Banebrytende studie avslører nye innsikter i avanserte helingsfaktorer

En ny studie har oppdaget en måte å betydelig akselerere sårheling på, noe som bidrar med så mye som $250 milliarder i globale helseutgifter. 

Sårheling er et stort klinisk problem, med sår som påvirker over 8 millioner mennesker i USA alene i 2014. Landets stadig eldre og overvektige befolkning har ført til at markedet for sårlukningsprodukter vokste til $21,4 milliarder i 2022. Dette forventes å øke med mer enn 4 % innen slutten av dette tiåret.

Det er en grunn til disse alarmerende tallene. Hud er den ytterste delen av kroppen vår og består av tre lag: epidermis, dermis og hypodermis. Den fungerer som kroppens første barriere mot kjemikalier, patogener, mekanisk skade og UV‑lys. 

Siden huden er det mest tilgjengelige organet i kroppen, er den ganske lett å skade, noe som fører til et sår. Slike skader er vanlige og kan variere fra milde til alvorlige. De klassifiseres vanligvis som enten akutte eller kroniske.

Når et sår oppstår, begynner kroppen å reparere seg selv gjennom en kompleks samhandling av cellulære, kjemiske og fysiske hendelser. Dette oppnås via to mekanismer: vevsregenerering, som innebærer å erstatte skadet vev ved å replikere identiske celler, og vevsreparasjon, som reparerer de ødelagte vevene, men de mister sin opprinnelige struktur og spesialiserte funksjon etter dette.

Den sofistikerte prosessen med normal helbredelse av et akutt sår involverer primært fire faser: hemostase, betennelse, proliferasjon og ombygging. Sår som ikke gjennomgår disse normale trinnene har en tendens til å forbli i en dysregulert betennelsestilstand.

I fase én skader en skade blodårene, og kroppen aktiverer blodplater og frigjør vekstfaktorer for å stoppe blodsirkulasjonen. I fase to begynner en spesiell type hvite blodceller, neutrofiler, å bryte ned dødt vev og fjerne det. I den siste delen av denne fasen dukker en annen type hvite blodceller, monocytter, opp og modnes til store celler kalt makrofager, som konsumerer skadet vev og frigjør cytokiner, kjemokiner og vekstfaktorer.

I fase tre produserer makrofager ulike stoffer som får kroppen til å danne nytt vev, som fyller såret og lukker såret. I fase fire, den siste fasen, produserer og bryter kroppen ned kollagen for ombygging av det nye vevet.

Flere faktorer svekker denne sårhelingsprosessen, inkludert medisiner, infeksjon og komorbiditeter, samt livsstilsvaner, ernæringsstatus og den forhåndseksisterende integriteten til huden. 

Disse faktorene inkluderer røyking, som påvirker blodstrømmen; alkohol, som reduserer immunfunksjonen; stråling, som bremser sårheling; nekrose, som forårsaker vevsdød; diabetes, som fører til komplikasjoner som perifer nevropati og iskemisk skade; fedme, assosiert med utilstrekkelig vevoksygenering og økt risiko for iskemisk skade; steroider, som reduserer kollagenproduksjon og fibroblastproliferasjon; og ikke‑steroide anti‑inflammatoriske legemidler (NSAIDs), som hemmer angiogenese.

Utnyttelse av immunsystemet 

Hudskader forstyrrer hverdagen til millioner av mennesker, og fører ikke bare til infeksjon og forlenget sykehusopphold, men også til død i mange tilfeller. En betydelig mengde ressurser brukes på å finne effektive sårbehandlingsstrategier.

Når det gjelder sårpleie, er det et fokus på å finne nye terapeutiske tilnærminger og teknologiske fremskritt for både akutte og kroniske sår. Dette innebærer imidlertid å forstå vitenskapen bak sårheling og hvordan vev repareres og regenereres etter en skade. 

Selv om mange fremskritt har blitt gjort i forståelsen av den intrikate prosessen med sårheling, gjenstår flere trinn som må oppdages. Dette er akkurat det den nye studien har oppnådd. Et forskerteam gjorde et stort gjennombrudd ved å finne en kritisk del av sårhelingsprosessen som er svekket i tilstander som avansert aldring og diabetes. 

Vellykkede regenerative medisinske behandlinger må faktisk utnytte de faktorene som spiller en nøkkelrolle i vevsheling. Når det gjelder helbredelse av vev, spiller immunsystemet vår en avgjørende rolle her. 

Derfor har justering av immunsystemet for å fremme sårheling vist seg svært effektivt. For riktig helbredelse samarbeider immunkomponenter for å skape en kompleks serie av hendelser. Dermed har regenerative strategier som kontrollerer immunkomponenter vist seg effektive i sårheling, spesielt i tilfeller hvor immun dysregulering som følge av sykdommer som diabetes eller aldring har skadet vevsheling etter skade.

Disse tilstandene har en negativ effekt på vevsheling, og fører vanligvis til vedvarende betennelse på skadestedet. Diabetikere har faktisk en 25 % livstidsrisiko for å utvikle et fotulcus (DFU), hvorav 14 % utvikler seg til amputasjon. 

“Sjansene for å få dette vanlige diabetesrelaterte såret øker med økt levealder og medisinsk kompleksitet hos personer med diabetes.” 

– ARMI’s Dr Yen‑Zhen Lu, medforfatter av den siste studien

En annen faktor som spiller en nøkkelrolle i vevsreparasjon og regenerasjon er nervesystemet. Studier har vist at perifere nerver er essensielle i noen dyrearter som kan regenerere vev. Noen studier har brukt nervereduksjon i mus, noe som har vist at nociceptive nevroner fremmer hudreparasjon og ikke‑peptideriske C‑fibere oppmuntrer til regenerasjon av fettvev (bindevev som strekker seg gjennom hele kroppen) etter UV‑indusert skade. 

Nå er nociceptive sensoriske nevroner eller nociceptorer spesialiserte primære sensoriske nerver som oppfatter smerte ved å oppdage og reagere på giftige stimuli som temperatur, betennelse, kjemikalier og intens trykk. 

Disse sensoriske nevronene med nerveender i vev spiller en viktig rolle som immunregulatorer, og utøver både beskyttende og skadelige effekter. For eksempel kan nociceptorer både redusere eller øke betennelse.

Gitt nociceptorenes evne til å modifisere immunsystemet og immunsystemets kritiske rolle i vevsreparasjon og regenerasjon, undersøkte studien betydningen av peptidergiske sensoriske nevroner i helbredelse av vev etter en akutt skade. Forskerne undersøkte videre bruken av neuro‑immune interaksjoner for å fremme vevsheling. 

Teamet brukte spesifikt muskel- og hudmodeller med nociceptorer, hvor immunsystemet hjelper til med reparasjon og regenerasjon.

Utnyttelse av sensoriske nevroner for vevsheling

Selv om det ikke finnes en klar forståelse av hvordan neuro‑immune interaksjoner påvirker gjenoppretting av vev etter en plutselig skade, viste den siste studien publisert i Nature at fjerning eller destruksjon av NaV1.8‑nociceptoren spiller en sentral rolle her. 

Nav1.8, eller spenningsavhengig natriumkanal, finnes i dorsalrotganglion (DRG), en klynge av nevroner i den dorsale roten av en ryggnerv i små sensoriske nevroner kalt C‑fibere. Disse C‑fibrene kan aktiveres av mekaniske stimuli og kan dermed bære smertemeldinger. Så kan Nav1.8s lokasjon gjøre den til et sentralt terapeutisk mål for utvikling av nye legemidler mot kronisk smerte.

Studien fant at under helingsprosessen vokser nociceptor‑ender inn i skadet vev og kommuniserer med immunceller via neuropeptidet CGRP. 

“Bemerkelsesverdig, dette neuropeptidet påvirker immunceller for å kontrollere dem, og legger til rette for vevsheling etter skade.” 

– Hovedforsker Mikaël Martino

CGRP, eller calcitonin‑gen‑relatert peptid, frigjøres fra sensoriske nerver og har beskyttende mekanismer som er viktige for sårheling. Det virker gjennom reseptor‑aktivitet‑modifiserende protein 1 (RAMP1) på neutrofiler, monocytter og makrofager for å hemme fagocytose, fremskynde apoptose, forsterke efferocytose og polariserer makrofager mot en pro‑reparativ fenotype.

Effektene av CGRP på neutrofiler (hvite blodceller som hjelper til med å bekjempe infeksjon) og makrofager (hvite blodceller som dreper mikroorganismer, fjerner døde celler og oppmuntrer andre immuncellers handlinger) formidles via frigjøring av trombospondin‑1.

Merkbart er at sensoriske nevroner er viktige for distribusjonen av CGRP. Dette ble vist ved selektiv fjerning av sensoriske nevroner i mus, noe som reduserte CGRP og betydelig svekket helingen av hudsår og muskelregenerasjon etter skade.

Imidlertid, som et lite peptid, møter CGRP utfordringer med å oppnå vedvarende effekter når det leveres lokalt i vev. Dessuten er en høy CGRP‑konsentrasjon i kroppen ikke anbefalt, gitt mulige av‑mål‑effekter.

Derfor designet teamet CGPR og flettet det med en ECM‑bindende sekvens for å forbedre opphold og beskyttelse uten å skade aktiviteten. CGRP‑varianter ble til slutt levert topisk i huden og via et fibrinhydrogel for muskel. 

Ved levering av 1 μg forbedret begge CGRP‑variantene omfanget av sårheling og muskelgjenoppretting. En lavere dose, 250 ng av den konstruerte CGRP, ga enda bedre resultater, mens en høy dose, 10 μg, bidro til perifer nociceptiv sensibilisering.

Konklusjonen var at i mus som mangler nociceptorer og i de med perifere nevropatier lik de som observeres hos diabetikere, fremskyndet injeksjon av eCGRP (den konstruerte varianten) sårlukning og fremmet muskelregenerasjon. Studien nevner også at CGRP‑applikasjon sannsynligvis vil fremme korneal reparasjon. 

Dette viser at ved å utnytte neuro‑immune interaksjoner kan vi behandle vev som ikke helbreder på grunn av dysregulerte neuro‑immune interaksjoner som skader vevsheling.

Klikk her for en liste over de ti beste helseteknologibørsene å investere i.

Åpning av nye veier for effektive terapier 

Som vi så, har denne siste studien gjort en dyp oppdagelse, “det intrikate samspillet mellom nociceptorer, immunceller og vevshelingsprosesser,” som har betydelige implikasjoner for å fremme vår forståelse av vevshelingsprosessen etter akutt skade. 

Denne oppdagelsen, ifølge førsteamanuensis Martino, har potensial til fullstendig å endre ansiktet til regenerativ medisin ved å kaste lys over “den avgjørende rollen sensoriske nevroner spiller i å orkestrere reparasjon og regenerasjon av vev, og gir lovende implikasjoner for å forbedre pasientutfall.”

I tillegg kan disse funnene være svært nyttige for behandling av dårlig helende vev og kroniske sår. Ifølge Martino, som er gruppeleder ved Australian Regenerative Medicine Institute (ARMI) ved Monash University og EMBL Australia:

“Ved å utnytte neuro‑immune interaksjoner, har teamet som mål å utvikle innovative terapier som adresserer en av de grunnleggende årsakene til svekket vevsheling, og gir håp til millioner.” 

Han la til at utnyttelse av potensialet i “neuro‑immuno‑regenerativ” kan føre til skapelsen av effektive terapier som frittstående behandlinger eller i kombinasjon med eksisterende tilnærminger.

Å avdekke de grunnleggende mekanismene i de komplekse aspektene av helingsprosessen er fundamentalt for sårforskning og for å finne bedre og mer effektive løsninger for å behandle sår.

Tallrike kliniske studier pågår nå, med fokus på nye legemidler og avanserte terapier. Spesielt er hundrevis av innovative sårbandasjer med nye og varierte virkningsmekanismer i preklinisk og klinisk utvikling for behandling av akutte og kroniske sår.

I akutte sår gjøres fremskritt med sårbandasjer som undertrykker blødning, absorberer lekkende væske og lukker sår for å fremme helbredelse. For eksempel utforskes materialer som alginat, poly(N‑isopropylakrylamid) og hydrogel for å skape en sterkt klebende sårbandasje som akselererer sårkontraksjon. 

I kroniske sår som ikke går gjennom de vanlige helingsstadiene, retter nye bandasjer seg mot den inflammatoriske fasen, hvor de ofte blir værende for lenge. I tillegg gjenoppretter disse bandasje hudvev og gir beskyttelse mot infeksjon. I diabetiske sår har studier som mål å sette i gang helingsprosessen ved å indusere akutt betennelse gjennom frigjøring av neuropeptidet substans P og levering av en mastcelle‑stabilisator. I diabetiske mus har fjerning av vevskadende pro‑inflammatoriske faktorer vist seg å forbedre vevsregenerasjon og helbredelse.

Et annet fokusområde er hudsårsubstitutter for alvorlige brannskader, hvor 3D‑bioprinting får betydelig oppmerksomhet. Videre pågår kliniske studier innen avansert anti‑arrdannelse og helbredelse, inkludert de som relaterer til stamceller, eksosomer og peptider.

Til tross for all fremdrift, presenterer behandling av akutte og kroniske sår mange utfordringer. For å takle dem trenger vi en dypere forståelse av prosessene som driver skade og sårheling i ulike tilfeller. 

Klikk her for å lære om innovative tilnærminger til å forbedre menneskelig levetid.

Konklusjon

Mens mennesker i stor grad har mislyktes i å helbrede sine sår uten arr, kan mange dyr regenerere sår uten arr. Cetaceer, tett‑skinnede pattedyr, har vist en ekstraordinær evne til å helbrede dype bløtvevsskader, selv om essensiell informasjon om deres sårheling fortsatt mangler. Imidlertid har salamandere imponerende regenerative evner. Ikke bare kan de helbrede både interne og eksterne skader uten arr, men salamandere kan også gjenvekste tapte lemmer.

 Merkbart, dyr som kan regenerere uten arr har ofte “svært små” og “nesten gelatinøse” ben‑ og vevstyper.

Det er ikke slik at mennesker mangler disse evnene; den utrolige evnen til menneskelige foster å helbrede hudsår uten arr i livmoren har blitt studert av forskere, en evne vi vanligvis mister etter fødselen. Men nå, som vi diskuterte ovenfor, har oppdagelsen av molekylet akselerert helingsprosessen betydelig, opptil 2,5 ganger raskere og 1,6 ganger mer muskelregenerasjon i dyremodeller.

Samlet sett sikrer innovasjoner, gjennombrudd og teknologisk fremgang at pasienter får den mest effektive behandlingen, noe som peker mot en lys fremtid for sårpleie og avansert helbredelse for mennesker.

Klikk her for de ti mest lovende bioteknologiske aksjene.