Nästa generation av vacciner

Kraften i vacciner

Sedan deras uppfinning på 1900-talet har vacciner varit en enorm hälso-revolution. Delvis har de drastiskt minskat dödligheten från dödliga sjukdomar, med inte mindre än 154 miljoner liv räddade under de senaste 50 åren, enligt Världshälsoorganisationen (WHO).

Vacciner har också helt utrotat den fruktansvärda sjukdomen smittkoppor, som uppskattningsvis dödade 500 miljoner människor under de senaste 100 åren av sin existens.

Det nästa på skärbrädet kan vara polio, med de sista endemiska polioområdena i Pakistan och Afghanistan. Polio dödade tidigare en halv miljon människor varje år innan vaccinet.

Källa: Källa: Delaware Journal Of Public Health

Och naturligtvis har den senaste pandemin sett vaccinvågor och anti-vaccinrörelser i förgrunden av den offentliga diskursen, med mRNA-vaccinteknik som gjort ett spektakulärt inträde på marknaden och i allmänhetens medvetande.

Trots dessa framgångar står infektionssjukdomar fortfarande för cirka 40 % av alla registrerade dödsfall i världen. Delvis beror detta på otillräcklig vaccinationsgrad i fattiga utvecklingsländer, men också på att vissa sjukdomar fortfarande motstår ansträngningarna att utveckla vacciner mot dem.

Detta kan förändras tack vare många nya teknologier som samlas för att skapa en ny generation av vacciner.

Källa: Phrma

Hur vacciner fungerar

Den grundläggande principen för ett vaccin är att ”träna” immunsystemet innan det möter en farlig sjukdom orsakad av ett virus eller en bakterie (patogenen).

Detta fungerar genom att presentera för kroppen antingen en del av den patogena (”sjukdomsframkallande”) bakterien eller viruset (antigenen) eller hela patogenen, som antingen dödas eller försvagas så att den inte kan orsaka sjukdomen.

När det är gjort börjar kroppens immunsystem utveckla proteiner som kallas antikroppar. Dessa antikroppar ”kopplar” till specifika delar av patogenen eller antigenen och känner igen den på samma sätt som en nyckel och ett lås.

Källa: Cusabio

Det är specificiteten i antigen‑antikroppsinteraktionen som gör att antikroppen kan neutralisera patogenen och skydda personen mot sjukdomen.

Du kan också titta på denna 3‑minuters video som animerar dessa grundprinciper för vaccination:

För vissa sjukdomar, som smittkoppor, fungerade detta så bra att vi lyckades helt utrota sjukdomen.

Men andra är svårare. Här är några av de metoder som patogener kan använda för att undkomma vacciner och immunsystemet:

• Mycket variabla antigener. Detta är strategin som används av influensa- och förkylningvirus, med så många varianter att varje år är säsongsinfluensan en ”ny” sjukdom ur vaccins- och immunsystemets perspektiv.
• Låg koncentration och gömställe. Vissa sjukdomar är mycket bra på att gömma sig för immunsystemet. De orsakar vanligtvis kroniska sjukdomar, men om immunsystemet inte kan hitta dem är vaccination mindre användbar eller kanske inte fungerar alls.
• Neutralisera immunsystemet. Mest anmärkningsvärt är hur HIV fungerar, genom att direkt attackera kroppens antikroppsproducerande system.
• Snabb attack. Vissa sjukdomar slår så snabbt att kroppen inte hinner reagera och producera tillräckligt med antikroppar i tid. Detta är särskilt ett problem med mycket aggressiva och dödliga sjukdomar som ebola.

De nästa målen för vaccination

Kroniska infektioner

Som nämnts ovan är en del av sjukdomarna som överlag har motstått ansträngningar att utveckla vacciner kroniska sjukdomar.

Eftersom dessa sjukdomar har utvecklats för att skapa en infektion som håller sig under en tröskel som skulle utlösa ett effektivt immunsvar, är det svårt att skapa ett vaccin som fungerar. Detta inkluderar några av de största globala dödligheterna.

Malaria

Det fanns 249 miljoner fall av malaria år 2022, vilket orsakade omkring 600 000 dödsfall per år, där de flesta var barn under 5 år. Detta är också en mycket försvagande sjukdom, som leder till missade skol- och arbetsdagar, förlust av energi, inkomst och ekonomiska möjligheter, vilket sammantaget är en orsak till och förvärras av dåliga ekonomiska förhållanden.

Till exempel, i Moçambique var malaria orsaken till 45 % av öppenvårdskonsultationerna och 24 % av sjukhusinläggningarna år 2015.

“Den mediana hushållskostnaden förknippad med okomplicerad malaria motsvarar mellan 10 % (US$ 1,63) och 21 % (US$ 3,46) av en familjs månatliga utgifter i Zambézia, medan kostnaden för ett allvarligt fall (US$ 64,90 och US$ 81,08) överstiger den genomsnittliga månatliga per capita‑utgiften med mer än tre gånger.”

Malaria Journal

Malaria orsakas av en parasit som gömmer sig i patientens lever och överförs genom myggbett. Den har också mer än 60 variabla antigen‑gener och växlar mellan dem för att gömma sig ännu mer för immunsystemet.

Fram till nyligen har ett malaria‑vaccine varit svårt att utveckla, vilket har lett till att huvudinsatsen för att kontrollera sjukdomen fokuserade på att rikta in sig på myggorna istället. Läkemedel är också en möjlighet, men parasiten tenderar att utveckla resistens mot tidigare effektiva molekyler.

Slutligen tillgängliga vacciner

År 2021 rekommenderade WHO bred användning av RTS, ett malaria‑vaccine för barn i drabbade områden, producerat av läkemedelsjätten GSK. År 2023 godkändes ett andra malaria‑vaccine (R21/Matrix‑M), skapat av University of Oxford.

Båda godkända malaria‑vaccinerna eliminerar inte sjukdomen helt, men minskar radikalt svårighetsgraden av symptomen och risken för död. Dessa vacciner använder artificiella proteiner och virusliknande partiklar.

Bland kandidaterna för nya, mer effektiva vacciner finns PfSPZ‑vaccinet under utveckling av Sanaria. Det är nu i fas 2 av kliniska prövningar och använder en genetiskt modifierad version av hela parasiten.

“Endast Sanarias P. falciparum sporozoit‑vacciner har uppnått >90 % vaccineffektivitet mot kontrollerade mänskliga malaria‑infektioner”

Sanaria

HIV/AIDS

HIV, viruset som orsakar AIDS, infekterade 39 miljoner människor år 2022 och orsakade 630 000 dödsfall. Även om patienter kan se lägre dödlighet och högre livskvalitet genom att använda anti‑HIV‑läkemedel, kommer en bot och utrotning av sjukdomen sannolikt att kräva ett vaccin.

Genom att attackera CD4‑cellerna, en del av immunsystemet, lyckas viruset undvika upptäckt tills det är för sent.

Källa: Delaware Journal Of Public Health

Ett vaccin har varit mycket svårt att utveckla, och det är fortfarande oklart vad som kommer att fungera.

Bland de anmärkningsvärda ansträngningarna och potentiella botemedlen i utveckling finns:

• Gilead neutraliserande antikroppar (Teropavimab + zinlirvimab).
• HIV Vaccine Trials Networks 4 kandidater i fas 2 av kliniska prövningar.
• International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) och Scripps Researchs rekombinanta vesikulära stomatiska virus (VSV) vektor.

Övriga

Det skulle bli för långt att täcka alla befintliga vaccininitiativ. Du kan läsa mer om det i denna 11‑sidiga rapport.

Bland de andra viktiga sjukdomarna med aktiva insatser för att utveckla ett vaccin mot dem finns:

• Dengue
• Mask
• Leishmaniasis
• Cytomegalovirus (herpes)
• Lyme disease
• Bältros

Aggressiva infektioner

Nya sjukdomar och aggressiva infektionsmönster kan överväldiga immunsystemet och leda till mycket höga dödsfall bland infekterade patienter.

Ett exempel är ebola och andra blödningsfeber, med dödlighet på 30‑50 %. Det finns för närvarande två ebola‑vacciner, Mercks Ervebo godkänt 2019, och Johnson & Johnsons Zabdeno+Mvabea.

Naturligtvis är ett annat exempel coronaviruset, orsaken till COVID‑19‑pandemin, men också till tidigare dödliga utbrott av MERS‑CoV och 2002‑2004 SARS.

Ny vaccinteknik

Tidigare generationer av vacciner baserades på några få tekniker, såsom att använda en försvagad del av viruset/bakterien, en död hel version, bara fragment, eller mer nyligen antigen som uttrycks i en annan vektor genom genetisk modifiering.

Modern bioscience erbjuder nu många nya potentiella sätt att vaccinera.

mRNA‑vacciner

Brett marknadsförda och mycket snabbt antagna på grund av COVID‑19‑pandemin, har mRNA‑vacciner en kraftfull fördel jämfört med traditionella vacciner.

Istället för att långsamt ta reda på hur man säkert inaktiverar ett virus eller hur man effektivt modifierar en annan vektor, kan den direkt ”programmera” ett botemedel på bara 3‑4 veckor. Detta beror på att mRNA‑koden kan skrivas direkt när det målinriktade virusgenomet är känt, något som uppnåddes redan under den första veckan av Covid‑19‑identifieringen.

Andra COVID‑vacciner fanns under pandemin, men den snabba utvecklingscykeln för mRNA‑vacciner gjorde dem till den perfekta lösningen för en ny sjukdom.

Fler mRNA‑vacciner är nu under utveckling, särskilt av de två företag som gynnades mest av försäljningen av mRNA‑vacciner under pandemin.

• Moderna utvecklar mRNA‑vacciner för coronavirus, influensa samt RSV, Zika, HIV, Epstein‑Barr-virus, Varicella‑zoster-virus (VZV), norovirus, Borrelia (Lyme) sjukdom och cytomegalovirus.
• BioNTech (BNTX ), partnern till Pfizer (PFE ), är också aktiv, med mRNA‑vacciner under utveckling som täcker bältros, malaria, Mpox, HSV, tuberkulos och influensa.

Nukleinsyramvacciner

Även om mRNA‑vacciner tekniskt sett är en underkategori av nukleinsyramvacciner, är teknologin bredare och inkluderar några andra potentiella typer av vacciner.

Den första är DNA‑vacciner, som använder en DNA‑molekyl istället för RNA. Över 160 olika DNA‑vacciner testas för närvarande i mänskliga kliniska prövningar i USA. Det uppskattas att 62 % av dessa prövningar ägnas åt cancer‑vacciner och 33 % till vacciner mot humant immunbristvirus (HIV).

Odling av vacciner på gårdar

Vi är vana vid att tänka på vacciner som hela eller delar av ett virus/bakterie. Även antigenbaserade vacciner produceras genom att multiplicera detta antigen i encelliga organismer.

Men detta kan förändras med framsteg inom genetisk modifiering, med hoppet att en dag producera vaccinematerial på samma sätt som vi odlar mat.

Växtbaserade vacciner skulle kunna odla vaccinkomponenten i öppna fält eller växthus. Detta skulle radikalt minska produktionskostnaderna.

Problemet är att de flesta antigener inte kommer att produceras i växter på samma sätt som i bakterier eller virus, på grund av olika cellulär biokemi, särskilt de sockerarter som läggs till proteiner.

Ett mer lovande område än att odla vacciner i växter som majs eller vete är att använda mikroalger. Teknologin börjar nu användas för djurvacciner, och mikroalgens cellvägg ger ett befintligt ”skal” som gör vaccinet ätbart istället för att behöva renas och injiceras.

Organopartiklar

Att förändra den grundläggande teknologin för vaccintillverkning är inte det enda sättet att förbättra vacciner.

Till exempel använder de flesta vacciner ”adjuvanser”, kemiska föreningar som förstärker immunsystemet. Dessa kan dock orsaka oönskade biverkningar eftersom de stimulerar ALLA immunsvar, inte bara de som avses av vaccinet.

Istället kan en nyligen publikation av ett forskarlag från MIT ha hittat en lösning för att öka vaccineffektiviteten genom att använda en ny typ av adjuvant som utnyttjar nanoteknik.

De använde en metall‑organisk ram (MOF) nanopartikel, som fungerar som en adjuvant och förstärker en specifik immunreaktion istället för en generell reaktion som med klassiska adjuvanser. Vi diskuterade detta fynd mer i detalj i vår artikel “Boosting Efficacy of Vaccine through Metal-Organic Nanoparticles”.

Blandad influensavaccin

En kraftfullare eller snabbare utvecklingscykel kan fortfarande låta mycket variabla virus som säsongsinfluensan vara utan ett perfekt effektivt vaccin.

Detta beror på att dessa vacciner riktar sig mot antigener som är mycket variabla, vilket gör att viruset snabbt kan undkomma det förvärvade immunförsvaret.

Forskare upptäcker nu att de kan tvinga immunsystemet att fokusera på andra, mindre variabla delar av viruset. Vi diskuterade hur detta gjordes genom att kombinera 80 000 muterade versioner av influensaviruset i vår artikel “Flu Shots Can be Shot in the Dark – Scientists are Looking to Shed Light on a New Approach”.

Bättre logistik och leverans

Andra förbättringar som kan göras för vacciner är relaterade till logistik och administrationsmetoder. Många vaccinationskampanjer hindras av logistik, kallförvaring, behovet av medicinsk personal för att injicera vaccinet, etc.

Till exempel har forskare vid Cambridge hittat ett sätt att fånga virala partiklar i ett ultratunt lager av socker‑glas, vilket möjliggör lagring vid temperaturer upp till 113 °F i sex månader.

Som diskuterats ovan kan ett algebaserat vaccin levereras oralt, som en vitamintablett.

Ett annat alternativ kan vara vaccinemikroarray‑plåster (vaccine‑MAPs), även kända som mikronålsplåster. Detta injektionsfria alternativ är smärtfritt och kan förbättra både logistiska utmaningar och följsamhet samtidigt som det gör vaccininjektionen snabbare.

Digitala vaccindata

Slutligen kan teknik hjälpa till att övervaka vaccinationsstatus för enskilda personer och hela befolkningen. Digitala register kan hjälpa beslutsfattare att utforma bättre vaccinationskampanjer, förutse epidemier och förbättra vaccinationsgraden.

Vacciner mot icke-överförbara sjukdomar

Även om de sannolikt inte tekniskt sett är ”vacciner” finns det många nya vaccineliknande behandlingar under utveckling som syftar till att förhindra död genom att förändra kroppens kemi eller immunsystem.

Cancervacciner

Eftersom cancer snabbt blir en större dödsorsak än infektionssjukdomar världen över, blir bättre behandlingar allt viktigare.

Tekniskt sett finns redan vissa cancer‑vacciner för cancer som induceras av infektionssjukdomar, såsom HPV och hepatit B.

En annan kategori är terapeutiska cancer‑vacciner. De syftar till att få immunsystemet att reagera på cancerceller på samma sätt som mot en infektiös patogen.

Detta görs genom att inducera en immunreaktion mot antigener som finns i cancercellerna.

Redan har flera cancer‑vacciner godkänts för prostatacancer och blåscancer, samt melanom.

More are in development for almost every type of cancer, especially the ones resistant to currently available therapies, like pancreas cancer

Anti-aging‑vacciner

En möjlighet att bekämpa åldrande är att skapa inducerade pluripotenta stamceller (iPS), med enorm potential att reparera och föryngra kroppens vävnader. Denna omprogrammering kan uppnås genom en tillfällig genetisk omprogrammering som bygger på en mRNA‑baserad metod.

Denna metod liknar mycket mRNA‑vaccinerna, förutom att målet inte är att skapa immunitet utan att tillfälligt modifiera den målade cellen.

Vi tittar på tillfällig cellulär omprogrammering och andra anti‑aging‑teknologier i vår artikel “Aging is a Part of Life – That Doesn’t Mean We Can’t Put Up a Fight”.

Alzheimersvaccin

Med en åldrande befolkning blir Alzheimers en växande folkhälsorisk.

Det amerikanska företaget Vaxxinity rapporterade framgångsrika fas‑2‑studier av UB‑311, som riktar sig mot giftiga amyloid‑beta‑former i hjärnan, vilket inte bara utlöste ett immunrespons utan också visade säkerhet.

Many other potential Alzheimer’s vaccines are in trials, with others targeting the amyloid proteins, as well as targeting the tau protein, or inflammation

Diabetes

Typ‑1‑diabetes är en autoimmun sjukdom där kroppens immunsystem angriper de insulinproducerande cellerna i bukspottkörteln. Så det är logiskt att ett ”vaccine” som modulerar immuniteten potentiellt kan förebygga denna sjukdom.

Macrogenics’ TZIELD godkändes 2022 och minskar risken för att utveckla typ‑1‑diabetes. Även om det inte är helt säkert, är detta ett enormt steg mot att en dag helt undvika sjukdomens utveckling eller vända de skador den orsakar.

Inflammationsvacciner

Ett vaccin som riktar sig mot mänskliga cytokiner, en nyckelfaktor i astma, uppfanns 2023. Andra ”vacciner” (i själva verket monoklonala antikroppar) som riktar sig mot psoriasis är också under utveckling.

Liknande framsteg i hanteringen av inflammation och autoimmuna sjukdomar pågår, med många vaccinkandidater som också riktar sig mot cytokiner, vilka inkluderar:

• Multipel skleros, med ett kandidat‑vaccine utvecklat vid University of Chicago.
• Inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) / Crohns sjukdom, med många potentiella terapeutiska metoder.
• Reumatoid artrit nanovacciner.

Vaccinföretag

1. BioNTech (BTNX)

BioNTech satsar ännu mer på den teknik som utgör kärnan i deras verksamhet. Företaget bakom Covid‑mRNA‑vaccinet som säljs av Pfizer använder nu pengarna som tjänades under pandemin för att brett expandera sitt erbjudande.

De utvecklar nu mRNA‑vacciner för bältros, tuberkulos, malaria, HIV och herpesvirus. Detta gör dem till ett ledande företag inom mRNA‑vacciner, med endast deras konkurrent Moderna som utvecklar fler mRNA‑vacciner än BioNTech.

BioNTech utforskar också potentialen för mRNA inom cancer, med 12 olika kandidatprodukter för cancerbehandling i sin pipeline.

Källa: BioNTech

Slutligen har de också i sin FoU‑pipeline några cellterapier och andra icke‑mRNA‑potentiella cancerbehandlingar.

mRNA har varit en revolution i terapin för virusinfektioner. BioNTech räknar med att mRNA blir en lika massiv revolution inom onkologi.

Med en närvaro i hela spektrumet av mRNA‑vaccinpotential, både för infektionssjukdomar och för cancer, ger BioNTech investerare exponering mot båda.

2. Immatics

Immatics försöker omprogrammera immunsystemet för att rikta in sig på cancerceller, vilket gör dem till en ledare inom cancer‑”vacciner”, även kallade TCR‑terapier.

Två grundläggande steg krävs:

• att välja ett riktigt cancer‑mål som naturligt och specifikt uttrycks på signifikanta nivåer på tumören.
• att utveckla rätt, potent TCR som specifikt känner igen det valda cancer‑målet med minimal eller ingen korsreaktivitet med friska vävnader.

Källa: Immatics

Företagets FoU‑pipeline är uppdelad mellan terapier där cellerna samlas in för varje patient (autolog) och ”off‑the‑shelf”‑terapier (heterolog).

Företaget har etablerat en stark uppsättning partnerskap, inklusive med BMS, Moderna och Editas.

Källa: Immatics

Partnerskapet med Moderna för ett ”strategiskt multi‑plattformssamarbete” etablerades i slutet av 2023.

Immatics produkter är fortfarande i ett tidigt stadium men har enorm potential, något som tydligt erkänns av branschledare som BMS och Moderna.

Företagets kandidat‑terapier riktar sig mot melanom och cancer i äggstockar, lungor, livmoder, blåsa, huvud‑ och halsregionen samt andra typer av solida cancerformer.

Slutsats

Vaccination har förändrat världen och räddat hundratals miljoner liv. Och den kan snart ha en lika stor påverkan, potentiellt utplåna dödliga sjukdomar som har plågat mänskligheten i evigheter.

Vi kan också relativt snart se framväxten av nya vaccintyper. Vissa kommer att utnyttja ny teknik för att rikta in sig på sjukdomar som hittills inte har kunnat vaccineras mot. Eller för att skapa vacciner som är injektionsfria, smärtfria, ätbara, billigare och som kan lagras i rumstemperatur.

Slutligen kan vår fördjupade förståelse av immunsystemet och inflammationsmekanismerna öppna vägen för ”kvasi‑vacciner” som förebygger eller botar sjukdomar så olika som Alzheimers, astma eller diabetes.