återfår känslor som de sannolikt inte skulle ha utan behandlingen.

Källa: Lineage

“Jag kunde inte dricka, kunde inte föda mig själv, kunde inte skicka meddelanden eller i princip göra någonting, jag existerade bara. Jag levde inte mitt liv, jag existerade bara.” – Kris Boesen, OPC1‑patient

Om celler med CAHS‑proteiner faktiskt är mer motståndskraftiga (även utan att nå tardigradernas nivåer av resistens), kan det bli en ny väg för att utveckla nya anti‑aging‑lösningar och lägga till de över 200 mänskliga celllinjer som redan finns i Lineage Cell Therapeutics (LCTX ) katalog.

3. Bayer Crop Sciences

Bayer Crop Sciences, som utgör hälften av koncernen tillsammans med läkemedelssegmentet, fokuserar på innovationer kring frön, egenskaper och växtskydd.

Källa: Bayer

Företaget är delvis ett växtskyddsföretag, med ett lösningsspektrum som inkluderar herbicider, fungicider och insektsmedel. Växtskyddsmekanismen skyddar cirka 30 % av skörden globalt, motsvarande 550 miljoner ton mat som kan föda mer än 2 miljarder människor.

Det är också ett mycket innovativt företag, med projekt i praktiskt taget alla möjliga sätt att förbättra växter och grödor.

Dess innovationer har hjälpt företagets bioteknologiforskare att göra riktade förbättringar i växternas DNA. Dess lösningar hjälper till att kontrollera ogräs genom inbyggd herbicidtolerans och hjälper jordbrukare att bevara det genetiska potentialet i deras frön samtidigt som de odlar mer effektivt med avsevärt minskad miljöpåverkan.

Torkrelaterade förluster i jordbruket motsvarade en kumulativ förlust på 166 Mrd $ mellan 1983–2009. Och prognoser varnar för att klimatförändringarna kan öka detta problem.

Så om det visar sig att CAHS‑proteiner från tardigrader kan minska osmotisk stress inte bara i djur utan även i växtceller, kan detta bli ett intressant område för företag som Bayer att skapa torktåliga grödor genom genetisk ingenjörskonst, vilket lägger till deras befintliga sortiment av GMO‑växter och genredigerings‑F&U‑insatser.