Investeren in Nobelprijsprestaties – Asymmetrische Organocatalyse

Geschiedenis van de Nobelprijs

De Nobelprijs is de meest prestigieuze onderscheiding in de wetenschappelijke wereld. Hij werd opgericht volgens de wil van de heer Alfred Nobel om een prijs toe te kennen “aan degenen die, gedurende het voorgaande jaar, de grootste bijdrage aan de mensheid hebben geleverd” in de fysica, scheikunde, fysiologie of geneeskunde, literatuur en vrede.

Later werd een zesde prijs gecreëerd voor economische wetenschappen door de Zweedse centrale bank, officieel de Prijs voor Economische Wetenschappen genoemd, vaak beter bekend als de Nobelprijs voor Economie.

De beslissing over wie de prijs krijgt, ligt bij meerdere Zweedse academische instellingen.

Erfeniszorgen

De beslissing om de Nobelprijs te creëren kwam bij Alfred Nobel nadat hij zijn eigen overlijdensbericht had gelezen, na een fout van een Franse krant die het nieuws over de dood van zijn broer verkeerd begreep. Getiteld “De Doodsgedreven Handelaar Is Dood”, het Franse artikel bekeek Nobel vanwege zijn uitvinding van rookloze explosieven, waarvan dynamiet de beroemdste was.

Zijn uitvindingen waren zeer invloedrijk in het vormgeven van de moderne oorlogsvoering, en Nobel kocht een enorme ijzer- en staalfabriek om deze om te vormen tot een grote wapenfabrikant. Omdat hij eerst chemicus, ingenieur en uitvinder was, besefte Nobel dat hij niet wilde dat zijn erfenis werd gezien als die van een man die fortuin maakte ten koste van oorlog en de dood van anderen.

Nobelprijs

Tegenwoordig wordt Nobel’s fortuin bewaard in een fonds dat belegd is om inkomsten te genereren voor de financiering van de Nobelstichting en de vergulde groene gouden medaille, het diploma en de geldprijs van 11 miljoen SEK (ongeveer $1M) die aan de winnaars wordt toegekend.

Bron: Britannica

Vaak wordt het Nobelprijsgeld verdeeld over meerdere winnaars, vooral in wetenschappelijke vakgebieden waar het gebruikelijk is dat 2 of 3 toonaangevende figuren samen of parallel aan een baanbrekende ontdekking bijdragen.

In de loop der jaren is de Nobelprijs DE wetenschappelijke prijs geworden, die probeert een balans te vinden tussen theoretische en zeer praktische ontdekkingen. Het heeft prestaties beloond die de fundamenten van de moderne wereld hebben gebouwd, zoals radioactiviteit, antibiotica, röntgenstralen, of PCR, evenals fundamentele wetenschap zoals de energiebron van de zon, de elektrische lading van het elektron, atoomstructuur, of supervloeibaarheid.

De zoektocht naar meer katalysatoren

Vanaf de vroege periode van de chemie hebben wetenschappers gezocht naar manieren om chemische reacties te versnellen of moleculen op ongebruikelijke manieren te laten reageren. Soms kan dit worden bereikt door de fysieke omstandigheden te wijzigen, zoals het gebruik van warmte of druk. Voor andere chemische reacties zijn echter speciale stoffen genaamd katalysatoren nodig.

Katalysatoren verhogen meestal de kans dat een chemische reactie plaatsvindt, waardoor de snelheid en/of de efficiëntie ervan toeneemt.

Wat katalysatoren uniek maakt, is dat ze, hoewel ze bij de chemische reactie betrokken zijn, aan het einde ongewijzigd blijven – ze “faciliteren” de reactie alleen.

Dit maakt katalysatoren een vaak vergeten hoeksteen van de moderne wereld en absoluut essentieel in de productie van alledaagse goederen zoals geraffineerde olie, kunststoffen, luchtfilters, waterzuivering, farmaceutica, parfum, smaakstoffen, levensmiddelen, enz.

Samengevat dragen katalysatoren op de een of andere manier bij aan de productie van tot wel 35 % van het wereldwijde BBP.

Verschillende soorten katalysatoren

De eerste ontdekte katalytische activiteit kwam van metalen zoals zilver, nikkel, platina, palladium, enz. Deze katalysatoren zijn echter duur. Metalkatalysatoren hebben ook een lage selectiviteit, wat betekent dat ze veel verschillende reacties kunnen katalyseren.

Hoewel dit soms een voordeel kan zijn, is het niet het geval wanneer slechts één precieze reactie gewenst is, zoals bij de productie van farmaceutische producten.

Een ander type katalysator zijn enzymen. Deze eiwitten kunnen zeer specifieke chemische reacties versnellen en vormen in feite de tandwielen en machines die het leven zelf aandrijven.

De bereiding van pure enzymen was een belangrijke wetenschappelijke doorbraak en werd bekroond met een Nobelprijs in 1946. Tegenwoordig worden enzymen routinematig gebruikt in talloze chemische processen.

De beperking van enzymen is dat ze door de natuur zijn ontworpen om specifieke taken in levende cellen uit te voeren. Wanneer de katalyse nodig is voor iets dat niet gerelateerd is aan biologie, zoals de productie van kunststoffen, kan het erg moeilijk of zelfs onmogelijk zijn om een passend enzym te vinden.

Enzymen kunnen ook fragiel zijn en werken niet onder extreme zuurgraad, bijvoorbeeld. Daarom was er een sterke behoefte aan niet‑metallische, op maat gemaakte katalysatoren. Hier komen organocatalysatoren in beeld. Ze bestaan uit gewone koolstof, waterstof, stikstof, zwavel en fosfor, maar geen metalen.

Organocatalysatoren

In 2021 werd de Nobelprijs voor Scheikunde toegekend aan Benjamin List en David W.C. MacMillan, voor de ontwikkeling van asymmetrische organocatalyse.

Zoals uitgelegd, bestaan organocatalysatoren uit goedkope en overvloedige elementen die de basis vormen van de organische chemie (gecentreerd rond koolstof). Het “asymmetrische” deel is belangrijk, omdat voor de meeste chemische en biologische processen moleculen verschillende versies kunnen vertonen, afhankelijk van hun symmetrie.

Dergelijke veranderingen in de oriëntatie van het molecuul, ook wel “chiraliteit” genoemd, hebben vaak belangrijke consequenties voor de functionaliteit. Bijvoorbeeld, dezelfde limoneenmolecule ruikt anders afhankelijk van welke kant hij georiënteerd is.

Bron: Nobel Prize

List & MacMillan waren niet de eersten die organocatalysatoren ontdekten. Sommige werden per ongeluk ontdekt al in 1912 met quinine‑katalyse van de productie van cyanohydrinen. Later werd een op quinine gebaseerd katalysator gebruikt om asymmetrische katalyse uit te voeren.

Bron: Nobel Prize

Echter, gedurende lange tijd bestond er geen raamwerk om organocatalysatoren goed te analyseren, laat staan om nieuwe op maat te ontwerpen.

Hoe werkt katalyse?

De meeste chemische reacties hebben een bepaalde energiedrempel nodig op moleculair niveau, zodat de twee verbindingen “elkaar kunnen raken” en reageren. Katalysatoren brengen de reagentia dichter bij elkaar, verlagen de benodigde energie en maken de reactie sneller en waarschijnlijker.

Bron: Byjus

Dus terwijl specifieke metalen elementen dit verlagen van energieniveaus kunnen veroorzaken vanwege hun inherente atomaire eigenschappen, kunnen de aminozuren van enzymen dit doen via de combinatie van hun 3D‑configuratie en chemische eigenschappen.

Vaak zijn het slechts een paar aminozuren die daadwerkelijk de katalytische reactie uitvoeren, terwijl de rest van het enzym stabiliteit, activatie door biochemische signalen of andere functies biedt.

Bron: Nobel Prize

Dit was het uitgangspunt voor Benjamin List, die wilde onderzoeken of een klein aantal aminozuren, of zelfs slechts één, katalyse kon uitvoeren op dezelfde manier als volledige enzymen.

List‑katalysatoren: Proline & Chiraliteit

List begon te werken met een enkel aminozuur genaamd proline, waarvan al meer dan 25 jaar geleden in de jaren 70 werd aangetoond dat het een potentieel katalysator was. Niet verwachtend een zeer sterke reactie, maar toch nieuwsgierig om er meer over te leren, voerde hij het experiment uit.

Niet alleen werkte proline als katalysator, maar wel zeer sterk. Bij nadere beschouwing van de reactie ontdekte List dat de katalyse asymmetrisch was, waarbij één van de twee mogelijke beelden van het nieuw gevormde molecuul veel waarschijnlijker werd gevormd.

Dit zou de basis vormen voor een nieuwe categorie katalysatoren, door chemici enamine‑katalyse of Lewis‑basiskatalyse genoemd.

In deze katalyse verlaagt een stikstofatoom de benodigde energie, en een carbonzuur stabiliseert de overgangstoestand in de tussenliggende stappen van de chemische reactie.

Bron: Nobel Prize

MacMillan‑katalysatoren: Iminiumion

MacMillan werkte aan metaalgebaseerde asymmetrische katalysatoren, maar realiseerde zich dat de omstandigheden waaronder deze werkten zelden geschikt waren voor industriële toepassingen, waardoor ontdekkingen in laboratoria zelden bruikbaar waren voor grootschalige chemische productie.

In plaats daarvan keek hij naar hoe de basismechanismen van deze metalen konden worden gerepliceerd met organische chemie.

Metalkatalysatoren zijn vooral actief dankzij hun vermogen om tijdelijk elektronen te leveren of op te vangen, waardoor de energiedrempel voor een chemische reactie wordt verlaagd.

Om zo’n vermogen met organische moleculen (met een koolstofskelet) te repliceren, gokte MacMillan op basis van zijn chemische kennis dat het perfecte middel een iminiumion zou zijn.

Als gevolg hiervan zou dit type organocatalysator bekend worden als iminiumion‑katalyse/Lewis‑zuur‑katalyse.

Het idee is dat het stikstofatoom, met een inherente affiniteit voor elektronen, de rol van het metaalatoom in een metalkatalysator kan vervullen. Grote chemische groepen rond de stikstofatomen dwingen de reactie asymmetrisch te verlopen.

Bron: Nobel Prize

De opkomst van organocatalysatoren

MacMillan en List publiceerden hun parallelle bevindingen bijna gelijktijdig in 2000, waarbij het woord om deze nieuwe klasse katalysatoren te beschrijven door MacMillan werd bedacht.

Door volledig uit te leggen en te onderzoeken hoe ze werken, openden de twee onderzoekers en hun teams de weg voor de systematische ontwikkeling van organocatalysatoren, waar eerdere werken meer fragmentarisch of door toevallige ontdekkingen tot stand kwamen.

Organocatalysatoren zijn nu stevig een belangrijk onderdeel van de chemische industrie om een paar cruciale redenen:

• Lagere kosten, vooral bij vervanging van metaalgebaseerde katalyse.
• Asymmetrische productie is zeer belangrijk voor de uiteindelijke productkwaliteit.
  • In het geval van farmaceutica kan het een kwestie van leven of dood zijn, waarbij sommige molecuulsymmetrie nuttig is en andere dodelijk.
• Mogelijk veelzijdiger, met verder werk van zowel MacMillan als List om meer soorten reacties te vinden die enamine en iminiumion kunnen versnellen.
• Milieuvriendelijkere chemische processen; organocatalysatoren zijn meestal niet‑giftig en/of gemakkelijk te recyclen.

Prestaties van organocatalysatoren

Een voorbeeld van hoe organocatalysatoren de chemische industrie kunnen verbeteren, is de synthese van strychnine.

Het gifmolecuul (gebruikt in rattengif) werd voor het eerst gesynthetiseerd in 1952 met een proces dat 29 chemische reacties vereiste. Slechts 0,0009 % van het initiële product werd omgezet in de gewenste strychnine.

In 2011 slaagden onderzoekers die organocatalyse gebruikten erin dit te reduceren tot slechts 12 stappen en bereikten een 7.000‑maal efficiëntere conversieratio.

Massaproductie van complexe organische producten die momenteel uit planten of diepzeedieren worden geëxtraheerd, kan ook belangrijk zijn, zowel om de beschikbaarheid te vergroten als om de prijzen van belangrijke farmaceutische producten te verlagen.

Toekomstige ontwikkeling

Fotokatalyse

De natuur heeft ons een uitstekend voorbeeld gegeven van organocatalysatoren buiten enzymen: fotosynthese. Door de mogelijkheid van organische moleculen om elektronen te verplaatsen te combineren met lichtabsorptie, is fotosynthese de basisenergiebron voor de gehele biosfeer van de aarde.

Indirect is fotosynthese zelfs de bron van de hedendaagse fossiele brandstoffen, de basisblokken die door de petrochemische industrie worden gebruikt.

Met de noodzaak om koolstofemissies te verminderen, zou een ideale situatie zijn om organocatalysatoren te ontwikkelen die licht kunnen gebruiken om energie te produceren, hetzij in de vorm van eenvoudige suikers of waterstof.

Op deze manier wordt zonlicht direct door de katalysator gebruikt om de gewenste chemische reactie aan te drijven, in plaats van eerst door zonnepanelen te worden geabsorbeerd, omgezet in elektriciteit en vervolgens gebruikt voor processen zoals elektrolyse.

Dit zou de kosten van biobrandstoffen drastisch kunnen verlagen, een vereiste als we ze economisch concurrerend willen maken ten opzichte van fossiele brandstoffen.

AI-molecuulontwerp

Er bestaan triljoenen mogelijke molecuulontwerpen, waarvan slechts een klein deel in welke vorm dan ook bestudeerd is.

Het probleem bij het gebruik van computers om deze moleculen te simuleren, is dat wanneer men uitsluitend vertrouwt op fysica en kwantummechanica, de berekeningen al absurd complex worden voor alles met meer dan 5‑10 atomen.

Momenteel worden veel AI‑systemen ontworpen om het juiste antwoord te “raden” in plaats van een brute‑force berekening uit te voeren.

Dit kan nieuwe potentiële moleculen en ontwerpen opleveren die anders niet zouden zijn geraden. Deze methode levert al vruchten op, bijvoorbeeld AlphaFold van Google voor eiwitvouwing, voorspellingen over nieuwe molecuul‑antibiotische activiteit, of Microsoft’s (MSFT ) AI4Science‑programma.

Bron: Microsoft

Het is waarschijnlijk dat veel organocatalysatoren nog ontdekt moeten worden, en dat AI deze innovaties radicaal kan versnellen, zoals we bespraken in “De tijdlijn voor ontdekkingen veranderen door gebruik van Kunstmatige Intelligentie (AI)”.

Investeren in organocatalysatoren

Organocatalysatoren zijn een sleutelonderdeel van de moderne chemische industrie. Het is ook een groeiende markt, naar verwachting 6,4 % CAGR tot 2032.

U kunt investeren in bedrijven die organocatalysatoren produceren via vele brokers, en u kunt hier, op securities.io, onze aanbevelingen vinden voor de beste brokers in de VS, Canada, Australië, het VK, en vele andere landen.

Als u niet geïnteresseerd bent in het selecteren van specifieke organocatalysatoren‑bedrijven, kunt u ook kijken naar ETF’s zoals de iShares STOXX Europe 600 Chemicals UCITS ETF (EXV7) of de Vanguard Materials ETF (VAW) die een meer gediversifieerde blootstelling bieden om te profiteren van de chemische industrie.

Katalysatorenbedrijven

1. BASF (BASFY)

Een reus in de chemische industrie, BASF heeft meer dan 110.000 medewerkers in 11 divisies gegroepeerd in 6 segmenten: Chemie, Materialen, Industriële Oplossingen, Oppervlakte‑technologieën, Voeding & Zorg, en Agrarische Oplossingen.

Meer dan 20 % van de activiteit komt van chemie en kunststoffen en meer dan 20 % van transport. Het heeft ook een sterke aanwezigheid in de landbouw en consumptiegoederen.

Bron: BASF

BASF’s katalysatiedivisie heeft meer dan 8.000 medewerkers, met 30 productielocaties.

Het bedrijf investeert massaal in R&D, met een jaarlijkse uitgave van meer dan $2 mrd, verspreid over vele sectoren, maar met een sterke focus op groei in de agrarische sector (pesticiden, herbiciden en zaadbehandeling).

Bron: BASF

De expertise in kunststoffen en andere chemische productie strekt zich uit tot op nanoschaal, met name een leidende positie in nanodeeltjes‑oppervlaktecoating, poreuze materialen en polymeren.

Gecombineerd met expertise in katalysatoren zal dit BASF waarschijnlijk tot een centrum van de toekomstige economie maken, gebaseerd op innovaties in chemie, batterijen, farmaceutica, nanotechnologie, biotechnologie, enz.

2.  Schrödinger, Inc.

Het bedrijf is gespecialiseerd in fysica‑gebaseerde modellen om het best mogelijke molecuul voor een gegeven doel te vinden, waarbij conflicterende metrics zoals potentie, oplosbaarheid, half‑leven, synthese‑baarheid, enz. in balans worden gebracht.

Het gebruikt ook “normale” machine learning, maar de toevoeging van een fysica‑gebaseerd model maakt het mogelijk om te testen in volledig nieuwe velden waarvoor geen dataset bestaat om de AI te “trainen”. Dit stelt Schrödinger (SDGR ) in staat om van 1 miljard potentiële moleculen te komen tot slechts 8 solide kandidaten in een kwestie van dagen, uitsluitend via digitale berekeningen.

Bron: Schrodinger

Schrödinger tekende in 2020 een 5‑jarig samenwerkingsakkoord met Bayer voor een omzet van $10 M. Het akkoord is om Schrödinger‑technologie samen met Bayer in‑silico voorspellingsmodellen te gebruiken.

Een andere recente samenwerking is met Lilly in 2022, met tot $425 M aan totale mijlpaalbetalingen voor succesvolle ontdekkingen.

Vorige samenwerkingen omvatten Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ) Bristol Myers Squibb en andere kleinere farmaceutische bedrijven.

Algemeen bouwt Schrödinger een groeiende portfolio op, inclusief steeds meer propriëtaire en volledig eigendom moleculen. Het heeft momenteel 8 producten in haar propriëtaire pijplijn, met 2 in fase I van klinische proeven. En 23 producten in partner‑programma’s en samenwerkingen, met 5 in fase I en 3 in fase II van klinische proeven.

Bron: Schrodinger

Hoewel het nog geen omzet genereert, is het bedrijf nog steeds niet winstgevend, met focus op uitbreiding en R&D‑uitgaven om de technologie te verbeteren. Het zou op korte termijn geen serieuze zorg moeten zijn, aangezien het bedrijf meerdere jaren operationele cash op de balans heeft.

Het kijkt ook naar uitbreiding naar nieuwe segmenten buiten geneesmiddelenontdekking, zoals complexe biopharmaceutica of zelfs materialen zoals chemicaliën, batterijen of polymeren.

Bron: Schrodinger

Investeerders zullen de nieuwe samenwerkingen in de gaten moeten houden, omdat deze de vooruitgang van Schrödinger’s technologie weerspiegelen, beoordeeld door leiders in de industrie op basis van vertrouwelijke gegevens, evenals mogelijke successen bij het uitbreiden van de kerntechnologie naar nieuwe markten.

Met organocatalysatoren en de algehele organische chemie die een groeiende rol innemen, zullen AI‑modellen zoals die van Schrödinger een toenemende rol spelen bij het ontwikkelen van nieuwe moleculen en het optimaliseren van vaak decennialange chemische productieprocessen.