Bioteknik
Banbrytande studie avslöjar nya insikter om avancerade läkningsfaktorer
Lägg till Securities.io bland dina föredragna källor på Google
En ny studie har upptäckt ett sätt att avsevärt påskynda sårläkning, vilket bidrar med så mycket som $250 bln i globala sjukvårdskostnader.
Sårläkning är ett stort kliniskt problem, med sår som drabbar över 8 miljoner personer i USA enbart år 2014. Landets allt äldre och fetare befolkning har lett till att marknaden för sårstängningsprodukter växte till 21,4 miljarder dollar år 2022. Detta förväntas öka med mer än 4 % till slutet av detta decennium.
Det finns en anledning till dessa alarmerande siffror. Huden är den yttersta delen av vår kropp och består av tre lager: epidermis, dermis och hypodermis. Den fungerar som kroppens första barriär mot kemikalier, patogener, mekanisk skada och UV‑ljus.
Eftersom den är det mest tillgängliga organet i vår kropp är den ganska lätt att skada, vilket leder till ett sår. Sådana skador är vanliga och kan variera från mindre till svåra. De klassificeras vanligtvis som antingen akuta eller kroniska.
När ett sår uppstår börjar vår kropp reparera sig själv genom en komplex interaktion av cellulära, kemiska och fysiska händelser. Detta sker via två mekanismer: vävnadsregenerering, vilket innebär att ersätta den skadade vävnaden genom att replikera identiska celler, och vävnadsreparation, som reparerar de förstörda vävnaderna men de förlorar sin ursprungliga struktur och specialiserade funktion efter detta.
Den sofistikerade processen för normal läkning av ett akut sår involverar främst fyra faser: hemostas, inflammation, proliferering och ombyggnad. Sår som misslyckas med att gå igenom dessa normala steg tenderar att förbli i ett dysreglerat inflammatoriskt tillstånd.
I steg ett skadar en skada blodkärlen, och kroppen aktiverar blodplättar och frisätter tillväxtfaktorer för att stoppa blodflödet. I steg två börjar en speciell typ av vita blodkroppar, neutrofiler, bryta ner död vävnad och avlägsna den. I den senare delen av detta steg dyker en annan typ av vita blodkroppar, monocyter, upp och mognar till stora celler som kallas makrofager, vilka konsumerar skadad vävnad och frisätter cytokiner, kemokiner och tillväxtfaktorer.
I steg tre producerar makrofager olika substanser, vilket får kroppen att producera ny vävnad som fyller sårytan och stänger såret. I steg fyra, den sista fasen, producerar och bryter kroppen ner kollagen för ombyggnad av den nya vävnaden.
Flera faktorer försämrar denna sårläkningsprocess, inklusive mediciner, infektion och comorbiditeter, samt livsstilsvanor, näringsstatus och den förhandsbefintliga hudens integritet.
Dessa faktorer inkluderar rökning, som påverkar blodflödet; alkohol, som minskar immunfunktionen; strålning, som fördröjer sårläkning; nekros, som orsakar vävnadsdöd; diabetes, som leder till komplikationer som perifer neuropati och ischemi; fetma, som är förknippad med otillräcklig vävnads‑syresättning och ökad risk för ischemi; steroider, som minskar kollagenproduktion och fibroblastproliferation; samt icke‑steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), som hämmar angiogenes.
Utnyttjande av immunsystemet
Hudskador stör vardagen för miljontals människor, vilket resulterar i inte bara infektion och förlängda sjukhusvistelser utan även död i många fall. En betydande mängd resurser spenderas på att hitta effektiva sårhanteringsstrategier.
När det gäller sårvård läggs stor vikt vid att hitta nya terapeutiska tillvägagångssätt och tekniska framsteg för hantering av akuta och kroniska sår. Detta innebär dock att förstå vetenskapen bakom sårläkning och hur vävnader repareras och regenereras efter en skada.
Även om många framsteg har gjorts i förståelsen av den intrikata processen för sårläkning, finns det fler steg som måste upptäckas. Detta är exakt vad den nya studien har uppnått. Ett forskarteam gjorde ett stort genombrott när de fann en avgörande del av sårläkningsprocessen som är nedsatt i tillstånd som avancerad åldrande och diabetes.
Framgångsrika regenerativa medicinska behandlingar måste faktiskt utnyttja de faktorer som spelar en nyckelroll i vävnadsläkning. När det gäller vävnadsläkning spelar vårt immunsystem en avgörande roll här.
Som sådan har justering av immunsystemet för att främja sårläkning visat sig vara mycket effektivt. För korrekt läkning arbetar immunkomponenter tillsammans för att skapa en komplex serie händelser. Därför har regenerativa strategier som kontrollerar immunkomponenter visat sig effektiva i sårläkning, särskilt i fall där immun dysreglering till följd av sjukdomar som diabetes eller åldrande har skadat vävnadsläkning efter skada.
Dessa tillstånd tenderar att ha en negativ effekt på vävnadsläkning, vilket vanligtvis leder till bestående inflammation på den skadade platsen. Diabetespatienter har faktiskt en 25 % livstidsrisk för att utveckla ett fotulcus (DFU), varav 14 % utvecklas till amputation.
“Risken för att få detta vanliga diabetesrelaterade sår ökar med ökad livslängd och medicinsk komplexitet hos personer med diabetes.”
– Dr. Yen‑Zhen Lu från ARMI, medförfattare till den senaste studien
En annan faktor som spelar en nyckelroll i vävnadsreparation och regenerering är nervsystemet. Studier har visat att perifera nerver är avgörande i vissa djurarter som kan regenerera vävnader. Vissa studier har använt nervdepletion i möss, vilket har visat att nociceptiva neuroner främjar hudreparation och icke‑peptideriska C‑fibrer uppmuntrar regenerering av fettvävnad (bindväv som sträcker sig genom hela vår kropp) efter UV‑inducerad skada.
Nu är nociceptiva sensoriska neuroner eller nociceptorer specialiserade primära sensoriska nerver som känner smärta genom att upptäcka och svara på giftiga stimuli som temperatur, inflammation, kemikalier och intensivt tryck.
Dessa sensoriska neuroner med nervändar i vävnader spelar en viktig roll som immunregulatorer och utövar både skyddande och skadliga effekter. Till exempel kan nociceptorer både minska eller öka inflammation.
Med tanke på nociceptorernas förmåga att modifiera immunsystemet och det sistnämndas kritiska roll i vävnadsreparation och regenerering, undersökte studien betydelsen av peptidergiska sensoriska neuroner i läkning av vävnad efter en akut skada. Forskarna undersökte vidare användningen av neuro‑immuna interaktioner för att främja vävnadsläkning.
Teamet använde specifikt muskel och hud som vävnadsmodeller med nociceptorer, där immunsystemet hjälper till med reparation och regenerering.
Utnyttjande av sensoriska neuroner för vävnadsläkning
Även om det inte finns någon klar förståelse för hur neuroimmuna interaktioner påverkar återuppbyggnad av vävnader efter ett plötsligt sår, visade den senaste studien publicerad i Nature att borttagning eller förstörelse av NaV1.8‑nociceptorn spelar en nyckelroll här.
Nav1.8, eller spänningsstyrd natriumkanal, finns i dorsalrotgangliet (DRG), en grupp neuroner i den dorsala roten av en spinalnerv i små sensoriska neuroner som kallas C‑fibrer. Dessa C‑fibrer kan aktiveras av mekaniska stimuli och kan därför föra smärtmeddelanden. Således kan Nav1.8:s placering göra den till ett avgörande terapeutiskt mål för utveckling av nya läkemedel mot kronisk smärta.
Studien fann att under läkningsprocessen växer nociceptorändar in i skadade vävnader och kommunicerar med immunceller via neuropeptiden CGRP.
“Anmärkningsvärt fungerar denna neuropeptid på immunceller för att kontrollera dem, vilket underlättar vävnadsläkning efter skada.”
– Huvudforskare Mikaël Martino
CGRP, eller calcitonin‑gen‑relaterat peptid, frisätts från sensoriska nerver och har skyddande mekanismer som är viktiga för sårläkning. Det verkar genom receptor‑aktivitets‑modifierande protein 1 (RAMP1) på neutrofiler, monocyter och makrofager för att hämma hantering, påskynda död, förstärka efferocytos och polariserar makrofager mot ett pro‑reparativt fenotyp.
Effekterna av CGRP på neutrofiler (vita blodkroppar som hjälper till att bekämpa infektion) och makrofager (vita blodkroppar som dödar mikroorganismer, avlägsnar döda celler och uppmuntrar andra immuncellers handlingar) medieras via frisättningen av trombospondin‑1.
Noterbart är att sensoriska neuroner är viktiga för distributionen av CGRP. Detta visades genom selektiv borttagning av sensoriska neuroner i möss, vilket minskade CGRP och avsevärt minskade läkning av hudsår och muskelregenerering efter skada.
Dock, som en liten peptid, möter CGRP utmaningar att uppnå bestående effekter när den levereras lokalt i vävnad. Dessutom rekommenderas inte en hög CGRP‑koncentration i kroppen på grund av möjliga oönskade effekter.
Som sådan designade teamet CGPR och förenade det med en ECM‑bindande sekvens för att förbättra retention och skydd utan att skada dess aktivitet. CGRP‑varianter levererades slutligen topikalt i huden och via ett fibrinhydrogel för muskel.
Vid leverans av 1 μg förbättrade båda CGRP‑varianterna omfattningen av sårläkning och muskelåterställning. En lägre dos, 250 ng av den konstruerade CGRP, gav ännu bättre resultat, medan en hög dos, 10 μg, bidrog till perifer nociceptiv sensibilisering.
Sammanfattningsvis fann studien att i möss utan nociceptorer och i de med perifera neuropatier liknande de som observeras hos diabetiska patienter, påskyndade injektion av eCGRP (den konstruerade varianten) sårlukning och främjade muskelregenerering. Studien nämner även att CGRP‑applikation sannolikt kan främja korneal läkning.
Detta visar att genom att utnyttja neuro‑immuna interaktioner kan vi hantera vävnader som inte läker på grund av dysreglerade neuroimmuna interaktioner som skadar vävnadsläkning.
Klicka här för en lista över de tio bästa hälsoaktierna att investera i.
Öppnar nya vägar för effektiva terapier
Som vi såg har denna senaste studie gjort en djupgående upptäckt, “det intrikata samspelet mellan nociceptorer, immunceller och vävnadsläkningsprocesser,” vilket har betydande implikationer för att främja vår förståelse av vävnadsläkningsprocessen efter en akut skada.
Denna upptäckt, enligt associate professor Martino, har potential att fullständigt förändra regenerativ medicin genom att belysa “den avgörande rollen som sensoriska neuroner spelar i att orkestrera reparation och regenerering av vävnader, vilket erbjuder lovande implikationer för att förbättra patientresultat.”
Dessutom kan dessa fynd vara mycket hjälpsamma för behandling av dåligt läkande vävnader och kroniska sår. Enligt Martino, som är gruppledare vid Australian Regenerative Medicine Institute (ARMI) vid Monash University och EMBL Australia:
“Genom att utnyttja neuro‑immuna interaktioner strävar teamet efter att utveckla innovativa terapier som adresserar en av de grundläggande orsakerna till försämrad vävnadsläkning, vilket ger hopp till miljoner.”
Han tillade att utnyttjandet av potentialen i “neuro‑immuno‑regenerativ” kan leda till skapandet av effektiva terapier som fristående behandlingar eller i kombination med befintliga metoder.
Att avslöja de grundläggande mekanismerna i de komplexa aspekterna av läkningsprocessen är grundläggande för sårrforskning och för att hitta bättre och mer effektiva lösningar för att behandla sår.
Ett flertal kliniska prövningar pågår för närvarande, med fokus på nya läkemedel och avancerade terapier. Speciellt utvecklas hundratals innovativa sårförband med nya och olika verkningsmekanismer i preklinisk och klinisk utveckling för behandling av akuta och kroniska sår.
För akuta sår görs framsteg med sårförband som undertrycker blödning, absorberar vätskor som läcker ut och stänger sår för att främja läkning. Till exempel utforskas material som alginat, poly(N‑isopropylakrylamid) och hydrogeler för att skapa ett starkt adhesivt sårförband som påskyndar sårcirkulation.
För kroniska sår som inte går igenom de vanliga läkningsstadierna, riktar nya förband in sig på den inflammatoriska fasen, där de tenderar att stanna för länge. Dessutom återställer dessa förband hudvävnad och ger skydd mot infektion. I diabetiska sår syftar studier till att kickstarta läkningsprocessen genom att inducera akut inflammation via frisättning av neuropeptiden substans P och leverans av en mastcellstabilisator. I diabetiska möss har borttagning av vävnadsskadande proinflammatoriska faktorer visat sig förbättra vävnadsregenerering och läkning.
Ett annat fokusområde är hudsubstitut för svåra brännskador, där 3D‑bioprintning får betydande uppmärksamhet. Dessutom pågår kliniska prövningar inom avancerad anti‑ärrbildning och läkning, inklusive de som rör stamceller, exosomer och peptider.
Trots all framsteg som görs innebär behandling av akuta och kroniska sår många utmaningar. För att tackla dem krävs en djupare förståelse av processerna som driver skada och sårläkning i olika fall.
Slutsats
Medan människor i stor utsträckning har misslyckats med att läka sina sår utan ärr, kan många djur regenerera sår utan ärr. Cetaceer, tättskinnade däggdjur, har visat en extraordinär förmåga att läka djupa mjukvävnadsskador, även om väsentlig information om deras sårläkning fortfarande saknas. Däremot har salamandrar imponerande regenerativa förmågor. De kan inte bara läka både interna och externa skador utan ärr, utan salamandrar kan också återväxa förlorade lemmar.
Notably, djur som kan regenerera utan några ärr tenderar att ha ben som är “mycket små” och “nästan gelatinösa” vävnader.
Det är inte så att människor saknar dessa förmågor; den otroliga förmågan hos mänskliga foster att läka hudsår utan ärr i livmodern har studerats av forskare, en förmåga vi tenderar att förlora efter födseln. Men nu, som vi diskuterade ovan, har upptäckten av molekylen påskyndat läkningsprocessen avsevärt, upp till 2,5 gånger snabbare och 1,6 gånger mer muskelregenerering i djurmodeller.
Sammanfattningsvis säkerställer innovationer, genombrott och teknologiska framsteg att patienter får den mest effektiva behandlingen, vilket pekar mot en ljus framtid för sårvård och avancerad läkning för människor.
