Synapsen in kaart brengen voor op maat gemaakte medicijntherapieën boekt doorbraak

Er zijn tot wel 86 miljard neuronen in de menselijke hersenen. Ze vormen biljoenen synaptische verbindingen, waarbij elke neuron verbinding maakt met andere neuronen om een complex netwerk te creëren. 

Via synaptische signalering communiceren neuronen met elkaar op synapsen, de verbindingen waar neuronen andere neuronen kunnen stimuleren of remmen. 

Een synaptische verbinding is ondertussen de koppeling tussen neuronen waar ze met elkaar communiceren via elektrische en chemische signalen. Het in kaart brengen van synaptische verbindingen is een proces om te identificeren hoe neuronen met elkaar verbonden zijn met elkaar en hoe sterk deze verbindingen zijn. De structuur van deze verbindingen wordt verondersteld de hersenfunctie te bepalen, waardoor dit proces uiterst belangrijk is. 

Echter, het in kaart brengen en karakteriseren van synaptische verbindingen is een open uitdaging. Momenteel zijn we beperkt tot het in kaart brengen van slechts enkele honderden synaptische verbindingen. Echter, de nieuwste studie van Harvard-onderzoekers heeft dit uitgebreid tot meer dan 70.000 met nauwkeurigheid, waardoor het een grote doorbraak in het veld van de neurowetenschap, met name neuronale opname. 

Het in kaart brengen en catalogiseren op deze schaal werd bereikt van ongeveer 2.000 rattenneuronen met behulp van een siliciumchip met microhole-elektroden die gelijktijdig kleine maar opvallende synaptische signalen kunnen detecteren.

Zo’n vooruitgang kan ons helpen een gedetailleerde kaart van synaptische verbindingen te maken en ons beter te laten begrijpen hoe neuronen zich verbinden en communiceren.

De studie getiteld “Synaptic connectivity mapping among thousands of neurons via parallelized intracellular recording with a microhole electrode array” was gepubliceerd¹ in Nature Biomedical Engineering deze maand.

De parallelisatie van neuronale intracellulaire opname op grote schaal, volgens de studie, is een grote uitdaging die moet worden overwonnen omdat het mogelijk maakt synaptische signalen te meten over een neuronennetwerk, wat op zijn beurt het in kaart brengen en karakteriseren van synaptische verbindingen mogelijk maakt.

Opschalen van neuronale opname met geavanceerde chipinnovatie

Voor de visualisatie van synaptische structuren is elektronenmicroscopie (EM) zeer effectief gebleken, maar het kan de sterkte van neuronverbindingen niet meten. Dit beperkt het vermogen van de techniek om de functionaliteit van neuronale netwerken te verklaren.

Dit is waar de patch-clamp opname van pas komt, een meer precieze techniek om synaptische activiteit te bestuderen omdat het individuele neuronen kan doorboren en zelfs zwakke signalen met hoge gevoeligheid kan vastleggen.

Wetenschappers Erwin Neher en Bert Sakmann ontvingen de Nobelprijs voor de Fysiologie of Geneeskunde in 1991 voor de patch-clamp techniek. Het experimentele meetinstrument bewees het bestaan en de functie van ionkanalen bij het uitvoeren van belangrijke taken in levende cellen, zoals spiercontractie en zenuwimpulstransmissie. De techniek maakte het ook mogelijk om belangrijke kenmerken van de kanalen te definiëren met fijne precisie. 

Hoewel deze methode onderzoekers kan helpen de verbindingssterkte te identificeren en te meten, hebben wetenschappers tot nu toe moeite gehad om intracellulaire signalen van meer dan een paar neuronen tegelijk op te nemen.

Onder leiding van co-hoofdauteur Donhee Ham, professor in Engineering and Applied Sciences aan de Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS), bouwden de onderzoekers van deze afdeling, evenals de afdeling Chemie en Chemische Biologie van Harvard, een geavanceerde chip.

Meer precies heeft het team een array van 4.096 microhole-elektroden op een chip gebouwd. Dit apparaat voerde de massaal parallelle intracellulaire opname uit van ongeveer 2.000 rattenneuronen. 

Dit leverde onderzoekers overvloedige gegevens over synaptische signalen, waaruit ze meer dan 70.000 synaptische verbindingen haalden.

Het werk bouwt eigenlijk op het baanbrekende apparaat voort dat het team enkele jaren geleden ontwikkelde. Destijds stak een array van 4.096 verticale nanonaald-elektroden uit een siliciumchip met hetzelfde geïntegreerde circuitontwerp.

De elektronische chip had een dichte array van verticaal staande, met platina poeder gecoate (om de signaaldoorvoercapaciteit te verbeteren) nanometerschaal elektroden op het oppervlak.

Op dat apparaat kon een neuron zich om een naald wikkelen om intracellulaire opname mogelijk te maken, parallel uitgevoerd via een groot aantal elektroden. Destijds kon het team meer dan 1.700 rattenneuronen opnemen en meer dan 300 synaptische verbindingen in kaart brengen.

De behaalde cijfers waren recordbrekend, maar het team vond dat ze nog verder konden verbeteren, vandaar de nieuwste studie.

Klik hier om te leren of memristors essentieel zijn voor het nabootsen van de menselijke hersenen.

Revolutie in intracellulaire opname voor connectiviteitsmapping

Ondersteund door het Samsung Advanced Institute of Technology van Samsung Electronics, ontwierp en vervaardigde het team de platina/platina-zwart microhole-elektrodenarray op de complementaire metaal-oxide halfgeleider (CMOS) chip. 

De array werd bediend om zachtjes cellen te openen door kleine stromen via de elektroden te injecteren om hun intracellulaire opname te paralleliseren.

De geïntegreerde elektronica in de siliciumchip, volgens co-hoofdauteur van de studie en voormalig postdoc-onderzoeker Woo-Bin Jung, die momenteel docent is aan de Pohang University of Science and Technology in Zuid-Korea, “speelt even belangrijk een rol als de microhole-elektrode, levert zachte stromen op een verfijnde manier om intracellulaire toegang te verkrijgen, en neemt tegelijkertijd de intracellulaire signalen op.”

Het microhole-ontwerp dat hier wordt gebruikt, is ondertussen vergelijkbaar met de patch-clamp elektrode. Deze microhole-elektroden hebben twee hoofdvoordelen:

1. Ze zijn veel gemakkelijker te fabriceren
2. Ze koppelen beter aan de binnenkant van neuronen dan de verticale nanonaald-elektroden die het team eerder gebruikte

“Deze toegankelijkheid is een ander belangrijk kenmerk van ons werk.”

– Jun Wang, postdoctoraal onderzoeker en co-hoofdauteur 

Met dit nieuwe ontwerp kon het team geweldige resultaten behalen. Gemiddeld werd 90% van de microhole-elektroden (meer dan 3.600 van de 4.096) intracellulair geïntegreerd, wat het team hielp om 70.000 plausibele synaptische verbindingen eruit te halen, veel meer dan de 300 met de nanonaald-elektrodenarray.

Het team kreeg niet alleen kwantitatieve resultaten, maar behaalde ook kwaliteit in hun opnamegegevens, waardoor ze synaptische verbindingen konden classificeren op basis van hun sterkte en kenmerken.

Synaptische verbindingen werden gecatalogiseerd in elektrische synaptische verbindingen en sterke/levendige exciterende, zwakke/onopvallende exciterende, en inhiberende chemische synaptische verbindingen, met een geschatte foutmarge van 5%.

Volgens de studie is het in kaart brengen van synaptische connectiviteit op zo’n uitgebreide schaal, evenals het vermogen om synaptische verbindingen te identificeren, een grote stap richting de functionele connectiviteitsmapping van grootschalige neuronale netwerken.

In hun vorige versie gebruikten de onderzoekers de high-performance chip om de effecten van geneesmiddelen op synaptische verbindingen te berekenen. Destijds verklaarde het team dat ze een wafer-scale systeem bouwden voor medicijntesten voor neurologische aandoeningen zoals verslaving, autisme, de ziekte van Alzheimer, de ziekte van Parkinson en schizofrenie.

De biologische synaptische netwerkmapping kan ook een nieuwe strategie bieden voor machine-intelligentie om volgende-generatie kunstmatige neurale netwerken en neuromorfe processoren te bouwen.

Nu het team inzichten heeft verkregen in synaptische verbindingen uit de enorme hoeveelheid gegevens die ze verkregen hebben via parallelle intracellulaire opname, werken ze “aan een nieuw ontwerp dat kan worden ingezet in een levend brein.”

Klik hier om te leren hoe AI & neurowetenschap gezamenlijk het menselijk brein decoderen.

Vooruitgang in hersenmapping & neurotechnologie

Dergelijke studies zijn cruciaal voor het verdiepen van ons begrip van de ingewikkelde synaptische verbindingen van de hersenen, onthullend niet alleen de complexiteit van neuronale interacties maar ook een basis biedend voor geavanceerd onderzoek in hersenmapping, een van de vele opwindende ontwikkelingen die de toekomst van hersenonderzoek vormgeven.

De hersenen zijn tenslotte een interessante maar complexe structuur, waardoor het een steeds populairder veld is onder onderzoekers en instellingen. Interessant genoeg, hoe meer we onze hersenen bestuderen en leren kennen, hoe complexer ze worden. Zoals Jeff Lichtman, professor moleculaire en cellulaire biologie aan Harvard, opmerkte, heeft het simpelweg beschrijven van de natuur onthuld:

“[Dat de hersenen] ingewikkelder zijn dan we dachten.”

Al meer dan een decennium heeft Lichtman een specifiek (een kubieke millimeter) gebied van de cerebrale cortex benaderd om een gedetailleerde kaart van verbindingen in de menselijke hersenen te maken. Laat vorig jaar meldde Harvard Magazine meldde hun analyse dat gliale cellen die neuronen ondersteunen en beschermen, hen 2-op-1 domineren. Een verklaring hiervoor is echter nog niet gevonden. 

Hij en zijn collega’s observeerden ook enkele zeer sterke verbindingen met veel synapsen per cel om de informatie snel door de hersenen te laten stromen, wat volgens hen “misschien… wat herinneringen zijn”.

Hiervoor gebruikten ze weefsel van de temporale kwab van een vrouw en sneden het in meer dan 5.000 secties, waarbij elke sectie werd gescand met een speciaal gebouwde multibeam elektronenmicroscoop met zeer hoge resolutie. 

Google-onderzoekers bouwden vervolgens nieuwe neurale netwerkmethoden om items in elk van deze doorsneden te identificeren en combineerden ze om een 3D-ruimte te creëren. Het zaadgrootte monster dat ze afbeeldden bevatte 57.000 cellen, 230 millimeter bloedvaten en 150 miljoen synapsen.

Lichtman wil als volgende de volledige hersenen van een muis in kaart brengen, aangezien dit nog niet mogelijk is bij de mens. Ondertussen heeft een team van wetenschappers van Princetongekaart de hersenen van een volwassen fruitvlieg in kaart gebracht. 

Eerder hebben onderzoekers de hersenen van een larvale fruitvlieg in kaart gebracht met 3.000 neuronen, maar de volwassen fruitvlieg heeft bijna 140.000 neuronen en tientallen miljoenen synapsen die ze verbinden. De kaart werd gebouwd met behulp van 21 miljoen beelden van de fruitvlieg-hersenen en een AI-model. Met behulp van dit blauwdruk willen de onderzoekers antwoorden geven op welke neuronen verantwoordelijk zijn voor welke gedragingen.

De menselijke hersenen, zoals John Ngai, directeur van de BRAIN Initiative van de Amerikaanse National Institutes of Health, stelde, “is krachtiger dan elke door de mens gemaakte computer,” in veel opzichten, “maar voor het grootste deel begrijpen we de onderliggende logica nog steeds niet.” 

En als we geen “gedetailleerd begrip hebben van hoe neuronen zich verbinden met elkaar, zullen we geen basisbegrip hebben van wat er goed gaat in een gezond brein of wat er misgaat bij ziekte.”

Dit is waarom er een groeiende focus is op het in kaart brengen van onze hersenen. Wetenschappers van het Research Institute van het McGill University Health Centre hebben eigenlijk een methode geïmplementeerd genaamd “optomapping” deze maand om de studie van neuronen drastisch te versnellen.

 Het team heeft al meer dan 30.000 kandidaatverbindingen getest en ongeveer 1.800 synapsen gekarakteriseerd in de visuele cortex van het muizenbrein. 

Belangrijke ontdekkingen met optomapping omvatten unieke verbindingspatronen op verschillende typen inhiberende neuronen, die onze kennis over het informatievoortgangsproces in de corticale lagen van de hersenen uitdagen. Ze toonden ook de zorgvuldige balans van de communicatiestructuren van de hersenen, waarbij sommige verbindingen signalen versterken en andere dempen. 

Bovendien observeerden ze een onevenwicht in hoe verschillende neurontypen geactiveerd worden, wat kan helpen bij aandoeningen zoals autisme en epilepsie. Door veranderingen te pinpointen, zou Optomapping kunnen leiden tot meer gerichte en effectieve behandelingen.

Interessant genoeg, deze maand, de techgigant Meta Platforms (META ) aankondigde dat het een apparaat had ontwikkeld waarmee mensen tekst kunnen produceren alleen door te denken. Hiervoor werden een hersenscanner en een AI-model genaamd Brain2Qwerty gebruikt om taal uit de hersenen te decoderen zonder chirurgie.

Echter, de kans dat het product commercieel wordt, is te laag vanwege verschillende beperkingen. Bijvoorbeeld, de magneto-encefalografie scanner die wordt gebruikt om magnetische signalen te detecteren is extreem groot, weegt ongeveer een halve ton, en is duur, met een kostprijs van $2 miljoen. Hij werkt ook alleen in een afgeschermde kamer om het magnetische veld van de aarde te dempen. 

Maar dit kan zeker helpen ons begrip van de menselijke hersenen en communicatie te verbeteren.

“Proberen de precieze architectuur of principes van de menselijke hersenen te begrijpen zou een manier kunnen zijn om de ontwikkeling van machine-intelligentie te informeren. Dat is de weg.”

– Jean-Rémi King, hoofd van Meta’s Brain & AI team, vertelde aan Tech Review.

De bevindingen tonen aan dat het systeem kan detecteren welke toetsen een “vaardige” typist zou indrukken met een nauwkeurigheid tot 80%. Hoewel niet foutloos, zeiden de onderzoekers dat het nauwkeurig genoeg is om volledige zinnen uit hersensignalen te construeren.

Deze ontwikkelingen afkomstig van een bedrijf met een marktkapitalisatie van $1,76 biljoen, dat voornamelijk actief is in sociale media en AI, kunnen voor sommigen verrassend lijken, maar Meta heeft is betrokken al vele jaren in neurotechnologisch onderzoek.

Bovendien, in tegenstelling tot bedrijven die alleen in neurotechnologie actief zijn, is Meta winstgevend, wat betekent dat het kan investeren in gerelateerd onderzoek zonder zich zorgen te maken over middelen.

Ter context, meldde het bedrijf onlangs zijn Q4-resultaten, die een stijging van 21% jaar-op-jaar in de omzet tot $48,39 miljard lieten zien. Uiteindelijk gebruikten gemiddeld 3,35 miljard dagelijks actieve mensen (DAP) zijn producten. In deze periode registreerde Meta $25,02 miljard aan kosten en uitgaven en $14,84 miljard aan kapitaalinvesteringen, terwijl de vrije kasstroom $13,15 miljard bedroeg, en contanten, kasequivalenten en verhandelbare effecten $77,81 miljard waren. Het heeft ook een investering van ongeveer $60-$65 miljard in AI dit jaar aangekondigd.

Bedrijven die dit gebied vooruitstuwen

Laten we nu een kijkje nemen naar prominente beursgenoteerde bedrijven die aanzienlijke vooruitgang boeken in dit veld.

1. Neuronetics, Inc.

Dit medisch technologiebedrijf ontwikkelt producten voor patiënten die lijden aan neurogezondheidsstoornissen. Het NeuroStar Advanced Therapy System is een niet-invasieve behandeling die transcraniële magnetische stimulatie (TMS) gebruikt om gebieden in de hersenen te stimuleren die geassocieerd zijn met stemming. Het wordt gebruikt om volwassen patiënten met een ernstige depressieve stoornis (MDD) te behandelen. 

Met een marktkapitalisatie van $267 miljoen, worden STIM-aandelen verhandeld tegen $4,80 op het moment van schrijven, een stijging van maar liefst 198,14% YTD. De EPS (TTM) is -1,22, en de P/E (TTM) is -3,94.

Voor Q3 2024 rapporteerde Neuronetics $18,5 miljoen aan omzet, een nettoverlies van $13,3 miljoen, en een daling van de kaspositie tot $20,9 miljoen van $59,7 miljoen aan het einde van 2023. In deze periode verzond het bedrijf 48 NeuroStar-systemen in de VS, en bereikte de omzet $4,1 miljoen, terwijl het aantal behandelingssessies met 2% groeide. 

Neuronetics heeft ook Greenbrook TMS verworven, die naar verwachting zal het pad naar winstgevendheid versnellen, volgens CEO Keith J. Sullivan.

Volgens voorlopige Q4-resultaten is de omzet van Neuronetics voor Q4 naar schatting $22,1 miljoen en $74,5 miljoen voor het volledige 2024. Echter, het heeft aangekondigd betere verwachtingen voor dit jaar, met een totale omzet tussen $145 miljoen en $155 miljoen en een positieve kasstroom in het derde kwartaal. 

#2. NeuroOne Medical Technologies Corporation   

Dit medisch technologiebedrijf ontwikkelt minimaal invasieve oplossingen voor hersenstimulatie, EEG-opname en ablatieoplossingen voor mensen die lijden aan neurologische aandoeningen zoals epilepsie, dystonie, tremoren, de ziekte van Parkinson en chronische pijn.

Zijn producten omvatten Evo corticale elektrodetechnologie voor opname, monitoring en stimulatie van hersenweefsel. 

Daar is het OneRF ablatie-systeem voor het creëren van “radiofrequentielesies in zenuwweefsel voor functionele neurochirurgische procedures.” NeuroOne heeft daadwerkelijk FDA-goedkeuring verkregen voor zijn OneRF Ablation System, waardoor het het eerste en enige is dat dit heeft ontvangen voor zowel elektrische activiteit rapportage als zenuwweefselablatie.

Met een marktkapitalisatie van $34,56 miljoen, worden NMTC-aandelen momenteel verhandeld tegen $1,12, een stijging van 35,61% YTD. De EPS (TTM) is -0,27, en de P/E (TTM) is -4,21.

In het eerste kwartaal van het fiscale jaar 2025 rapporteerde het bedrijf $3,3 miljoen aan productomzet en $1,9 miljoen aan brutowinst op producten terwijl de operationele kosten daalden. Per 31 december 2024 had het $1,1 miljoen aan kas en kasequivalenten, lager dan de $1,5 miljoen die het had per 30 september 2024.

Conclusie

Doorbraken in hersengerelateerd onderzoek zijn cruciaal voor de vooruitgang van de mens. Tenslotte is het ons belangrijkste orgaan, dat bijna elke functie regelt, van gedachten, geheugen en emotie tot beweging, visie en gehoor. Dus, een dieper begrip van de hersenen is noodzakelijk, en het nieuwste onderzoek dat vooruitgang boekt in grootschalige synaptische connectiviteitsmapping markeert een belangrijke stap in het decoderen precies hoe neuronen interageren en communiceren.

Naarmate deze vooruitgangen zich blijven verfijnen, kunnen ze de weg banen voor diepere inzichten in de functionaliteit van de hersenen, helpen bij nieuwe therapeutische strategieën voor complexe aandoeningen, en de neurologische research revolutioneren.

Klik hier voor een lijst van top blue chip farmaceutische bedrijven.

Studieverwijzing:

1. Wang, J., Jung, W. B., Gertner, R. S., et al. (2025). Synaptic connectivity mapping among thousands of neurons via parallelized intracellular recording with a microhole electrode array. Nature Biomedical Engineering. https://doi.org/10.1038/s41551-025-01352-5