RNA-baserte terapier får økt oppmerksomhet: Hva er investorers alternativer?

En ny forståelse

Vi kan forenklet oppsummere hvordan en celle fungerer, slik:

• DNA er malen/instruksjonsmanualen.
• RNA er den faktiske instruksjonen som gis.
• Proteiner blir laget i henhold til RNA‑instruksjonene og er de “maskinene” som faktisk utfører jobben som trengs i kroppen.

Kilde: Ark Invest

Hvert av disse nivåene kan modifiseres for terapier. Denne fokuserte tilnærmingen kalles bredt presisjonsterapi, noe vi nylig forklarte i detalj i artikkelen “Presisjonsterapier kan seksdobles fra 500 milliarder til 3 billioner dollar innen 2030”.

Den grunnleggende sammenhengen mellom DNA, RNA og proteiner har vært kjent mye lenger. I de to tiårene før denne artikkelen ble særlig de praktiske og rimelige verktøyene for legemiddelutvikling forbedret. Det første menneskelige referansegenomet, ferdigstilt i 2003, krevde et omfattende forskningsprosjekt. Sekvenseringen kostet ifølge et historisk NHGRI-anslag rundt én milliard dollar; det var ikke den vanlige prisen for hvert senere genom. Rundt 2023 ble priser på 600–1 000 dollar omtalt, med et mål om å nå 100–200 dollar i løpet av noen år.

Et nytt terapeutisk paradigme

Den første konsekvensen av all denne nye kunnskapen er at vi nå forstår rotårsaken til mange sykdommer. Et defekt protein, et manglende gen, eller et spesifikt hormon som ikke gjør jobben sin riktig. I stedet for blindt å endre kroppskjemi og håpe på det beste, vet vi hva som er galt.

En annen følge er at legemiddelindustrien kan gå utover den klassiske tilnærmingen: ta utgangspunkt i en identifisert feil i kroppen og utvikle en målrettet behandling for å rette den.

RNA‑unikhet

DNA-rettede terapier kan behandle visse genetiske sykdommer, men RNA er mer allsidig. Det kombinerer mange unike fordeler sammenlignet med andre typer presisjonsterapier:

• RNA er “programmerbart”, ettersom RNA‑sekvensen kan skrives og programmeres for et spesifikt formål, på samme måte som digital kode.
• RNA-terapier kan virke på prosesser inne i cellene. RNA passerer likevel ikke cellemembraner lett på egen hånd; målrettet levering krever ofte kjemiske endringer eller egnede transportsystemer.
• Modulerbar: ulike konsentrasjoner eller alternative versjoner kan modulere terapeutiske resultater
• Allsidig: RNA har mange forskjellige funksjoner i celler og kan derfor brukes på flere måter for medisinske formål. Det finnes mange ulike typer RNA: mRNA, siRNA, snRNA, miRNA, osv… (hvis du vil ha en svært teknisk forklaring på alle RNA‑typer, kan du lese denne Nature‑artikkelen fra 2022)

Vekst i RNA‑terapier

Ifølge ARK Invests oversikt tok patenter på RNA-teknologi særlig fart fra 2005. Den kliniske utviklingsporteføljen modnet gradvis, med flere fase II-studier fra 2010 og fase III-studier fra 2017.

Antallet RNA‑terapier under utvikling i 2022 var nesten 600, sammenlignet med knapt 200 i 2010.

Kilde: Ark Invest

Programmerbarheten til RNA kan gjøre legemiddelutvikling raskere og rimeligere. I rapporten fra 2023 anslo ARK Invest gjennomsnittlig klinisk utvikling, inkludert mislykkede prosjekter, til omtrent 1,25 milliarder dollar og fem år for RNA-terapier, mot over to milliarder dollar og rundt ti år for små molekyler og antistoffer. Dette er sammenlignende anslag, ikke faste kostnader eller tidsrammer for hvert legemiddel.

Kilde: Ark Invest

RNA‑teknologier & selskaper

mRNA‑vaksiner

mRNA‑vaksinen er den mest kjente mRNA‑teknologien på grunn av Covid‑19. Den fremhevet også styrken til denne teknologien, ved å gjøre det mulig å “kode” en vaksine på bare noen få uker så snart virusgenomet var sekvensert.

Teknologien blir nå utvidet til mange andre patogener utover Covid. Den er også en god kandidat for mange sjeldne sykdommer og kreftbehandlinger. De åpenbare lederne er,

1. BioNTech

BNTX Prisdiagram

2. Moderna

MRNA Prisdiagram

Vi diskuterte i detalj fremtiden for mRNA‑terapier i “Den neste bruken av mRNA-teknologi: kreftbehandling”.

RNA‑interferens (RNAi)

Ikke all RNA brukes som mal for proteiner. Små RNA-molekyler som siRNA kan målrette andre RNA-molekyler og redusere genuttrykk eller produksjonen av et uønsket protein. Mekanismen kalles RNA-interferens (RNAi); dette er ikke en egen type RNA-molekyl.

Onpattro og 3 andre FDA‑godkjente legemidler for sjeldne sykdommer, kommersialisert av Alnylam (ALNY), er basert på slik teknologi.

Litteraturen beskriver blant annet følgende RNAi-legemidler og programmer som har nådd fase III. Vutrisiran var allerede godkjent for én indikasjon og ble også undersøkt for andre bruksområder:

• Fitusiran, fra Sanofi (SNY), som Genzyme er en del av
• Nedosiran, utviklet av Dicerna Pharmaceuticals, som ble et heleid datterselskap av Novo Nordisk i desember 2021
• Teprasiran, av Quark Pharmaceuticals (ikke børsnotert)
• Tivanisiran, av Sylentis S.A. (ikke børsnotert)
• Vutrisiran, fra Alnylam (ALNY), FDA-godkjent i juni 2022 som Amvuttra mot polynevropati hos voksne med arvelig transthyretinamyloidose

RNAi‑teknologien er fortsatt i oppstartsfasen. Mer avanserte metoder utvikles, spesielt for å tillate mer presis aktivitet av RNAi‑molekylet eller for å begrense behovet for en bærer som lipidvesiklene som også brukes i mRNA‑vaksiner.

En av lederne i den retningen er det koreanske Olix Pharmaceutical (226950.KQ), som utvikler cellepenetrerende asymmetrisk siRNA (cp-asiRNA) og har noen produkter i fase II av kliniske studier.

Du kan lese mer om RNAi‑terapier i denne artikkelen: RNAi-Based Therapeutics and Novel RNA Bioengineering Technologies.

RNA-spleising / antisense‑oligonukleotider (ASOs)

Ved spleising bearbeides en RNA-forløper før den brukes som mal for proteinproduksjon. Antisense-oligonukleotider kan endre prosessen, for eksempel ved å få et ekson hoppet over eller inkludert. De fjerner ikke en DNA-del fra genet. Eksempler på legemidler som påvirker spleising, er:

• Eteplirsen, kommersialisert av Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, kommersialisert av Biogen (BIIB).

Denne teknologien undersøkes ved nevrologiske sykdommer som Parkinsons og Huntingtons sykdom. Roche stoppet i 2021 doseringen av tominersen i GENERATION HD1; Wave Life Sciences avsluttet separat to førstegenerasjonsprogrammer for Huntington. Beslutningene gjaldt disse bestemte programmene, ikke hele forskningsfeltet.

mikro‑RNA (miRNA) & antisense‑RNA (asRNA)

Mikro-RNA og naturlig antisense-RNA koder vanligvis ikke for proteiner. De kan regulere genuttrykk ved å påvirke bearbeiding, stabilitet eller oversettelse av andre RNA-molekyler. Mekanismene er ikke alle identiske med RNA-interferens.

Både miRNA og antisense-RNA spiller roller i ulike sykdommer. Behandlinger rettet mot disse mekanismene undersøkes for å gjenopprette forstyrret regulering.

• Regulus (RGLS), selskapet, ble opprinnelig opprettet som et felles foretak av RNAi‑lederen Alnylam (ALNY) og Ionis Pharmaceuticals (IONS). Dette ble gjort for at Regulus skulle kunne utnytte og kombinere eksklusive lisenser for patenter fra begge selskapene. Det har ett legemiddel i fase I for nyresykdom.
• Ionis Pharmaceuticals (IONS) er en sentral utvikler av antisense-terapier. I den beskrevne oversikten hadde selskapet tre markedsførte legemidler og en bred utviklingsportefølje, med ni kandidater i fase III. Tallene nedenfor gjelder hele porteføljen, ikke bare de ni fase III-kandidatene:
  • 12 nevrologiske terapier.
  • 8 kardiovaskulære terapier.
  • 3 terapier for sjeldne sykdommer.
  • 8 behandlinger for andre sykdommer (Hepatitt B, nyresykdommer, osv…)