Monoklonala antikroppar: den ursprungliga precisionsbehandlingen

Den gamla terapeutiska metoden

Tills nyligen har större delen av läkemedelsindustrin fokuserat på att hitta nya kemiska molekyler som kan användas som läkemedel. Idén är att hitta kemiska föreningar som påverkar kroppen och cellerna.

Till en början fungerade detta mycket bra, med upptäckten av medicinska (och kommersiella) mirakel som antibiotika och andra kraftfulla och lönsamma produkter. Detta beror på att läkemedelsindustrin kunde förlita sig på traditionell medicin och den naturliga världen för att tillhandahålla de aktiva molekylerna.

Allt eftersom tvingades de hitta helt nya molekyler. Detta innebar mycket trial and error. Som en tumregel kan identifieringen av bara en medicinsk behandling kräva så mycket som 10 000 kandidatmolekyler. En sådan process är naturligtvis mycket tidskrävande och dyr.

I korthet kan detta tillvägagångssätt beskrivas som ”en lösning som letar efter ett problem”. Man börjar med kemin och avgör om den kan göra något i kroppen. Och förhoppningsvis dödar den inte patienten…

Källa: Why 90% of clinical drug development fails and how to improve it?

För det mesta skulle dessa läkemedel bara behandla symtomen. Man kan ge smärtstillande för att ta bort smärtsignalen, men det löser inte smärtans orsak. Vi visste hur en cancercell såg ut och vad som kunde döda den, men inte varför den blev cancerös.

Det tvingade läkare att skjuta i mörkret, i hopp om att hitta något som fungerar.

Ett annat problem med denna metod är att aktiva molekyler ofta har mer än en biokemisk effekt. Så medan den kan ha den avsedda effekten på, låt oss säga, lungorna, kan den också påverka hjärtat, levern eller hjärnan.

Det är därför de flesta läkemedel har en lång lista med ”biverkningar”. Detta beror på att det är ganska sällsynt för ett aktivt läkemedel att ha bara den önskade effekten.

Precisionsbehandlingar: det nya tillvägagångssättet

Istället för ett oinriktat kemiskt tillvägagångssätt använder modern medicin i allt högre grad paradigmet precisionsbehandling. Detta bygger på en djupare förståelse av biologi, där vi kan identifiera en biologisk mekanism och sedan utnyttja den för medicinska ändamål.

Även om konceptet inte är nytt, har det förstärkts av genomikrevolutionen, vilket möjliggör skräddarsydd ingenjörskonst av specifika proteiner på begäran och att hitta nya potentiella mål.

För närvarande är precisionsbehandlingar en marknad på 500 miljarder dollar, enligt en uppskattning av Ark Invest. Det är inte längre en idé eller ett potentiellt läkemedel, utan drivkraften bakom den största delen av tillväxten i läkemedelssektorn under det senaste decenniet.

Den största delen av den nuvarande marknaden för precisionsbehandlingar drivs av monoklonala antikroppar. År 2021 godkände FDA den 100:e monoklonala terapin, och monoklonala antikroppar utgör 9 av de 20 bästa terapeutiska produkterna globalt rangordnade efter försäljning.

En biologiskt styrd missil

De flesta läkemedel och biologiska molekyler är relativt ospecifika. Detta innebär att de interagerar med en rad olika biologiska mål.

Tvärtom är antikroppar naturligt designade för att vara extremt specifika, de reagerar endast på ett givet antigen. Detta gör dem till en mycket användbar del av vårt immunsystem för att rikta in sig på specifika patogener. Antikroppar kan också aktivera vårt immunsystem, och fungerar på ett sätt som ett målsystem.

I kroppen kommer ett antigen att reagera på flera antikroppar, vilket skapar en polyklonal antikroppsmix. För att nå ett verkligt riktat tillvägagångssätt behövs monoklonala antikroppar som produceras genom urval av endast en B‑lymfocyt.

Monoklonala antikroppar har mestadels använts för cancerbehandlingar, men listan över sjukdomar den kan behandla är mycket längre:

• Avstötning av organtransplantat.
• Inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar, inklusive allergier.
• Infektioner, inklusive COVID-19.
• Osteoporos.
• Ögonsjukdomar.
• Migrän.
• Högt kolesterol.
• Störningar i nervsystemet.

Monoklonala antikroppar används också ofta i diagnostiska och biologiska tester.

Om du är intresserad kan du läsa mer om ”Teknologiska framsteg inom monoklonala antikroppar” i denna vetenskapliga publikation.

Företag med monoklonala antikroppar

Monoklonala terapier har blivit en växande del av portföljen hos de största läkemedelsföretagen: Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly och AstraZeneca. Men med tanke på att dessa företag också är mycket aktiva inom andra områden, motsvarar de knappast definitionen av ett ”antikroppsbolag”. Därför fokuserar denna lista på företag där monoklonala antikroppar är en kärnverksamhet.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Prisdiagram

Regenerons huvudprodukt är Duxipent, en monoklonal antikropp för autoimmuna sjukdomar. Den säljer också Libtayo, en monoklonal antikropp för cancerterapi som nyligen godkänts för en ny medicinsk indikation. Båda läkemedlen säljs genom ett partnerskap med Sanofi. Det tredje viktiga godkända läkemedlet från Regeneron är Eylea, en ögonbehandling som inte är en antikropp.

Den har också en mycket stor pipeline av produkter inom 9 olika terapeutiska områden. 8 produkter är i fas III kliniska studier, 12 i fas II, och 22 i fas I. Av 42 pågående kliniska studier är 22 monoklonala antikroppar, och 13 är bispecifika antikroppar.

Q2 2023‑kvartalet såg en intäktstillväxt på 11 % år‑till‑år. En stor del av den tillväxten drevs av Libtayo, med 49 % tillväxt år‑till‑år.

Källa: Regeneron

En annan bidragsgivare var Duxipent, med 34 % tillväxt år‑till‑år, tack vare flera nya ansökningar som godkänts.

Regenerons framgång med monoklonala antikroppar har förvandlat företaget från ett biotech‑startup till ett stort läkemedelsföretag på väg mot ett börsvärde på 100 miljarder dollar. Denna sektor är fortfarande kärnan i dess FoU‑pipeline, och investerare i företaget vill satsa på att tidigare framgångar indikerar företagets unika vetenskapliga expertis.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

Wuxi är en stor kinesisk kontraktstillverkningsorganisation (CMO) och en pionjär inom modellen CRDMO, som lägger till forskningsservice till de klassiska CDMO-erbjudandena. Detta tenderar att sudda ut gränsen något mellan CDMO (Contract Development and Manufacturing Organizations) och full‑stack läkemedelsföretag.

Du kan läsa mer om CMO i vår dedikerade artikel: ”Top 5 Contract Manufacturing Organization (CMO) Stocks (oktober 2023)”

CRDMO-modellen validerades nyligen genom att skriva under ett avtal med GSK för antikroppar värda upp till 1,4 miljarder dollar i royalties om alla nyckelmilstolpar nås.

Den största delen av Wuxis pipeline är inom monoklonala antikroppar (mAb), med 284 av 621. Den näst största kategorin är bispecifika antikroppar (BsAb).

Källa: Wuxi Biologics

Majoriteten av företagets intäkter kommer från Nordamerika (54 %), resten från Kina och Europa, där Europa har upplevt den snabbaste relativa tillväxten.

Projekt har vuxit stadigt, från 103 år 2016 till 588 år 2022.

Företaget uppnådde, för första gången, positivt fritt kassaflöde 2022 och nådde ett rekord på 3,4 mrd RMB (438 M$).

Källa: Wuxi Biologics

Wuxi fokuserar på den högväxande segmentet av biologika, särskilt monoklonala antikroppar. Potentiella investerare vill fullt ut förstå fördelarna och begränsningarna med CRDMO‑affärsmodellen. De kommer också att titta på framtida expansion till fler europeiska projekt och eventuellt andra asiatiska länder.

Sammanfattningsvis är Wuxi Biologics ett sätt att satsa på monoklonala antikroppar som en terapiklass, men med en investering som är mer inriktad på deras utveckling och tillverkning snarare än kommersialiseringen av nya läkemedel, vilket kan vara starkt beroende av resultaten från kliniska studier.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) är ett europeiskt läkemedelsföretag.

Nästan hälften av UCB:s försäljning kommer från CIMZIA, en monoklonal antikropp som behandlar flera autoimmuna sjukdomar. Den andra stora sektorn för företaget är neurologi (i blått nedan), med läkemedel för epilepsi (Keppra, BRIVIACT och VIMPAT) som står för långt den största delen av försäljningen i detta segment.

Källa: UCB

Företaget har nyligen lanserat nya läkemedel:

• Fintepla (fenfluramin) för Dravet-syndrom / Lennox‑Gastaut-syndrom, båda sällsynta former av epilepsi.
• Evenity, en monoklonal antikropp för osteoporos.
• Binzelx, en monoklonal antikropp för psoriasis.
• Ristigo, en monoklonal antikropp för myasthenia gravis, en neuromuskulär sjukdom.

Evenity leder nu i sin sektor, med över 30 % marknadsandel två år efter lanseringen. Bimzlex har också cirka 35 % andel av sin marknad.

Företagets pipeline är också rik på fler monoklonala antikroppar, med 3 läkemedel och 5 kliniska studier av totalt 11 läkemedel under utveckling. 5 av dessa kliniska studier är i fas III, med toppresultat eller inlämning förväntad 2024.

Källa: UCB

UCB har unik expertis inom sina nischer av epilepsi, samt en beprövad meritlista för att utveckla framgångsrika monoklonala terapier från autoimmuna sjukdomar till osteoporos.

Företagets framgångsrika lanseringar har gjort det möjligt att vända trenden efter några år då det sågs som ett avtagande företag med en åldrande portfölj. Trots detta handlas aktien till samma pris som 2014, och om de nya produkterna fortsätter att öka företagets intäkter kan aktien vara undervärderad.

På samma sätt, om produkterna i fas III av kliniska studier godkänns och blir kommersiellt framgångsrika, kan detta hjälpa företaget att gå in i en ny era av hållbar tillväxt.

4. Abcam plc

Att skapa eller hitta nya användbara monoklonala antikroppar kan vara utmanande, med många tekniska problem som potentiellt kan hindra processen. Här kan Abcam hjälpa till, med flera dedikerade plattformar för utveckling av nya antikroppar.

Företaget är en stor tjänsteleverantör till life science‑industrin, som tillhandahåller utveckling av antikroppar, men också CRISPR-genredigering, rekombinanta proteinplattformar och antikropps‑märkningstekniker.

Företaget har utökat räckvidden för sin portfölj på 29 000 antikroppar som används i forskning, med nu mer än 20 % av globalt antikroppsforskningsmaterial som nämner Abcam-produkter. Minst en Abcam-produkt citeras i över 50 % av alla life science‑forskningsartiklar.

Källa: Abcam

Företaget har över 450 antikroppar validerade för diagnostisk användning och över 20 produkter som är FDA‑godkända eller i kliniska studier via partners. En viktig fördel med Abcam-produkter är att de använder kaniner istället för möss för massproduktion av monoklonala antikroppar, vilket ger högre affinitet och mer precis målning (se \”fördelar med RabMabs\”).

I augusti 2023 var Abcam föremål för ett förvärvserbjudande från Danaher Corporation (DHR ) (DHR) för 24 USD per aktie. Hittills verkar affären gå igenom och ligger över Abcams aktiekurs vid tidpunkten för denna artikels skrivande. Danaher är en ännu större leverantör till life science‑industrin, vars aktiekurs har ökat 20‑faldigt sedan 2000.

DHR Prisdiagram

Antingen självständigt eller som en del av Danaher kommer Abcam sannolikt att förbli en central leverantör av monoklonala antikroppar till life science‑industrin och flera medicinska terapier som redan är godkända eller i kliniska studier. Vid ett förvärv kan aktieägarna i Abcam ta hem premien mellan det nuvarande priset och förvärvspriset och sedan återinvestera dessa pengar i Danahers aktier om de så önskar.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Prisdiagram

Ultragenyx är specialiserat på att utveckla läkemedel och terapier för sällsynta sjukdomar. Sedan sin börsintroduktion har företaget haft en lysande meritlista för att få sina läkemedel godkända, med fler godkännanden för indikationer av sällsynta sjukdomar än branschledare och biotech‑jättar som Genzyme (köpt av Sanofi 2011 för 20 miljarder dollar).

Källa: Ultragenyx

Även om de två kommersialiserade läkemedlen (MEPSEVII & DOLJOVI) inte är monoklonala antikroppar, har 3 monoklonala antikroppar i dess pipeline också godkänts, var och en för en annan sällsynt sjukdom, utöver en annan monoklonal terapi i fas III. Pipen innehåller också 6 genterapier (3 i fas III) och 2 mRNA‑terapier, var och en för en annan sällsynt sjukdom.

Källa: Ultragenyx

Trots att företaget ännu inte är lönsamt på grund av FoU‑kostnader planerar det att bli kassaflödespositivt år 2026, med intäkter som mer än tredubblas då. Trots extremt positiva resultat för dess FoU‑insatser har Ultragenyx aktiekurser varit nedåtgående sedan deras topp 2021, vilket speglar den dämpade stämningen kring biotech‑startupar.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Prisdiagram

MacroGenics (MGNX ) är ett biotech‑företag som är dedikerat till utveckling av antikroppsterapier för cancer. Det har redan en godkänd produkt, Margenza, för bröstcancer.

Företaget har utvecklat 3 olika teknikplattformar och hoppas öka effektiviteten samt minska toxiciteten jämfört med befintliga monoklonala antikropps‑cancert terapier.

Källa: MacroGenics

FoU‑pipeline består huvudsakligen av produkter i fas I eller II av kliniska studier och 2 molekyler i det prekliniska stadiet.

MacroGenics har flera partnerprogram med Gilead, Incyte och Synaffix, för vilka de mottog 210 miljoner dollar i förskottsbetalning, med upp till 2,55 miljarder dollar i potentiella milstolpar och trappstegsroyalties om produkten kommersialiseras.

Företaget har också bidragit till att skapa TZIELD, ett \”vaccin\” som används för att fördröja debut av stadium 3 typ 1-diabetes. Företaget har redan fått 210 miljoner dollar från Sanofi, med ytterligare 380 miljoner dollar potentiell betalning för regulatoriska och kommersiella milstolpar, utöver potentiell royaltyökning.

Källa: MacroGenics

Liksom de flesta biotech‑företag i tidig fas måste MacroGenics fortsätta leverera på sina FoU‑milstolpar för att hålla sig flytande. Så detta är en typisk biotech‑investering med hög risk och hög belöning, där framgång är långt ifrån säker men skulle innebära en stor ökning av företagets värdering.