Nobelpriser

Investera i Nobelpristagare – Riktad evolution för nya kemiska och medicinska verktyg

mm
Publicerad
Uppdaterad
Lägg till Securities.io bland dina föredragna källor på Google
Information: Securities.io kan få ersättning när du använder länkar till produkter vi granskar. Det påverkar inte våra redaktionella bedömningar. Vi är inte registrerad investeringsrådgivare; detta är inte investeringsråd. Läs vår affiliateinformation.

Nobelprisets historia

Nobelpriset hör till vetenskapens mest ansedda utmärkelser. Det instiftades enligt Alfred Nobels testamente för att belöna dem som hade ”gjort mänskligheten den största nytta” inom fysik, kemi, fysiologi eller medicin, litteratur och fred. Sveriges riksbank instiftade senare ekonomipriset till Alfred Nobels minne, som inte ingick i testamentet.

Flera svenska institutioner utser pristagarna inom vetenskap, litteratur och ekonomi. Fredspriset beslutas däremot av den norska Nobelkommittén.

Ett eftermäle att forma

En ofta återgiven berättelse kopplar priserna till en felaktig dödsruna efter brodern Ludvigs död 1888. Händelsen och dess exakta betydelse för Nobel är dock osäkra. Nobel uppfann bland annat dynamit, ett sprängämne för både civila arbeten och militära ändamål; dynamit är inte detsamma som röksvagt krut.

Nobel var kemist, ingenjör och uppfinnare med omfattande industriella intressen, däribland Bofors. Genom sitt testamente avsatte han huvuddelen av sin förmögenhet till priser för insatser till mänsklighetens nytta. Hans motiv kan inte säkert reduceras till en enda händelse.

Nobelpriset

Nobelstiftelsen förvaltar kapitalet för att finansiera priserna. Pristagarna får en medalj, ett diplom och ett penningpris. År 2024 var beloppet 11 miljoner svenska kronor per pris, vilket delas om flera personer belönas.

Källa: Britannica

Ett vetenskapligt Nobelpris delas ofta mellan två eller tre forskare som tillsammans eller oberoende av varandra har bidragit till en viktig upptäckt.

Priserna har uppmärksammat både teoretiska och praktiska framsteg som format den moderna världen, däribland radioaktivitet, antibiotika, röntgenstrålning och PCR, liksom forskning om Solens energikälla, elektronens laddning, atomkärnans skalstruktur och suprafluiditet.

Evolution som verktyg

Sedan Charles Darwin publicerade Om arternas uppkomst 1859 har evolutionen varit central inom biologin. Naturligt urval innebär att ärftliga egenskaper som påverkar överlevnad och fortplantning kan bli vanligare eller ovanligare i en population.

Evolution omfattar fler mekanismer än skillnader i överlevnad. Även fortplantningsframgång, slump och biologiska begränsningar påverkar utvecklingen, till exempel:

Mutationer skapar genetisk variation utan att vara riktade mot organismens framtida behov. Urval kan sedan gynna vissa ärftliga varianter i en viss miljö, medan genetisk drift kan förändra deras frekvens slumpmässigt. Evolution har inget medvetet mål.

Människor har länge utnyttjat ärftlig variation genom avel och växtförädling. Genom att välja egenskaper som varit användbara för oss har grödor och husdjur förändrats över generationer.

Detta bidrog till jordbrukets utveckling långt innan evolutionens mekanismer var vetenskapligt beskrivna. Det var ett tidigt praktiskt utnyttjande av urval, även om det skilde sig från dagens molekylära metoder.

Källa: Cell

Evolution kan också skapa problem. Mutationer och urval kan ge smittämnen fördelar i spridning eller förmåga att undvika immunförsvaret. Antibiotikaresistens kan uppstå genom mutationer eller överföring av resistensgener och sedan gynnas av antibiotikaanvändning; utvecklingen behöver inte ske gradvis i varje generation.

År 2018 belönades forskare som hade gjort evolutionens principer till praktiska laboratorieverktyg med Nobelpriset i kemi.

Frances H. Arnold, fick halva priset för riktad evolution av enzymer, bland annat användbar i kemisk tillverkning. Den andra halvan delades av George P. Smith och Sir Gregory P. Winter för fagdisplay av peptider och antikroppar, en metod som fått stor betydelse för läkemedelsutveckling.

Källa: Nobelpriset

Enzymernas kraft

Enzymer katalyserar många av de kemiska reaktioner som gör livet möjligt. De flesta är proteiner, även om vissa RNA-molekyler också fungerar som biologiska katalysatorer.

Enzymernas tredimensionella struktur skapar aktiva ytor som påskyndar reaktioner genom att sänka aktiveringsenergin. Vissa använder metalljoner eller andra kofaktorer. De gör inte termodynamiskt omöjliga reaktioner möjliga och ändrar inte reaktionens jämviktsläge.

Källa: Ducksters

Ett exempel är vissa mikroorganismers kvävefixering, där kvävgas från atmosfären omvandlas till ammoniak med hjälp av enzymkomplexet nitrogenas. Processen kräver också energi.

Industriell ammoniakframställning med Haber–Bosch-processen använder i stället höga temperaturer och tryck samt betydande energiinsatser. Den kopierar inte nitrogenasets biologiska mekanism.

Enzymernas förmåga att katalysera reaktioner under relativt milda förhållanden har gjort dem användbara inom industrin under lång tid.

Först användes ofta hela mikroorganismer, exempelvis jäst vid jäsning. Senare började man använda isolerade enzymer. Frances Arnold utvecklade metoder för att förändra enzymer så att de bättre klarar industriella uppgifter.

Att använda evolution för att skapa nya enzymer

Ett tidigt projekt gällde proteaset subtilisin. Arnold ville förbättra dess funktion i dimetylformamid, DMF, ett organiskt lösningsmedel som normalt kraftigt minskar enzymets aktivitet, jämfört med dess naturliga vattenbaserade miljö.

Genom slumpmässiga mutationer i genen skapade forskarna många enzymvarianter som producerades i bakterier. De testade hur väl varianterna bröt ned kasein i en lösning med 35 procent DMF och lät de bästa ligga till grund för nästa omgång mutationer och tester.

Efter ytterligare en omgång hade enzymets aktivitet i DMF blivit bättre än i den föregående generationen. Detta innebär inte att enzymet generellt fungerade bättre i DMF än i vatten.

Efter tre omgångar hade forskarna fått fram en variant med 256 gånger högre aktivitet i 60 procent DMF än ursprungsenzymet under samma lösningsmedelsförhållanden.

Källa: Nobelpriset

De gynnsamma kombinationerna av mutationer var svåra att förutsäga enbart utifrån enzymets struktur. Upprepade experiment gjorde det möjligt att hitta fungerande lösningar utan att först förstå varje förändring i detalj.

Metoden blev en viktig grund för proteinteknik. Genom variation, testning och urval kan enzymer anpassas till uppgifter inom läkemedels-, kemi- och bioteknisk produktion.

Skapa nya enzymatiska katalysatorer

Arnolds forskargrupp undersökte också hur enzymer kunde utvecklas för reaktioner utanför deras naturliga funktion. Riktad evolution behöver dock en mätbar utgångsaktivitet att förbättra, även om den är mycket låg.

Forskarna sökte därför efter proteiner med en svag sidoaktivitet som kunde utnyttjas för en önskad kemisk reaktion och förbättras genom mutationer.

När ett sådant mångsidigt enzym hade identifierats kunde upprepade omgångar av mutation och urval öka aktiviteten. Resultatet berodde på vilken reaktion som valdes och hur väl testerna kunde skilja varianterna åt.

Källa: Nobelpriset

Ny biokemi

Arbetet utvidgade även vilka reaktioner biologiska katalysatorer kan utföra i laboratoriet.

Forskargruppen fann att cytokrom c från bakterien Rhodothermus marinus hade en svag förmåga att katalysera bildning av kol–kiselbindningar. Det var en sidoaktivitet utanför proteinets normala biologiska uppgift.

Organiska kiselföreningar används i många syntetiska material och kemiska produkter. Att ett modifierat protein kan bilda kol–kiselbindningar betyder dock inte att forskarna skapade kiselbaserat liv eller att sådana bindningar normalt används i organismens biokemi.

Efter flera omgångar av riktad evolution hade forskarna fått fram en effektivare variant. I den undersökta reaktionen uppnåddes ett omsättningstal omkring 15 gånger högre än för den bästa då kända syntetiska katalysatorn, under de rapporterade försöksförhållandena.

Riktad evolution kan också förbättra enzymernas förmåga att gynna en viss enantiomer, det vill säga den ena av två spegelbildsformer som inte kan läggas ovanpå varandra så att de sammanfaller.

Fördelar med enzymer utvecklade genom riktad evolution

När bara den ena spegelbildsformen är önskvärd kan enantioselektiva enzymer minska behovet av separation och därmed förbättra utbytet och minska avfallet.

Enzymkatalys kan i vissa processer minska behovet av skadliga metaller eller organiska lösningsmedel. Alla enzymer är dock inte metallfria, och miljövinsten måste bedömas för hela tillverkningsprocessen.

Nya verktyg för genforskning

Under 1980-talet utvecklade andra forskare verktyg för att koppla proteiner till de gener som kodar för dem.

En viktig utmaning var att identifiera genen bakom ett känt protein, långt innan människans genom hade kartlagts i början av 2000-talet.

George P. Smith arbetade med bakteriofager, virus som infekterar bakterier. De kan utnyttjas för att koppla ihop en visad proteinsekvens med dess genetiska information.

Genom att foga in en främmande DNA-sekvens i genen för ett höljeprotein kunde motsvarande peptid visas på fagpartikelns yta. Smith demonstrerade principen 1985. Bibliotek av många varianter gör det sedan möjligt att söka efter önskade bindningsegenskaper.

Källa: Nobelpriset

En antikropp kan användas för att fånga upp fager som visar en viss peptid. Eftersom samma fag bär det kodande DNA:t får forskarna samtidigt tillgång till sekvensen bakom den utvalda varianten.

Tekniken kallas fagdisplay, eller phage display på engelska.

Metoden gav ett effektivt samband mellan protein och gen. Gregory Winter och andra forskare vidareutvecklade den därefter för att ta fram antikroppar med önskade egenskaper.

Antikroppsevolution

Variation och urval har också en viktig roll i immunförsvarets utveckling av antikroppar.

B-celler skapar en stor mångfald av antikroppar genom omkombination av gensegment och ytterligare variation. Toleransmekanismer motverkar reaktioner mot kroppens egna vävnader, men skyddet är inte fullständigt. Mångfalden ökar chansen att känna igen främmande ämnen utan att garantera en effektiv antikropp mot varje smittämne.

B-celler med lämplig bindning kan föröka sig och genomgå ytterligare urval och mutationer, vilket kan förbättra antikropparnas affinitet. Tidiga terapeutiska antikroppar framställdes ofta med hjälp av immuniserade möss och odling av antikroppsproducerande celler.

Antikroppar från möss kunde dock uppfattas som främmande av patientens immunförsvar, med risk för sämre effekt och biverkningar.

Fagdisplay och riktad evolution i kombination

Winter såg möjligheten att använda fagdisplay för att utveckla antikroppar med mänskliga sekvenser.

Han visade 1990 att antikroppars bindande delar kunde visas på fagernas yta. Stora bibliotek av olika antikroppsfragment kunde därefter användas för urval.

Fager vars antikroppsfragment band till ett målprotein valdes ut. Genom att införa mutationer i dessa sekvenser skapades nya bibliotek som kunde testas igen. Detta gav upprepade omgångar av variation och urval av antikroppsfragment.

Varianter med starkare eller mer specifik bindning kunde behållas i nästa omgång. Upprepade urval förbättrade därmed antikropparnas egenskaper.

År 1994 visade Winter att metoden kunde användas för att utveckla antikroppar som band mycket specifikt till cancerceller.

Nya terapeutiska alternativ

Winter var med och grundade Cambridge Antibody Technology för att omsätta tekniken i läkemedelsutveckling.

Adalimumab, känt som Humira och numera marknadsfört av AbbVie (ABBV ), godkändes i USA 2002 som den första helt mänskliga terapeutiska antikroppen framtagen med fagdisplay. Den binder TNF-alfa och används mot bland annat reumatoid artrit, psoriasis och inflammatoriska tarmsjukdomar. Det ursprungliga godkännandet skedde före bildandet av AbbVie.

Humira gav AbbVie cirka 20,7 miljarder dollar i global försäljning 2021. Därefter har konkurrensen från biosimilarer påverkat försäljningen; biosimilarer är mycket lika biologiska läkemedel, inte identiska generiska kopior. AstraZeneca (AZN ) köpte Cambridge Antibody Technology 2006.

Fagdisplay har använts i utvecklingen av fler antikroppsbaserade behandlingar, bland annat mot inflammation, toxiner, autoimmuna sjukdomar och cancer. Effekten och godkännandet gäller varje enskilt läkemedel, inte tekniken i sig.

Investera i riktad evolution

Antikroppsläkemedel och industriella enzymer är två viktiga tillämpningar av riktad evolution. Fagdisplay ska inte förväxlas med fagterapi, där bakteriofager används för att angripa bakterier.

Det går att investera i relaterade företag via aktiemäklare. På securities.io finns våra urval för USA, Kanada, Australien, Storbritannien och många andra länder.

För en bredare bioteknikexponering kan man också undersöka ETF:er som WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH) och First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT). Fondernas innehav och risker skiljer sig åt, och de är inte renodlade investeringar i riktad evolution.

Företag för enzymer och antikroppar

1. Codexis

CDXS Prisdiagram

Codexis utvecklar enzymer som påskyndar kemiska reaktioner och anpassas för industriella processer.

Företaget försöker ersätta eller förbättra vissa tillverkningssteg med enzymbaserad katalys där det ger tekniska eller ekonomiska fördelar.

Genom proteinteknik, dataanalys och testning utvecklas många enzymvarianter med egenskaper som högre aktivitet, selektivitet, stabilitet eller bättre produktion i en värdorganism.

Riktad evolution är central i företagets CodeEvolver-plattform.

Källa: Nature

De anpassade enzymerna kan användas av industri- och läkemedelskunder för specifika tillverkningsuppgifter.

Under 2024 låg fokus främst på följande områden efter den strategiska omställningen som inleddes 2023:

  • Enzymteknik för läkemedelstillverkning. Bolaget hade avbrutit investeringar i egen bioterapeutisk forskning efter omställningen 2023.
  • ECO Synthesis, en plattform under utveckling för enzymatisk tillverkning av RNA-baserade läkemedel.
  • Utveckling och leverans av specialiserade enzymer som kan förbättra kundernas produktionsprocesser.

RNA-interferens, däribland siRNA, var ett viktigt målområde för ECO Synthesis. Plattformen var fortfarande under utveckling 2024, och framtida kommersiell användning var inte säkerställd. Godkända RNA-läkemedel och andra företags utvecklingsprojekt är inte detsamma som försäljning av Codexis teknik.

Källa: Codexis

Intäkterna kom från enzymprodukter samt forskning, utveckling och samarbetsavtal. Fördelningen varierade över tid och påverkades av beställningar, projektersättning och ändrade utvecklingsprioriteringar.

2. Ginkgo Bioworks

DNA Prisdiagram

Ginkgo Bioworks erbjuder utveckling av biologiska system och mikroorganismer för kunders tillämpningar inom bland annat läkemedel, industri och material.

Företaget har också verksamhet inom biosäkerhet, som fick stor efterfrågan under pandemin men vars intäkter därefter förändrades.

Protein- och organismutvecklingen kan använda urval och riktad evolution, men alla företagets tjänster bygger inte på samma metod.

Ginkgo Bioworks (DNA ) har arbetat med många olika forskningsprogram och partnerskap, bland annat inom följande områden:

Affärsmodellen omfattar ersättning för utvecklingsarbete och i vissa avtal möjliga framtida milstolpsbetalningar, royaltyintäkter eller andra resultatbaserade ersättningar. Dessa intäkter är inte garanterade.

Exempel på partnerskap som hade presenterats fram till 2024 är:

Ginkgo har också presenterat samarbeten inom jordbruk och industriell bioteknik, däribland med flera stora jordbruksföretag. Dessa relationer innebär inte att bolaget samarbetar med samtliga stora aktörer eller att alla projekt gäller biobränslen.

Erfarenheten av genetisk design, testning och biosäkerhetsövervakning kan vara relevant för kunder som utvecklar biologiska produkter. Det innebär dock inte att Ginkgo är en nödvändig leverantör för varje företag som använder enzymer eller antikroppar.

Som tjänsteleverantör kan Ginkgo dra nytta av efterfrågan på biologisk utveckling. Framtida tillväxt beror samtidigt på kundernas projekt, konkurrensen och bolagets förmåga att omsätta arbetet i intäkter.

mm

Jonathan är en tidigare biokemistforskare som arbetade med genetisk analys och kliniska prövningar. Han är nu en aktieanalytiker och finansskribent med fokus på innovation, marknadscykler och geopolitik i sin publikation 'The Eurasian Century'.