RNA-baserte terapier får økt oppmerksomhet: Hva er investorers alternativer?

En ny forståelse

When looking at the mechanics of a cell, we can resume the process as such:

• DNA er malen/instruksjonsmanualen.
• RNA er den faktiske instruksjonen som gis.
• Proteiner blir laget i henhold til RNA‑instruksjonene og er de “maskinene” som faktisk utfører jobben som trengs i kroppen.

Kilde: Ark Invest

Hvert av disse nivåene kan modifiseres for terapier. Denne fokuserte tilnærmingen kalles bredt presisjonsterapi, noe vi nylig forklarte i detalj i artikkelen “Precision Therapies could 6x from 500 billion to 3 Trillion by 2030”.

Det var først for veldig kort tid siden, for mindre enn 20 år siden, at forskere virkelig begynte å forstå hvordan disse 3 nivåene av “koding” fungerer i kroppen vår. Og enda mindre for at de skulle ha praktiske verktøy og rimelige metoder for å designe medisin med dem. I 2003 kostet sekvensering av ett menneskelig genom 1 milliard dollar. I dag ligger prisen på 600‑1000 dollar. Målet er å nå en pris på 100‑200 dollar om noen år.

Et nytt terapeutisk paradigme

Den første konsekvensen av all denne nye kunnskapen er at vi nå forstår rotårsaken til mange sykdommer. Et defekt protein, et manglende gen, eller et spesifikt hormon som ikke gjør jobben sin riktig. I stedet for blindt å endre kroppskjemi og håpe på det beste, vet vi hva som er galt.

Den andre konsekvensen er at farmasøytisk industri kan vende seg mot den klassiske tilnærmingen. Den kan nå begynne med det som er galt i kroppen og sikte på å rette det.

RNA‑unikhet

DNA kan løse genetiske sykdommer, men RNA er mer allsidig. Det kombinerer mange unike fordeler sammenlignet med andre typer presisjonsterapier:

• Den er helt “programmerbar”, ettersom RNA‑sekvensen kan skrives og programmeres for et spesifikt formål, på samme måte som digital kode.
• I stand til lett å komme inn i mål som innsiden av celler, spesielt sammenlignet med proteiner som blokkeres av cellemembraner.
• Modulerbar: ulike konsentrasjoner eller alternative versjoner kan modulere terapeutiske resultater
• Allsidig: RNA har mange forskjellige funksjoner i celler og kan derfor brukes på flere måter for medisinske formål. Det finnes mange ulike typer RNA: mRNA, RNAi, snRNA, miRNA, osv… (hvis du vil ha en svært teknisk forklaring på alle RNA‑typer, du kan lese denne Nature‑artikkelen fra 2022)

Vekst i RNA‑terapier

RNA‑teknologipatenter tok først av i 2005 og akselererte derfra. Klinisk‑prøve‑pipeline modnet sakte, med fase II som ble mer tallrik i 2010 og fase III i 2017.

Antallet RNA‑terapier under utvikling i 2022 var nesten 600, sammenlignet med knapt 200 i 2010.

Kilde: Ark Invest

RNA‑ens “programmerbare” aspekt gjør den mye mer forutsigbar og lett å forstå. Den muliggjør en mye raskere utviklingssyklus, og reduserer kostnadene for legemiddelforskning. RNA‑terapier koster i gjennomsnitt 1,25 milliarder dollar å utvikle og kun 5 år, sammenlignet med over 2 milliarder dollar og 10 år for kjemiske legemidler og antistoffer.

Kilde: Ark Invest

RNA‑teknologier & selskaper

mRNA‑vaksiner

mRNA‑vaksinen er den mest kjente mRNA‑teknologien på grunn av Covid‑19. Den fremhevet også styrken til denne teknologien, ved å gjøre det mulig å “kode” en vaksine på bare noen få uker så snart virusgenomet var sekvensert.

Teknologien blir nå utvidet til mange andre patogener utover Covid. Den er også en god kandidat for mange sjeldne sykdommer og kreftbehandlinger. De åpenbare lederne er,

1. BioNTech

BNTX Prisdiagram

2. Moderna

MRNA Prisdiagram

Vi diskuterte i detalj fremtiden for mRNA‑terapier i “The Next Application for mRNA Technology: Cancer Therapies”.

RNA‑interferens (RNAi)

Ikke all RNA brukes til å produsere proteiner. Noen RNA er laget for å samhandle med andre RNA‑molekyler og kalles RNAi (for RNA‑interferens). Den kan kansellere aktiviteten til et defekt gen eller redusere produksjonen av et uønsket protein.

Onpattro og 3 andre FDA‑godkjente legemidler for sjeldne sykdommer, kommersialisert av Alnylam (ALNY), er basert på slik teknologi.

Det finnes også andre RNAi‑legemidler under utvikling, hvorav 5 har nådd fase III i kliniske studier:

• Fitusiran, av Sanofi (SNY) & Genzyme (privat)
• Nedosiran, av Dicerna Pharmaceuticals (privat)
• Teprasiran, av Quark Pharmaceuticals (privat)
• Tivanisiran, av Sylentis S.A. (privat)
• Vutrisiran, av Alnylam (ALNY)

RNAi‑teknologien er fortsatt i oppstartsfasen. Mer avanserte metoder utvikles, spesielt for å tillate mer presis aktivitet av RNAi‑molekylet eller for å begrense behovet for en bærer som lipidvesiklene som også brukes i mRNA‑vaksiner.

En av lederne i den retningen er det koreanske Olix Pharmaceutical (226950.KQ), som utvikler cellepeneterende asymmetrisk siRNA (cp-asiRNA) og har noen produkter i fase II av kliniske studier.

Du kan lese mer om RNAi‑terapier i denne artikkelen: RNAi-Based Therapeutics and Novel RNA Bioengineering Technologies.

RNA‑splising / antisense‑oligonukleotider (ASOs)

Noe RNA modifiseres før den brukes som mal for proteinproduksjon, en prosess kalt “splicing”. Slik splicing kan brukes til å fjerne defekte deler av et gen i noen genetiske sykdommer. For eksempel bruker følgende legemidler denne teknologien:

• Eteplirsen, kommersialisert av Sarepta Therapeutics (SRPT)
• Spinraza, kommersialisert av Biogen (BIIB).

Denne teknologien er spesielt lovende for nevrologiske lidelser og kan ha potensial for å behandle Parkinsons sykdom eller Huntingtons sykdom, selv om et forskningsprogram for Huntingtons sykdom fra Roche og Wave Therapeutics ble stoppet i 2021.

mikro‑RNA (miRNA) & antisense‑RNA (asRNA)

MicroRNA og antisense‑RNA er naturlig forekommende RNA som ikke koder for noen gener. I stedet regulerer de aktiviteten til standard‑mRNA på en ganske lik måte som RNAi.

Både miRNA og asRNA har blitt oppdaget å være involvert i flere sykdommer. Behandling kan gi en rebalansering

• Regulus (RGLS), selskapet, ble opprinnelig opprettet som et felles foretak av RNAi‑lederen Alnylam (ALNY) og Ionis Pharmaceuticals (IONS). Dette ble gjort for at Regulus skulle kunne utnytte og kombinere eksklusive lisenser for patenter fra begge selskapene. Det har ett legemiddel i fase I for nyresykdom.
• Ionis Pharmaceuticals (IONS) er en leder innen antisense‑RNA‑terapier. Den har for tiden 3 kommersialiserte legemidler og en rik pipeline av potensielle nye legemidler, hvorav 9 er i fase III av kliniske studier:
  • 12 nevrologiske terapier.
  • 8 kardiovaskulære terapier.
  • 3 terapier for sjeldne sykdommer.
  • 8 andre sykdommer (Hepatitt B, nyresykdommer, osv…)