Monoklonala antikroppar: den ursprungliga precisionsbehandlingen

Den traditionella metoden för läkemedelsutveckling

Att söka efter nya kemiska molekyler som kan användas som läkemedel har länge varit en viktig del av läkemedelsforskningen. Målet är att hitta ämnen som påverkar biologiska processer i kroppen och cellerna.

Metoden gav stora medicinska och kommersiella framgångar, som antibiotika. Traditionell läkekonst och naturen gav uppslag till verksamma molekyler.

Efter hand behövde forskarna hitta allt fler helt nya molekyler, med många försök och misstag. Uppgiften om upp till 10 000 kandidatmolekyler för ett nytt läkemedel illustrerar hur tidskrävande och dyr processen kan vara; den är ingen fast kvot för varje behandling.

Författaren beskriver förenklat metoden som en lösning som söker ett problem: man börjar med en kemisk förening och undersöker dess effekt och säkerhet i kroppen. Traditionell läkemedelsforskning omfattar dock också målinriktad utveckling.

Källa: Varför misslyckas 90 procent av den kliniska läkemedelsutvecklingen, och hur kan den förbättras?

Vissa läkemedel lindrar främst symtom. Ett smärtstillande medel kan minska smärtsignalen utan att undanröja orsaken. Det gäller inte alla konventionella läkemedel, vilket antibiotika visar. Historiskt kunde man känna igen och döda cancerceller innan många molekylära orsaker till cancer var kända.

När sjukdomsmekanismerna var dåligt kända fick läkare i högre grad pröva sig fram för att hitta något verksamt.

En verksam molekyl kan ha flera biokemiska effekter. Utöver en önskad effekt på exempelvis lungorna kan den påverka hjärtat, levern eller hjärnan.

Det är en orsak till att läkemedel kan ha biverkningar: ett verksamt ämne ger inte alltid enbart den avsedda effekten.

Precisionsbehandlingar: det nya tillvägagångssättet

Modern medicin använder allt oftare precisionsbehandlingar. En djupare biologisk förståelse hjälper forskare att identifiera en sjukdomsmekanism och utveckla en behandling riktad mot den.

Idén är inte ny, men genomikens utveckling har gjort det lättare att hitta möjliga behandlingsmål och utforma specifika proteiner.

Enligt ARK Invests uppskattning var det samlade företagsvärdet för bolag inriktade på precisionsbehandlingar omkring 500 miljarder dollar år 2022. Beloppet avsåg inte årlig försäljning av behandlingar. Precisionsbehandlingar var redan ett viktigt tillväxtområde inom läkemedelssektorn.

Monoklonala antikroppar är en viktig grupp precisionsbehandlingar. År 2021 godkände FDA den hundrade behandlingen med en monoklonal antikropp. Artikeln uppgav också att nio av de tjugo mest sålda behandlingsprodukterna globalt var monoklonala antikroppar, som en dåtida försäljningsrankning.

En biologiskt styrd missil

Många läkemedel och biologiska molekyler kan påverka flera biologiska mål.

Antikroppar känner igen specifika delar av antigen, så kallade epitoper. Denna selektivitet hjälper immunförsvaret att angripa smittämnen och kan aktivera andra försvarsmekanismer. Den utesluter inte alla korsreaktioner eller biverkningar.

Ett immunsvar mot ett antigen kan omfatta flera kloner av B-celler och ge en polyklonal blandning av antikroppar. Monoklonala antikroppar kommer från en B-cellsklon eller framställs med motsvarande rekombinanta metoder och känner igen samma epitop.

Monoklonala antikroppar används mycket inom cancerbehandling, men också vid många andra sjukdomar:

• Avstötning av organtransplantat.
• Inflammatoriska och autoimmuna sjukdomar, inklusive allergier.
• Infektioner, inklusive COVID-19.
• Osteoporos.
• Ögonsjukdomar.
• Migrän.
• Högt kolesterol.
• Störningar i nervsystemet.

Monoklonala antikroppar används också ofta i diagnostiska och biologiska tester.

Om du är intresserad kan du läsa mer om ”Teknologiska framsteg inom monoklonala antikroppar” i denna vetenskapliga publikation.

Företag med monoklonala antikroppar

Monoklonala terapier har blivit en växande del av portföljen hos de största läkemedelsföretagen: Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly och AstraZeneca. Men med tanke på att dessa företag också är mycket aktiva inom andra områden, motsvarar de knappast definitionen av ett ”antikroppsbolag”. Därför fokuserar denna lista på företag där monoklonala antikroppar är en kärnverksamhet.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Prisdiagram

En viktig produkt för Regeneron är Dupixent, en monoklonal antikropp mot vissa inflammatoriska sjukdomar som utvecklas och säljs tillsammans med Sanofi. Företaget säljer också Libtayo, en monoklonal antikropp mot cancer som hade fått en ytterligare indikation godkänd. Regeneron förvärvade de exklusiva globala rättigheterna till Libtayo från Sanofi i juli 2022. Eylea är en ögonbehandling med ett fusionsprotein, inte en monoklonal antikropp.

Artikeln från 2023 beskrev en bred utvecklingsportfölj inom nio behandlingsområden: åtta kandidater i fas III, tolv i fas II och tjugotvå i fas I. Av 42 program angavs 22 vara monoklonala och 13 bispecifika antikroppar. Det var en dåtida programöversikt, inte nödvändigtvis 42 separata kliniska studier.

Regenerons totala intäkter ökade med 11 procent under andra kvartalet 2023 jämfört med året före. Libtayos globala nettoförsäljning ökade med 49 procent.

Källa: Regeneron

Dupixents globala nettoförsäljning, som bokförs av Sanofi, ökade med 33 procent under andra kvartalet 2023 jämfört med året före, med stöd av utökade godkända användningsområden.

Framgångar med antikroppsbehandlingar bidrog till Regenerons utveckling från nystartat bioteknikbolag till ett stort läkemedelsföretag. Artikeln från 2023 beskrev en rörelse mot ett börsvärde på 100 miljarder dollar. Området stod centralt i forskningen, men tidigare framgångar garanterar inte framtida resultat.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

WuXi är en stor kinesisk kontraktstillverkare och en pionjär inom CRDMO-modellen, som lägger forskning till utveckling och tillverkning på uppdrag. Modellen breddar CDMO-företagens roll utan att göra dem likvärdiga med läkemedelsbolag som säljer egna produkter.

Mer om CMO-företag finns i artikeln ”Fem aktier i kontraktstillverkare (CMO) — oktober 2023”.

WuXi ingick i januari 2023 ett licensavtal med GSK om upp till fyra antikroppar: 40 miljoner dollar i förskott och upp till 1,46 miljarder dollar i ytterligare forsknings-, utvecklings-, regulatoriska och kommersiella milstolpsbetalningar, plus stegvisa försäljningsroyaltyer. Milstolpsbetalningarna var villkorade, inte garanterade royaltyintäkter.

I presentationen för första halvåret 2023 var monoklonala antikroppar WuXis största projektgrupp: 284 av totalt 621. Bispecifika antikroppar var den näst största gruppen.

Källa: Wuxi Biologics

I den dåtida presentationen kom 54 procent av intäkterna från Nordamerika. Resten kom från Kina och Europa, där Europa hade den snabbaste relativa tillväxten.

Antalet integrerade utvecklings- och tillverkningsprojekt ökade från 103 år 2016 till 588 år 2022.

WuXi nådde för första gången positivt fritt kassaflöde 2022: 85,4 miljoner yuan. Det motsvarade 5 541,7 miljoner yuan i kassaflöde från verksamheten minus 5 456,3 miljoner yuan i organiska investeringar.

Källa: Wuxi Biologics

WuXi fokuserar på det växande området biologiska läkemedel, särskilt monoklonala antikroppar. Investerare behöver förstå CRDMO-modellens fördelar och begränsningar. Framtidsbilden omfattade fler europeiska projekt och möjligen expansion i andra asiatiska länder.

WuXi Biologics ger exponering mot utveckling och tillverkning av antikroppar på kunders uppdrag. Direkt kommersialisering av nya läkemedel beror starkt på kliniska resultat, men även WuXis modell har kund-, projekt- och kapacitetsrisker.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) är ett europeiskt läkemedelsföretag.

I den dåtida försäljningsfördelningen kom nästan hälften av UCB:s försäljning från CIMZIA, en monoklonal antikropp mot flera autoimmuna sjukdomar. Ett annat stort område var neurologi, blått i bilden, där epilepsiläkemedlen Keppra, BRIVIACT och VIMPAT stod för merparten av försäljningen.

Källa: UCB

Artikeln från 2023 presenterade följande nyligen lanserade läkemedel:

• Fintepla (fenfluramin) för Dravet-syndrom / Lennox‑Gastaut-syndrom, båda sällsynta former av epilepsi.
• Evenity, en monoklonal antikropp för osteoporos.
• Bimzelx, en monoklonal antikropp mot psoriasis.
• Rystiggo, en monoklonal antikropp mot generaliserad myasthenia gravis, en neuromuskulär sjukdom.

I juli 2023 uppgav UCB att Evenity två år efter lansering per land var på väg över 30 procents patientandel på marknaden för benbildande läkemedel. Bimzelx hade enligt bolaget mer än en tredjedel av nya recept på IL-17-produkter mot psoriasis. Siffrorna gällde inte alla behandlingar mot osteoporos eller psoriasis.

Artikeln beskrev tre ytterligare antikroppskandidater i fem utvecklingsanvändningar, bland totalt elva program. UCB:s halvårsrapport 2023 angav fem program i fas III, fyra i fas II och två i fas Ib. Huvudresultat eller ansökningar som väntades 2024 var dåtida förväntningar, inte godkännanden.

Källa: UCB

UCB har kompetens inom epilepsi och erfarenhet av att utveckla monoklonala behandlingar för bland annat autoimmuna sjukdomar och osteoporos.

Artikeln från 2023 såg nya lanseringar som en möjlig vändning efter press på en åldrande produktportfölj. Den jämförde dåtidens aktiekurs med nivån 2014 och ansåg att fortsatt intäktstillväxt kunde tyda på undervärdering. Detta var en historisk investeringsbedömning.

På samma sätt, om produkterna i fas III av kliniska studier godkänns och blir kommersiellt framgångsrika, kan detta hjälpa företaget att gå in i en ny era av hållbar tillväxt.

4. Abcam plc

Att skapa eller hitta nya användbara monoklonala antikroppar kan vara utmanande, med många tekniska problem som potentiellt kan hindra processen. Här kan Abcam hjälpa till, med flera dedikerade plattformar för utveckling av nya antikroppar.

Företaget är en stor tjänsteleverantör till life science‑industrin, som tillhandahåller utveckling av antikroppar, men också CRISPR-genredigering, rekombinanta proteinplattformar och antikropps‑märkningstekniker.

I sin presentation från 2023 uppgav Abcam att bolaget hade 29 000 forskningsantikroppar. Produkterna nämndes enligt bolaget i över 20 procent av publikationerna inom antikroppsforskning och minst en produkt i över hälften av publikationerna inom livsvetenskaper. Detta var bolagets publikationsmått, inte försäljningsandelar.

Källa: Abcam

Abcam uppgav över 450 antikroppar validerade för diagnostik och över tjugo produkter i FDA-godkända tillämpningar eller kliniska studier via partner. Antikroppar framställda från kaniner i stället för möss kan ha fördelar i bindningsstyrka och målspecificitet, beroende på antikropp och användning (se ”fördelar med RabMAbs”).

I augusti 2023 tillkännagavs ett avtal om att Abcam skulle förvärvas av Danaher Corporation (DHR ) (DHR) för 24 dollar per aktie. När artikeln skrevs var affären ännu inte slutförd och budet låg över dåtidens börskurs. Artikeln beskrev också att Danahers aktiekurs historiskt hade ungefär tjugodubblats sedan 2000; detta var ingen aktuell avkastningsuppgift.

DHR Prisdiagram

Artikeln bedömde att Abcam skulle förbli en viktig antikroppsleverantör för forskning och utveckling av diagnostiska och terapeutiska tillämpningar. Om det då pågående förvärvet slutfördes skulle aktieägarna få det överenskomna beloppet och kunna återinvestera det om de ville. Skillnaden mellan bud och börskurs var ingen säker vinst medan affären pågick.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Prisdiagram

Ultragenyx utvecklar läkemedel och behandlingar för sällsynta sjukdomar. Artikeln från 2023 berömde bolagets godkännandehistorik och jämförde den med stora aktörer som Genzyme, som Sanofi köpte 2011 för omkring 20 miljarder dollar. Den historiska jämförelsen garanterar inte framtida godkännanden.

Källa: Ultragenyx

Mepsevii är en enzymersättningsbehandling och Dojolvi en småmolekylär substans, inte monoklonala antikroppar. År 2023 hade Ultragenyx två godkända antikroppar: Crysvita för två sällsynta sjukdomar och Evkeeza mot homozygot familjär hyperkolesterolemi. Det handlade om tre indikationer, inte tre olika antikroppar. Setrusumab studerades i en fas-II/III-studie. Artikeln beskrev dessutom sex genterapiprogram, tre i fas III, och två mRNA-program som dåtida utvecklingsportfölj.

Källa: Ultragenyx

Artikeln från 2023 tillskrev Ultragenyx ett mål om positivt kassaflöde till 2026 och mer än tredubblade intäkter. Det var en då rapporterad förväntning, inte ett uppnått resultat. Enligt artikeln höll forsknings- och utvecklingskostnader bolaget olönsamt, och aktien hade fallit från toppen 2021 i ett svagt marknadsklimat för bioteknik.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Prisdiagram

MacroGenics (MGNX ) är ett biotech‑företag som är dedikerat till utveckling av antikroppsterapier för cancer. Det har redan en godkänd produkt, Margenza, för bröstcancer.

Bolaget har utvecklat tre teknikplattformar och hoppas förbättra effekten och minska toxiciteten jämfört med befintliga cancerbehandlingar med monoklonala antikroppar.

Källa: MacroGenics

I artikelns översikt från 2023 befann sig merparten av forskningsprogrammen i klinisk fas I eller II och två molekyler i preklinisk fas.

MacroGenics ursprungliga avtal med Gilead 2022 och Incyte 2017 omfattade förskott på 60 respektive 150 miljoner dollar, sammanlagt 210 miljoner. De ursprungliga taken för ytterligare betalningar var 1,7 miljarder respektive 750 miljoner dollar, totalt 2,45 miljarder, plus separata stegvisa försäljningsroyaltyer. Det är historiska och villkorade avtalstak, inte redan mottagna intäkter eller dagens återstående belopp. Synaffix är ett annat fall: MacroGenics licensierar dess teknik och betalar Synaffix, snarare än att få dessa partnerintäkter därifrån.

MacroGenics bidrog också till utvecklingen av TZIELD (teplizumab), en monoklonal antikropp som 2022 godkändes för att fördröja debut av typ 1-diabetes i stadium 3 hos lämpliga personer med stadium 2. I mars 2023 sålde MacroGenics en del av sina royaltyrättigheter till DRI för 100 miljoner dollar. Sanofi köpte sedan dessa rättigheter från DRI för 210 miljoner dollar; beloppet betalades inte till MacroGenics. I juli 2023 utlöstes en ytterligare milstolpsbetalning på 50 miljoner dollar till MacroGenics. Ytterligare villkorade milstolpar och begränsad royaltyandel återstod; artikeln angav då upp till 380 miljoner dollar i möjliga framtida betalningar.

Källa: MacroGenics

MacroGenics behövde fortsatta forskningsframsteg för att stödja finansieringen. Artikeln beskrev investeringen som hög risk med möjlighet till stor avkastning: framgången var osäker men kunde höja bolagsvärdet betydligt.