Influensvacciner kan ges i mörkret – forskare försöker belysa ett nytt tillvägagångssätt

Varför influensvaccinet misslyckas så ofta

Vissa virusslag är mer benägna att mutera och utvecklas snabbt än andra. Bland de främsta för snabba förändringar finns influensaviruset (influenza).

Det betyder att varje säsongs influensastam är annorlunda än föregående års stam. Det är också det huvudsakliga sättet för influensan att undkomma vårt immunsystem, eftersom den nya stammen sannolikt är tillräckligt annorlunda för att inte neutraliseras av antikroppar som är anpassade för förra årets version av viruset.

Källa: David Hager

Vaccindesigners och tillverkare står inför samma problem. De känner till förra årets genetiska och immunologiska profil för influensan, men de kan bara gissa vad årets profil kommer att vara. Eftersom vacciner är ett förebyggande mått måste de i förväg skapa ett skydd mot ett virus som ännu inte är identifierat.

De måste också täcka de olika influensaslagen, ofta genom att lägga till så många som det finns influensastammar i ett vaccin, 2 för influensa A och 2 för influensa B.

Hittills har vaccintillverkarna spelat detta spel med blandade resultat. En korrekt gissning kan leda till ett mycket effektivt säsongsvaccin. En felaktig kan dramatiskt minska vaccinets effektivitet. Detta leder både till dåliga hälsoresultat och låg användning av influensavaccinet, eftersom människor ofta inte är övertygade om att det är tillräckligt effektivt för att vara värt besväret.

Hur influensvaccinet fungerar

Influensavirus innehåller en kod som beskriver två specifika ytproteiner på viruspartikelns yta, till exempel H5N1. H står för hemagglutinin (HA), ett protein som binder till en receptor på mänskliga celler. N är neuraminidas, ett andra protein som möjliggör för ett nybildat virus att undkomma värdcellen.

Alltså är ”H”-komponenten ansvarig för att rikta in sig på mänskliga celler, och ”N”-komponenten nyckeln till att infektera nya celler när viruset har replikerats. Av de två är hemagglutinin 5–10 gånger mer abundant än neuraminidas. Så både naturlig immunitet och vacciner tenderar att fokusera på denna hemagglutinin.

Källa: David Hager

Hemagglutinin är formad lite som en klubba, och det snabbt föränderliga huvudet är det som vanligtvis riktas mot av vacciner. I kontrast är “stammen” mycket mindre föränderlig. Flera experiment av forskare har visat att stammen inte kan förändras mycket utan att proteinet förlorar sin funktion.

Genom att få immunsystemet (både naturligt och vaccinförstärkt) att fokusera på huvudet kan viruset se till att varje ny säsongsstam har en god chans att undkomma immunminnet. Med detta i åtanke har forskare vid Duke University, USA, letat efter en strategi för att tvinga immunsystemet att fokusera på stamdelen av hemagglutinin istället.

Att förändra målet för influensvaccinet

I en vetenskaplig publikation kallad “Vaccination with antigenically complex hemagglutinin mixtures confers broad protection from influenza disease”, publicerad i Science Translational Medicine, förklarar Duke-forskningen hur de använder mutation mot influensaviruset.

Med moderna genredigeringstekniker skapade de 80 000 variationer av den del som utgör huvudet på hemagglutinin. Detta ger en mycket diversifierad blandning av virusstammar, där en specifik konfiguration av proteinhuvudet sällan skulle mötas två gånger av en immuncell.

Så, på grund av den extremt höga variationen i huvuddelen började immunsystemet ignorera den och fokuserade istället på den mer konsistenta stamdelen av proteinet.

I djurmodeller (möss) resulterade detta i att 100 % av mössen undvek sjukdom eller död från vad som skulle ha varit en dödlig dos av influensavirus.

Det gjorde vaccinet som innehöll denna massiva blandning av 80 000 olika hemagglutininhuvuden mycket mer effektivt än traditionella influensavacciner.

Fungerar detta nya influensvaccin?

Det överraskande resultatet var att i många fall förbättrade vaccinet som var designat för att rikta in sig på stammen också antikroppsresponsen mot huvudregionen av proteinet.

Detta är viktigt eftersom riktning mot huvudet hjälper till att begränsa den initiala infektionens steg.

“Antikroppar mot stammen fungerar annorlunda,” säger Heaton. “Deras skyddsmekanism är inte nödvändigtvis att blockera det första steget av infektionen.

Så vår idé var: ‘Vad händer om vi kan ta fram ett vaccin som ger oss båda? Vad händer om vi kan få bra huvudantikroppar och samtidigt också få stamantikroppar ifall vaccinutvalet var fel, eller om det uppstår en pandemi?’”

“I princip säger artikeln att ja, vi kan uppnå det,” – Dr. Nicholas Heaton, docent i molekylär genetik och mikrobiologi vid Duke University.

Nästa steg blir att förstå hur många hemagglutininvarianter som faktiskt behövs. De 80 000 varianterna var mer ett bevis på konceptet, men en slutgiltig produkt som kan användas på människor kan vara enklare.

Och naturligtvis kommer tester på mänskliga celler och på personer för att bedöma säkerhet och effektivitet i riktiga patienter att behövas innan någon kommersialisering av idén kan ske.

Företag som tillverkar influensvaccin

Medan Novartis tidigare var en stor producent av influensvaccin sålde de sina influensvaccin-tillgångar till CSL Sequirus, ett företag som är en del av det större CSL limited, nu den största influensvaccintillverkaren i världen men också mest aktiv inom plasmainsamling.

Detta lämnar ledarskapet för influensvaccintillverkning och innovation bland börsnoterade företag till några få andra läkemedelsjättar. Detta är en mycket stor marknad, med inte mindre än 156 miljoner doser planerade för 2024 enbart i USA och omkring 760 miljoner globalt, ett tal som ökade efter Covid-pandemin.

Källa: WHO

1. Sanofi

Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) är en ledare på vaccinområdet, med en stark närvaro i det årliga influensavaccinet. De har särskilt en lång historia av engagemang i influensavaccinforskning, ända tillbaka till 1947.

Källa: Sanofi

De är också en ledare inom immunologi i stort, särskilt tack vare Duxipent, en anti-allergisk terapi.

Källa: Sanofi Vaccines Investor Event

Sanofis FoU-insatser inom sektorn bygger på både traditionella vaccinteknologier och mRNA-vacciner. År 2025 förväntas de presentera minst fem “best-in-class” nya vaccinkandidater i fas 3 av kliniska prövningar.

Som ett resultat förväntar sig företaget att deras vaccinförsäljning ska växa till så mycket som över 10 miljarder dollar år 2030, främst från ett kontinuerligt ledarskap inom influensa samt tillväxt inom RSV, pneumokock och nya mRNA-marknader.

De arbetar också med innovativa immunologiteknikplattformar, såsom antibody‑drug conjugate, SYNTHORIN, och utnyttjar kroppens naturliga mördarceller (NK-celler), samt kombinerar dessa med AI och genomisk forskning.

Sanofi expanderar inom områden där vacciner tenderar att prestera dåligt, som spädbarn med ett omoget immunsystem. Och de ser också på att utöka vacciners potential, särskilt genom att rikta in sig på akne.

Att Sanofi är en ledare inom immunologi i allmänhet, och vacciner i synnerhet, inklusive influensavacciner, gör dem till en bra kandidat att vara bland de företag som kommersialiserar den extremt högvariabla hemagglutininhuvudsekvensen. Och de kan uppleva solid tillväxt från sin FoU-strategi som fokuserar på immunologi och inflammation (dermatit, psoriasis, astma, multipel skleros, autoimmuna sjukdomar, etc).

Källa: Sanofi

2. GSK

GSK är en annan tungviktare inom vaccintillverkning, särskilt med ett avancerat 5‑i‑1 meningokockvaccin (för meningit) som genererade $1.6B i intäkter år 2023, även om det har accepterats för granskning i USA först i april 2024.

GSK har ett starkt fokus på andningsrelaterade terapier och vacciner, och genererade 11 miljarder pund år 2022, eller 38 % av koncernens försäljning.

Källa: GSK

En annan anmärkningsvärd datapunkt är att GSK har de största patentvolymerna relaterade till influensavaccinvektorer.

Företaget arbetar också med att utöka sitt vaccinutbud. Dess RSV‑vaccin som riktar sig mot vuxna i åldern 50‑59 godkändes i januari 2024 och är det första som blir tillgängligt för denna population. Fler innovativa vacciner är under utveckling, inklusive för:

• Influensa
• Singles
• Meningokocksjukdomar
• Pneumokocksjukdomar
• Hepatit B
• Herpes simplex-virus

GSK förväntar sig att vaccinkategorin fortsätter att växa med en “hög ensiffrig % CAGR”.

GSK:s fokus på infektionssjukdomar, genom vacciner och nya antibiotika, svarar på ett akut behov i takt med ökande antibiotikaresistens och nya epidemier. De är också leverantör av adjuvanter eller tillverkningstjänster till andra företags vacciner, vilket placerar dem i en stark position att dra nytta av förbättringar i klassiska vacciner och producera dem i stor skala.

Om prestandan för säsongsinfluenza‑vaccinet skulle öka tack vare extremt hög variation av hemagglutininhuvudsekvensdesign, skulle GSK sannolikt gynnas av detta.

Delvis genom högre försäljning av adjuvanter och tillverkningstjänster. Och delvis genom sin egen version av denna teknik, då en stark närvaro på vaccin‑ och andningsmarknaderna är central för GSK:s övergripande företags‑ och FoU‑strategier.