“Body‑On‑Chip”-mikrofluidiklösningar för att utnyttja 3D‑utskrift

Behovet av bättre kroppslabbmodeller

Finding and testing new drugs is always a complex and expensive process. Historically, it was entirely reliant on testing the new products on animals and humans.

På senare tid har in‑vitro‑testning använts för att se vad ett potentiellt nytt läkemedel kan göra mot specifika celltyper.

Dock är relevansen av in‑vitro‑studier alltid osäker, eftersom hela kroppen, vare sig djur eller människa, är mycket annorlunda än enbart en cellkultur. En anti‑cancer‑kemikalie kan absorberas i tarmen, omvandlas till en ny molekyl av levern och ha oväntade effekter på hjärnan. Ingen av dessa processer kommer att identifieras korrekt med enbart en kultur av cancerceller.

Detta är långt ifrån bara en akademisk fråga, eftersom många potentiella läkemedel misslyckas i fas I av kliniska prövningar, vilket avslöjar säkerhetsproblem som djur‑ och in‑vitro‑studier inte identifierade i tid.

Detta i sin tur kostar mycket pengar och ökar kostnaden för framtida livräddande läkemedel.

Källa: Research Gate

Lyckligtvis kan en ny teknik komma till undsättning, med en mycket mer exakt simulering av en hel kropp i laboratoriemiljö.

Organ‑på‑chip

”Body‑on‑a‑chip”, även kallad ”human‑on‑a‑chip” eller mikrofysiologiska system, syftar till att replikera hela eller delar av en kropp med cellkulturer.

För att göra detta kopplas flera miniatyr‑in‑vitro‑organ (“organ‑på‑chip”) samman.

Källa: Harvard 

Organ‑på‑chip är en teknik som använder mikrofluidik för att förse cellkulturen med näringsämnen, vilket skapar en realistisk simulering av diffusionen av näringsämnen och läkemedel in i ett riktigt organ.

Till exempel kan detta skapa en modell av ett ”airway‑on‑chip” som simulerar hur människans luftvägar fungerar, samt modeller av mänskliga tarmar, njurar eller benmärg.

https://player.vimeo.com/video/148415347?h=1791b1a543

Från organ‑på‑chip till body‑on‑chip

Genom att kombinera flera organ‑på‑chip‑system kan du börja skapa delar av en hel kropp och på ett korrekt sätt beakta den biologiska process som ett läkemedel skulle utföra i en riktig patient.

Detta kan innebära biologiska mekanismer så varierande som immunrespons, läkemedelsabsorption i tarmen, lungorna eller blodkärlen, muskelkontraktion, levermetabolism osv.

Källa: Harvard

Återigen är detta avgörande, eftersom de flesta läkemedelseffekter (positiva och negativa) bara kan förstås om man tar hänsyn till många olika organs reaktioner på dem.

Body‑on‑chip‑designer

Alla body‑on‑chips är inte gjorda på samma sätt, och det finns många olika designer för organ‑på‑chip som används för att bygga hela systemet. Varje design har sina egna fördelar och används på olika sätt av medicinska forskare.

Ett sätt att kategorisera dem är efter vilken typ av celler och vävnader som används. Vissa organ‑på‑chip använder endast en celltyp (monokultur), stödd antingen av artificiella mikrostrukturer eller kollagendelager. Andra har flera celltyper sammansatta, antingen i sfärer eller i mer komplexa 3D‑strukturer.

Källa: Nature.com

En annan kategoriseringsmetod undersöker hur vätskor överförs in i och mellan organ‑på‑chip. De kan dela samma omgivande vätska, eller vara kopplade genom en specialdesignad rörledning som efterliknar blod- eller lymfsystemet. Vätskeflödet kan vara kontinuerligt eller styrt av robotiska vätsketransporter.

De kan också separeras från den cirkulerande vätskan med näringsämnen och läkemedel genom ett poröst membran eller ett lager av celler (endotel).

Källa: Nature.com

Som du kan föreställa dig skapar denna mångfald av designer nästan oändliga möjliga kombinationer. Så även om de redan är mycket användbara är forskarna bara i början av att designa organ‑på‑chip och body‑on‑chip och experimenterar fortfarande för att hitta den optimala balansen mellan perfekta repliker, pålitlighet och produktionskostnader.

Marknaden för organ‑på‑chip

Organ‑på‑chip är en ny teknik som först nu når tillräcklig mognad för att lämna forskningslabbet och gå in i läkemedelsutvecklingsprocessen. År 2023 var marknaden 103 miljoner dollar.

Uppskattningar placerar marknaden för organ‑på‑chip på 303 miljoner dollar år 2026, med en snabb tillväxt från att ersätta djurtester vilket ger en uppskattning för 2027 på 529 miljoner dollar. Denna marknad förväntas växa till 1,4 miljarder dollar år 2032, vilket är mer än tio gånger på åtta år.

Body‑on‑chip är ännu nyare och kommer starkt att dra nytta av teknologisk innovation för att förbättra prestanda och pålitlighet samt minska kostnaderna.

Tillämpningar av body‑on‑chip

Farmakokinetik

En nyckelkarakteristik för läkemedel som starkt påverkar deras effektivitet och potentiella toxicitet är ”farmakokinetik”. Enklare uttryckt är det hur snabbt läkemedlet sprider sig i kroppen och i varje organs vävnader individuellt.

Det är svårt att förutsäga på papper eller i datormodeller, eftersom det beror på hur tarmarna, blodomloppet och organen reagerar på en specifik kemikalie.

För detta krävs så kompletta body‑on‑chips som möjligt, där läkemedlets inträdespunkt varierar beroende på om det administreras oralt (mage och tarmar), i aerosol (lungor) eller intravenöst (blodomlopp).

Källa: Nature.com

Personlig medicin

Ett annat stort löfte med body‑on‑chip är potentialen för personlig medicin. Allt fler forskare och biotech‑startups strävar efter att utveckla läkemedel inte bara för ”människor” som helhet utan anpassade till underkategorier (kön, härkomst, ålder, genetisk profil osv.) ner till den individuella patienten.

Tack vare deras höga reproducerbarhet, avsaknad av hälsorisker och lägre kostnad kan de fördelaktigt ersätta många kliniska prövningar vid finjustering av ett läkemedel i de tidiga utvecklingsstadierna.

Till exempel kan de hjälpa till att identifiera alternativa läkemedelskandidater när säkerhetsproblem uppstår, särskilt om problemet endast påverkar en specifik undergrupp.

Källa: Nature.com

Initialt kommer body‑on‑chips främst behöva demonstrera sin överlägsenhet gentemot befintliga in‑vitro‑ och djurstudier.

Det slutgiltiga målet blir dock en exakt replikering av in‑vivo‑patientkliniska prövningar.

I en ännu mer avlägsen framtid kan vi föreställa oss att body‑on‑chips som innehåller patientens egna celler kan användas för att i förväg förutsäga reaktionen på olika läkemedel och bestämma den bästa terapeutiska metoden.

3D‑utskrift för att hjälpa till att tillverka body‑on‑chips

Verkliga organ är komplexa 3D‑strukturer med en invecklad blandning av olika celler och vävnader.

För att organ‑på‑chip som utgör hela body‑on‑chip ska kunna simulera verkligheten på ett realistiskt sätt krävs en tillverkningsprocess som skapar en nästan exakt kopia av riktiga organvävnader. Eller, i framtiden, kanske till och med fullt utvecklade organ.

Detta kommer endast att vara möjligt tack vare en framväxande teknik kallad bioprintning.

Den återanvänder huvudprincipen för 3D‑utskrift: ett munstycke styrs av en dator och deponerar det önskade materialet på rätt plats, bit för bit. Men istället för plast eller metall deponeras levande celler.

Bioprintning har utvecklats parallellt med organ‑ och body‑on‑chip‑teknologin, med inledningsvis mer fokus på att lösa den tekniska svårigheten att ”skriva ut” med celler.

För närvarande förlitar sig branschen fortfarande mest på artificiella stödstrukturer för att ge struktur åt de utskrivna cellerna. Dock har framsteg gjorts i att skapa 3D‑utskrivna organ som är mer liknande organiska.

Så om det nuvarande organ‑på‑chipet främst återger en mall av de flerskiktslag som bildar ett organs vävnader, kan kombinationen med avancerade bioprintningsmetoder skapa ännu mer realistiska simuleringar.

Om du vill läsa mer har vi utforskat bioprintning i detalj i våra artiklar “Organ på begäran: Bästa 3D‑bioprintningsaktierna” och “Ny teknik möjliggör 3D‑utskrift av funktionellt hjärnvävnad“.

Bioprintning och företag inom body‑on‑chip

1. BICO Group AB (BICO.ST)

År 2021 bytte Cellink namn till BICO Group, efter förvärvet av Cytena‑labbransverktyg 2019 och Scienion‑verktyg för högprecisions mikro‑droppmätning 2020.

Cellink är fortfarande varumärket för bioprintningsdelen av verksamheten.

Även om de inte är ensamma inom området är Cellink tydligt en mycket avancerad tillverkare av bioprintningsutrustning, med fokus på att leverera till forskare inom biotech och biomedicin.

På lång sikt kommer bioprintningsföretag sannolikt att utvecklas från att leverera verktyg till forskare till att bli leverantörer av farmaceutiska företags bioprintningsterapier för patienter. Detta kommer i sin tur att fullständigt förändra antalet bioprinter som används och, ännu viktigare, volymen av förbrukningsmaterial som säljs varje månad.

Detta är samma process som inträffade för andra biolab‑utrustningstillverkare, inklusive genomsekvenseringsmaskiner från PacBio (PACB) och Illumina (ILMN), som har slutat med att 80 % av deras intäkter kommer från återkommande försäljning av förbrukningsmaterial.

2. Organovo

Organovos proprietära teknik använder 3D‑utskrivna mänskliga vävnader för att efterlikna nyckelaspekter av verkliga mänskliga vävnader, inklusive sammansättning, arkitektur, funktion och sjukdom.

Detta användes för att hitta nya molekyler med terapeutisk potential. Genom att först validera de potentiella molekylerna i 3D‑vävnadsmodellen hoppas företaget kunna minska risken för misslyckanden i kliniska prövningar, tack vare en mer realistisk in‑vitro‑cellmodell innan någon testning utförs på människor.

Organovos pipeline fokuserar på inflammatorisk tarmsjukdom (IFD) och leverfibros, med ett program i fas 2/3 av den kliniska prövningen och ett i fas 1. Resultaten från fas 2a‑POC förväntas under andra halvåret 2025.

Källa: Organovo

Det fanns 2,1 miljoner fall i USA 2022 och 13 miljoner fall globalt av ulcerös kolit, en form av IFD, vilket motsvarar en marknad på 6,6 miljarder dollar. Det förväntas också fortsätta växa med 6 % CAGR fram till 2032, till en marknad på 12 miljarder dollar.

Eftersom Organovo använder en realistisk simulering av tarmvävnaden, med polariserat epitel och interstitiellt lager, är det sannolikt att de har en god in‑vitro‑representation av hur deras läkemedel kommer att verka för en patient.

Källa: Organovo

Det är sannolikt att när body‑on‑chip blir en mer mogen teknik, kommer Organovos metod att använda 3D‑utskrivna mänskliga vävnader bli ännu mer benägen att förutsäga tidiga potentiella problem i läkemedelsutvecklingen.

Detta i sin tur bör hjälpa dem att påskynda läkemedelsupptäckten och använda sitt kapital mer effektivt än konkurrenter som fortfarande förlitar sig på äldre metoder.