De nästa blockbuster-terapierna: Att bota neurologiska sjukdomar

Medicin har förbättrats under de senaste decennierna när det gäller behandling av många sjukdomar. Från antibiotika till hjärtkirurgi eller insulin kan nästan varje del av kroppen repareras eller fixas bättre än för en eller två generationer sedan. Även cancer och genetiska sjukdomar blir mer behandlingsbara, och det är innan genredigering eller syntetisk biologi har fått en chans att öka framgångsraterna för dessa också. Men ett organ har varit mest motståndskraftigt mot behandling, och det är ett viktigt organ: hjärnan och neurologiska sjukdomar.

Trots medicinska framsteg och större uppmärksamhet på psykisk hälsa är många neurologiska och psykiatriska sjukdomar fortfarande svårbehandlade. Avsaknad av bot innebär dock inte att behandling saknas. Det finns behandlingar som lindrar symtom vid Parkinsons sjukdom, Alzheimers sjukdom och multipel skleros och i vissa fall påverkar sjukdomsförloppet. Även schizofreni och depression kan behandlas, men tillgängliga alternativ tillgodoser inte alla patienters behov.

En enorm marknad

Den ursprungliga beskrivningen angav en neurologimarknad värd mer än 33 miljarder dollar och en årlig sammansatt tillväxttakt på 3,5 procent. Detta är historiska uppskattningar. I den tidigare analys av produkter för centrala nervsystemet som artikeln hänvisade till var sju av de femton ledande produkterna behandlingar mot multipel skleros. Andra stora marknader är antipsykotiska läkemedel, antiepileptika och antidepressiva.

En åldrande befolkning stödjer tillväxten, men i stort har den vetenskapliga utvecklingen varit långsam och begränsat marknadens tillväxt, eftersom många neurologiska sjukdomar fortfarande behandlas dåligt eller är obehandlingsbara.

Det är också ett medicinskt segment där sjukdomar antingen är dödliga eller mycket skadliga för patientens välbefinnande. Så det är rimligt att anta att den totala adresserbara marknaden är MYCKET större men under‑monetiserad på grund av bristen på adekvata behandlingar.

Varför är neurologiska störningar så svåra att behandla?

Neurologi är kanske ett av de mest komplexa områdena inom biologi och biokemi. Detta beror på att vi än idag bara börjar förstå hur hjärnan fungerar. Så när den inte fungerar är det svårt att lista ut varför.

Vi vet ungefär hur neuroner interagerar med varandra och vilken del av hjärnan som har vilken funktion. Det är dock oklart varför neuroner börjar degenerera som vid Alzheimers och andra typer av demens.

Vi är också långt ifrån att fullt ut förstå hur hjärnan kan generera medvetande från kemiska och elektriska signaler. Så mentala sjukdomar som schizofreni eller depression är fortfarande svåra att behandla.

En annan svårighet är att nå hjärnvävnaden med läkemedel. Blod–hjärnbarriären begränsar många ämnens passage från blodet till hjärnan och kan hindra potentiellt användbara läkemedel från att nå sitt mål. Invasiva administrationsmetoder kan också medföra risker för patienterna.

Hjärnans förmåga att återbilda vävnad är begränsad. Det finns belägg för nybildning av nervceller i vuxen ålder, men omfattningen och betydelsen hos människor var fortfarande omdiskuterade 2023. Hjärnan är svår att reparera, och transplantation av en hel hjärna är inte ett tillgängligt behandlingsalternativ som hjärt- eller levertransplantation.

Nya förhoppningar för nya läkemedel

Nya metoder som genomik, transkriptomik och andra multiomiska metoder, samt 3D-biologi och rumslig biologi, ger forskare nya insikter i nervcellernas funktion och möjliga mål för läkemedel.

Flera företag föredrar denna strategi.

1. Neurocrine Biosciences

NBIX Prisdiagram

Det är ett ganska stort företag, med ett börsvärde som svänger mellan 8–10 miljarder dollar mellan 2018-2022. Det har redan 2 godkända läkemedel, samt 2 andra licensierade till AbbVie i utbyte mot royaltybetalningar (ABBV ).

Forskningsportföljen i denna översikt omfattade:

• Sju potentiella neuropsykiatriska behandlingar, däribland valbenazin i fas 3 som tilläggsbehandling vid schizofreni.
• Ett neuroendokrinologiskt program i fas 3: crinecerfont mot kongenital binjurebarkshyperplasi.
• Fem potentiella neurologiska behandlingar, med fas 3-program för valbenazin mot korea vid Huntingtons sjukdom och dyskinetisk cerebral pares. Huntingtonstudien hade redan avslutats och granskades av FDA 2023.

Källa: Neurocrine

Under den beskrivna perioden var företaget lönsamt och hade positivt fritt kassaflöde. Det angivna P/E-talet över 60 visade att stora förväntningar på forskningsportföljen redan var inprisade i aktien. Författaren såg företaget som ett intressant alternativ för försiktiga investerare som sökte ett etablerat, lönsamt företag med tydlig inriktning på neurologi.

2. Acadia Pharmaceuticals

ACAD Prisdiagram

Acadia är ett medelstort läkemedelsföretag med ett börsvärde på omkring 3–5 miljarder dollar. Det har redan 2 godkända läkemedel, ett för en komplikation av Parkinsons sjukdom (godkänt 2016) och ett för Rett‑syndrom (godkänt mars 2023).

Retts syndrom drabbar främst flickor och påverkar utvecklingen från barndomen; den ursprungliga beskrivningen uppskattade antalet patienter i USA till 6 000–9 000. Innan DAYBUE godkändes i mars 2023 fanns inget läkemedel specifikt godkänt mot syndromet. Det angivna intervallet 575 000–595 000 dollar per patient avsåg en historisk uppskattning av det årliga listpriset, inte kostnaden för en engångsbehandling eller familjens egen utgift.

Dess forskningspipeline innehåller:

• En fas‑3 klinisk prövning för symptom på schizofreni. Om den visar sig vara effektiv kan den intressera upp till 700 000 patienter i USA.
• Tre andra program är fortfarande i fas 1.

Källa: Acadia

Acadia redovisade en nettoförlust på cirka 216 miljoner dollar och ett negativt fritt kassaflöde på cirka 114 miljoner för 2022. Forsknings- och utvecklingskostnaderna uppgick till 361,6 miljoner. De 369,1 miljonerna avsåg försäljnings- och administrationskostnader, inte FoU.

Även om ingen försäljningsprognos gavs för Rett‑syndrombehandlingen, bör genombrottet med den första någonsin behandlingen för sjukdomen ge extra intäkter till företaget i slutet av 2023.

Acadia beskrevs som ett litet, innovativt bioteknikföretag med lägre risk än många andra, tack vare ett tidigare godkänt läkemedel och ett nytt godkännande. Nyheten om det senare hade gett begränsad marknadsreaktion. Programmen inom schizofreni hade potential, medan resten av portföljen var relativt liten.

3. Intra-Cellular Therapies

I denna översikt hade Intra-Cellular Therapies ett godkänt läkemedel: CAPLYTA, för schizofreni och bipolär depression. FDA godkände användning vid depressiva episoder vid bipolär sjukdom typ I eller II i december 2021. Försäljningen ökade från 81,7 miljoner dollar 2021 till 249,1 miljoner 2022, ungefär en tredubbling.

Den begränsade konkurrensjämförelsen gällde läkemedel mot depressiva episoder vid både bipolär sjukdom typ I och typ II; quetiapin var ett annat sådant alternativ. Det innebar inte att all bipolär depression bara hade en konkurrerande behandling. Artikeln angav cirka 11 miljoner vuxna med bipolär sjukdom i USA och upp till 21 miljoner vid de bredare indikationer inom förstämningssyndrom som företaget hoppades kunna nå med CAPLYTA.

Intra-Cellulars forskningsportfölj fokuserade på neuropsykiatriska sjukdomar och omfattade en fas 3-prövning vid egentlig depression samt sex andra studier i fas 1 och 2.

Källa: Intra-Cellular Therapies. I september 2022 hade företaget 630,5 miljoner dollar i likvida medel, likvida motsvarigheter, spärrade likvida medel och investeringar, utan finansiell skuld. Nettoförlusten för 2022 var 256,3 miljoner. Marknadsföringen av CAPLYTA till cirka 58 000 läkare var en investering i framtida försäljning. Intäktsökningen stödde strategin, men företaget var ännu inte lönsamt.

Intra-Cellular Therapies växte snabbt inom en kommersiellt attraktiv nisch. Fler förskrivningar av CAPLYTA och möjliga utvidgade indikationer kunde stödja intäktstillväxten. Framgångsrika läkemedelskandidater skulle kunna dra nytta av det befintliga läkemedlets försäljningsnät.

Investerare kommer att räkna med att en del av pipelinen blir godkänd och att försäljningskostnaderna minskar när företagets läkemedel är väl etablerade på marknaden.

4. Karuna Therapeutics

I början av 2023 hade Karuna inga godkända läkemedel eller intäkter från läkemedelsförsäljning. Företaget var dock inte helt utan intäkter: licensintäkterna för 2022 uppgick till 10,6 miljoner dollar.

Karunas främsta läkemedelskandidat, KarXT, undersöktes i flera fas 3-program för schizofreni och psykos vid Alzheimers sjukdom. Företaget hade även andra tidiga program. Ett möjligt godkännande och en lansering för schizofreni var mål för 2024, inte ett garanterat godkännande eller lanseringsdatum.

Källa: Karuna Pharmaceuticals

Den 31 december 2022 hade Karuna cirka 1,1 miljarder dollar i likvida medel, likvida motsvarigheter och investeringar. Enligt dåvarande prognos skulle de finansiera verksamheten till 2025. Aktieemissionen i mars 2023 tillförde därefter 460 miljoner dollar brutto och ingick inte i saldot vid utgången av 2022.

Genom att potentiellt nå både vissa Alzheimers‑patienter och schizofrenipatienter gör detta den totala adresserbara marknaden för läkemedlet i fas‑3‑studien upp till 10–15 miljoner personer.

Investerare i Karuna satsar på att dess mest avancerade läkemedel blir godkänt år 2024. Finansieringen för att nå den milstolpen är tillräcklig, men att misslyckas med FDA‑godkännande skulle sannolikt ha en negativ inverkan på aktiekursen.

Nya teknologier till undsättning.

Vissa neurobioteknikföretag undersöker cellterapier för att stödja eller reparera nervsystemet, utöver utvecklingen av nya läkemedel. Att tillföra celler innebär inte nödvändigtvis att nervceller ersätts direkt.

BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Prisdiagram

BrainStorm undersökte sin teknik vid multipel skleros, Alzheimers, Parkinsons och Huntingtons sjukdom samt autismspektrumtillstånd, i olika utvecklingsstadier. ALS-programmets fas 3-studie var avslutad utan statistiskt signifikanta resultat för de primära eller sekundära effektmåtten. Företaget lyfte därefter fram explorativa analyser som antydde möjliga effekter hos patienter med mindre framskriden sjukdom. Detta visade inte någon förebyggande effekt. Ytterligare FDA-granskning söktes 2023, utan garanti för godkännande.

Källa: Brainstorm Cell

BrainStorm använder sin autologa cellterapiplattform NurOwn®. Mesenkymala stamceller från patientens benmärg odlas utanför kroppen och stimuleras att utsöndra neurotrofa faktorer; de omvandlas inte till nervceller. De angivna sju dagarna avsåg enligt företagets presentation tiden från upptining till administration. Inledande isolering och expansion tog cirka tolv dagar, vilket gav en beskriven total process på ungefär nitton dagar.

Finansieringen var ansträngd. Den 31 december 2022 hade BrainStorm cirka 3 miljoner dollar i likvida medel, likvida motsvarigheter och kortfristiga bankdepositioner. Nettoförlusten för hela 2022 uppgick till cirka 24,3 miljoner. Det tydde på behov av ytterligare finansiering genom eget kapital eller skuld för ALS-programmet och övrig forskning.

Sammanfattningsvis verkar Brainstorm vara ett intressant företag ur ett teknologiskt perspektiv, men med allvarliga finansiella risker. Risktagande investerare kan vilja följa situationen noggrant och köpa efter en aktiedipp som orsakas av dessa omedelbara finansiella bekymmer.

Investera i neurobiotekföretag

Läsare kan ha märkt att många av de ledande företagen i segmentet ofta riktar in sig på liknande sjukdomar. Detta kan leda till flera möjliga utfall:

1. Ett av de kommande läkemedlen eller en av behandlingarna visar sig vara klart överlägsen de andra och tar över större delen av marknaden.
2. Endast några läkemedelskandidater från fas 3-prövningar godkänns, vilket låter de befintliga godkända behandlingarna behålla en stark marknadsposition.
3. Fler behandlingar blir godkända, vilket delar upp marknaden.

I vilket fall som helst är segmentets totala intäkter sannolikt att växa kraftigt, eftersom de flesta av dessa sjukdomar för närvarande behandlas dåligt eller inte behandlas alls.

Eftersom det är svårt att bedöma vilket utfall som är mest sannolikt, kan investerare vilja diversifiera sin portfölj med en blandning av godkända läkemedel och en pipeline av fas‑2‑ och fas‑3‑kliniska prövningar, så att de kan dra nytta av marknadens totala tillväxt och få fler patienter behandlade mer effektivt, oberoende av marknadsstrukturen till 2026‑2030.

Mer koncentrerade satsningar är också ett hög‑risk, hög‑belöning‑alternativ. Att fokusera på mindre konkurrensutsatta behandlingar och mer innovativa terapier, som sannolikt blir den långsiktiga dominerande medicinska lösningen, kommer sannolikt att löna sig mer än konventionella vetenskapliga tillvägagångssätt.