Neuron PT Menyimpan Rahasia Dampak Kesehatan Mental Psilocybin

Jamur tidak hanya tentang visual yang memutar dan sensasi euforia. ‘Jamur ajaib’ ini juga dikenal karena janji terapeutik yang luar biasa. Tetapi pernahkah Anda bertanya-tanya apa yang sebenarnya berada di balik efek halusinogenik yang Anda dapatkan dari jamur? 

Nah, bintang utama dalam pertunjukan ini adalah psilocybin, yang tidak terdapat pada semua jamur melainkan hanya pada jenis tertentu. Zat aktif ini yang memberikan ‘keajaiban’ pada ‘jamur ajaib’, dan kini mendapat banyak sorotan tidak hanya karena efek halusinogeniknya tetapi juga karena potensinya menyembuhkan pikiran.

Sebuah studi yang dilakukan¹ oleh Departemen Psikiatri Washington University School of Medicine musim panas lalu menemukan bahwa hanya satu dosis psilocybin saja sudah cukup untuk menghasilkan efek terapeutik yang cepat dan bertahan pada manusia.

Penelitian juga menemukan bahwa psilocybin efektif dalam mengobati depresi dan kecemasan, serta gangguan penggunaan tembakau dan alkohol. Penurunan gejala klinis ternyata dapat bertahan hingga dua belas bulan setelah hanya satu hingga tiga pemberian psilocybin. 

Sebuah studi² beberapa tahun lalu oleh Center for Psychedelic and Consciousness Research, Departemen Psikiatri dan Ilmu Perilaku, Johns Hopkins University School of Medicine, menemukan bahwa psilocybin bahkan dapat meningkatkan plastisitas emosional dan otak. Temuan tersebut juga mendukung hipotesis bahwa efek negatif dapat menjadi target terapeutik bagi psilocybin.

Sementara psilocybin dikenal karena memicu euforia, ketenangan, dan kebangkitan spiritual, efeknya jauh melampaui hal tersebut.

Efek potensial lain dari senyawa psikedelik ini meliputi pemikiran terdistorsi, derealisasi, depersonalisasi, pusing, mengantuk, paranoia, kebingungan, mual, halusinasi menakutkan, dan yang lebih penting, persepsi waktu dan ruang yang berubah serta perubahan intens dalam suasana hati dan perasaan.

Meskipun demikian, penggunaan jamur ajaib telah meningkat baik secara rekreasi maupun untuk memperbaiki kesehatan mental.

Meskipun psilocybin telah diadopsi secara luas dan menunjukkan kemajuan yang menjanjikan, masih belum dipahami sepenuhnya. Oleh karena itu, peneliti dan ilmuwan terus berusaha memahami senyawa psikedelik klasik ini serta perubahan yang dapat dibawanya pada pikiran manusia.

Dengan tujuan membantu hal ini, peneliti dari Cornell University melanjutkan studi tentang psikedelik klasik. Mereka mengungkap dua mekanisme otak utama yang membantu menjelaskan bagaimana psilocybin dapat menciptakan efek antidepresan yang bertahan lama.

Mereka telah mengidentifikasi neuron spesifik, neuron PT korteks frontal, dan 5‑HT2A, sebuah reseptor serotonin, sebagai komponen penting yang memediasi aksi obat psilocybin jangka panjang, plastisitas otak, dan perilaku terkait depresi.

Kunci Aksi Terapeutik Psilocybin

Psikedelik ini dikenal karena efektif mengobati gangguan psikiatri, dengan uji klinis menunjukkan bahwa satu atau dua sesi terapi berbantuan psilocybin mengurangi gejala depresi selama beberapa minggu. 

Dihipotesiskan bahwa antidepresan bekerja dengan membentuk dan memperkuat sinaps di korteks prefrontal. Hal ini mencegah disfungsi sinaptik pada depresi. 

Sejalan dengan kerangka ini, studi pada tikus menunjukkan bahwa satu dosis obat psikedelik seperti psilocybin menghasilkan peningkatan ukuran dan kepadatan spine dendritik apikal, yang berperan penting dalam plastisitas sinaptik dan pemrosesan informasi, pada sel piramidal kortikal.

Namun, neuron bersifat beragam, sehingga belum jelas bagaimana adaptasi saraf yang dipicu psikedelik muncul pada berbagai tipe sel eksitatori. 

Secara khusus, terdapat dua populasi utama yang tidak tumpang tindih dari sel piramidal kortikal, neuron paling umum di korteks serebri. Populasi ini meliputi neuron intratelencephalic (IT) dan neuron piramidal traktus (PT), masing‑masing dengan sifat seluler yang berbeda.

Neuron‑neuron ini juga berpartisipasi dalam sirkuit jarak jauh yang berbeda karena mereka mengirim proyeksi aksonal yang berbeda (jalur yang dibentuk oleh proyeksi panjang dan ramping neuron yang menghantarkan impuls listrik ke neuron lain) untuk berkomunikasi dengan wilayah otak yang berbeda.

Tipe sel piramidal ini mendukung berbagai fungsi perilaku, dan gangguannya telah dikaitkan dengan gangguan neuropsikiatrik.

Mengenai bagaimana neuron‑neuron ini (PT dan IT) merespon psilocybin, studi yang ada memberikan sinyal yang berbeda mengenai bagaimana mereka berkontribusi pada aksi obat psikedelik.

Studi terbaru mengukur dampak akut dan jangka panjang psilocybin pada neuron PT dan IT di korteks frontal medial tikus. Untuk menyelidiki dampak psilocybin pada tipe sel piramidal, peneliti menggunakan elektrofisiologi spesifik tipe sel, gangguan kemogenetik, dan pencitraan optik in vivo.

Ditemukan bahwa neuron PT secara khusus dipicu oleh psilocybin untuk meningkatkan transien kalsium sinaptik, yaitu peningkatan singkat konsentrasi ion kalsium yang penting untuk plastisitas sinaptik. Transien ini juga meningkatkan aktivitas lonjakan pada hewan. 

Sementara psilocybin memicu plastisitas struktural pada neuron PT dan IT, studi lebih lanjut menemukan bahwa manipulasi kausal menunjukkan neuron PT korteks frontal diperlukan untuk efek psilocybin dalam uji perilaku terkait stres. 

Selain itu, studi mencatat bahwa reseptor 5‑HT2A diperlukan untuk remodel struktural yang dipicu psilocybin pada neuron PT. Sebagai subtipe reseptor serotonin, reseptor 5‑HT2A terlibat dalam berbagai fungsi fisiologis dan kondisi seperti psikosis serta efek halusinogenik. 

Identifikasi ini berpotensi memungkinkan farmasi menyampaikan manfaat perubahan suasana hati dari psilocybin sambil menahan efek halusinasi dengan menargetkan neuron spesifik dan reseptor serotonin mereka di korteks frontal medial.

Klik di sini untuk mempelajari sel bahan bakar jamur yang dibuat dengan bantuan pencetakan 3D.

Perjalanan Neural Psilocybin

Studi terbaru, yang didukung oleh National Institutes of Health, Connecticut Department of Mental Health and Addiction Services, Source Research Foundation, dan One Mind–COMPASS Rising Star Award—dipimpin oleh Alex Kwan, seorang associate professor di bidang teknik biomedis. Studi ini dibangun di atas studi sebelumnya.

Studi tahun 2022 menggunakan mikroskopi optik bersama alat lain untuk mengungkap bagaimana psikedelik menerangi jalur saraf otak, yaitu koneksi antara neuron di otak dan sistem saraf.

Setahun sebelum itu, Kwan menggunakan mikroskopi dua‑fotons untuk menunjukkan bahwa satu dosis psilocybin menghasilkan peningkatan 10% dalam jumlah koneksi neuronal pada otak tikus. 

Studi lain Kwan beberapa bulan lalu, akhir tahun lalu, sekaligus membagikan wawasan tentang bagaimana obat psikedelik, psilocybin dan mescaline, mengurangi kecemasan. DOI psikedelik (2,5‑dimethoxy‑4‑iodoamphetamine) melakukan ini dengan mengaktifkan hippocampus ventral (vHPC), yang terlibat dalam memori sosial dan emosi, serta interneuron fast‑spiking di sana, yang dikenal untuk menenangkan neuron lain dan mencakup 10%‑15% sel di wilayah vHPC.

Untuk karyanya, Kwan menerima One Mind Rising Star Award 2022 untuk Penelitian Kesehatan Mental, dan kemudian melanjutkan mencari jawaban di balik pembentukan koneksi neuronal baru, jalur mana yang diperkuat, dan apakah perubahan ini mendukung efek terapeutik psilocybin.

Jadi, dengan menggunakan mikroskopi dua‑fotons, pelacakan virus, dan manipulasi optogenetik, mereka memetakan respons neural otak terhadap bahan kimia psikoaktif.

Pada saat itu, Kwan mencatat “kekosongan besar dalam hal pemahaman” tentang apa yang dilakukan psikedelik pada otak pada tingkat sirkuit neural. “Ada rangkaian peristiwa yang terjadi yang pada akhirnya mengarah pada perubahan perilaku akut dan jangka panjang yang mungkin berguna untuk pengobatan. Namun di antara itu banyak yang masih berupa kotak hitam,” tambahnya.

Dalam studi terbaru, idenya adalah mengidentifikasi tepat di mana koneksi neuronal tumbuh pada tipe sel. Menurut Kwan:

“Kami mulai bereksperimen dengan tipe sel ini, dan kami bertanya: Mana yang penting untuk efek perilaku psilocybin? Jika kami menenangkan beberapa neuron ini, apakah psilocybin masih dapat melakukan fungsinya dan bersifat terapeutik?” 

Untuk efek terapeutik, korteks frontal yang penting. Sementara itu, efek persepsi subjektif, alias “trip,” kemungkinan bergantung pada wilayah otak lain, misalnya jalur visual. Jadi, hal ini dapat memiliki implikasi penting bagi pengobatan farmasi.

Seperti yang dicatat Kwan, fokus perusahaan farmasi saat ini adalah mengembangkan obat yang dapat menghilangkan trip sekaligus memberikan manfaat pengobatan penyakit mental. Menurut Kwan, yang memimpin proyek ini:

“Namun apa yang ditunjukkan oleh pekerjaan ini adalah bahwa hal itu bisa sulit, karena pada akhirnya, mereka menargetkan reseptor yang sama. Jadi seseorang mungkin mempertimbangkan untuk hanya mengirimkan obat ke area otak tertentu, yang dapat menjadi cara yang lebih baik.” 

Untuk studi ini, peneliti menggunakan mikroskopi dua‑fotons (TPM), teknik pencitraan fluoresensi yang memungkinkan visualisasi jaringan hidup dengan kedalaman besar, pada tikus yang direkayasa secara genetik dan menargetkan neuron PT serta neuron IT di otaknya.

Sementara menenangkan neuron IT tidak mengubah efek perilaku psilocybin, menonaktifkan neuron PT membuat obat tidak efektif. Hal ini membuktikan bahwa neuron PT dan jalurnya, yang berjalan dari korteks frontal ke midbrain dan batang otak, sangat penting bagi efek psilocybin.

Reseptor 5‑HT2A pada tipe sel ini ternyata sama pentingnya. Ketika reseptor tersebut dihilangkan, efek perilaku positif psilocybin juga menghilang. Reseptor ini memainkan peran penting dalam mengalami trip halusinogenik akut jangka pendek. 

“Ini menunjukkan bahwa sebenarnya reseptor serotonin 2A yang sama juga sangat penting untuk efek perilaku jangka panjang. Sirkuit otaklah yang berbeda.”

– Kwan

Secara keseluruhan, dengan menyajikan tipe sel dan reseptor yang bertanggung jawab atas aksi psikedelik, studi ini menyoroti sirkuit neural yang mungkin menjadi target menjanjikan untuk neuromodulasi dan pengobatan presisi.

Perusahaan Inovatif

Mind Medicine (MindMed) Inc.

Among companies actively exploring psilocybin and related therapeutic areas, the NASDAQ‑listed Mind Medicine is a prominent one, which is developing psychedelic‑inspired medicines, including psilocybin derivatives.

MindMed is a biopharmaceutical company developing new candidates to treat brain health disorders. It aims to lead treatments that unlock new opportunities to improve patient outcomes by building a pipeline of product candidates focused on neurotransmitter pathways.

With its products, the company will offer better outcomes by restoring neural pathways for sustained remission, improving patient experience through single administration, lowering costs through timely screening and early treatment, and improving clinician experience via treatments with meaningful improvements.

In particular, the company strives to deliver on the therapeutic potential of psychedelics and other novel compounds to address Generalized Anxiety Disorder (GAD), which affects 20 million adults, Major Depressive Disorder (MDD), affecting 31 million people, and Autism Spectrum Disorder (ASD), influencing 5.4 million adults in the U.S.

Sekarang, saham perusahaan dengan kapitalisasi pasar $368,55 juta diperdagangkan pada $4,80, turun 29,74% tahun ini sejauh ini. Kinerja saham yang mengecewakan ini terjadi setelah tahun 2024 yang kuat, meskipun harga telah stagnan selama lebih dari dua tahun dan jauh dari puncak $154 MNMD pada Maret 2017.

Penurunan terbaru saham MNMD terjadi saat seluruh pasar saham AS mengalami turbulensi akibat pengumuman tarif Presiden Donald Trump, yang menimbulkan kekhawatiran akan perang dagang. 

Pasar saham secara luas saat ini mengalami penurunan tajam dengan S&P 500 turun 19%, Nasdaq turun 23%, dan Dow Jones turun 16,4% dari level tertinggi sepanjang masa (ATH) masing‑masing yang tercapai awal tahun ini.

Minggu ini, ​​Trump juga mengatakan tarif “utama” pada impor farmasi akan segera diumumkan.

Kemudian ada fakta bahwa sebagai perusahaan biofarmasi tahap klinis yang fokus pada obat‑obatan terinspirasi psikedelik, MindMed beroperasi di sektor yang sangat spekulatif dan volatil. Dalam industri semacam itu, sentimen investor dapat sangat sensitif terhadap hasil uji klinis, perkembangan regulasi, dan perubahan dalam lingkungan ekonomi yang lebih luas. Dengan itu, EPS (TTM) MNMD adalah -1,81 dan rasio P/E (TTM) adalah -2,71.

Berita ini muncul hanya beberapa bulan setelah perusahaan mengumumkan penambahannya ke Nasdaq Biotechnology Index (NBI) pada bulan Desember.

“Kami berada dalam fase penting dalam pertumbuhan kami dan penambahan ke NBI lebih memvalidasi potensi kami dalam memberikan nilai jangka panjang kepada pemegang saham seiring kami mengembangkan jalur produk kami dan berupaya memberikan inovasi transformatif bagi orang yang hidup dengan gangguan kesehatan otak.”

– CEO Rob Barrow

Prestasi ini menandai akhir dari “tahun transformatif” di mana perusahaan berhasil melaksanakan banyak tonggak penting. Ini termasuk menerima paten untuk tablet oral disintegrasi MM120 (ODT), memperluas jalur MM120 ODT untuk MDD, dan meluncurkan Voyage, studi Fase 3 MM120 ODT pada GAD. Studi MM120 Fase 2b pada GAD juga menerima penetapan terapi terobosan dari FDA.

MM120 Orally Disintegrating Tablet (ODT) adalah bentuk LSD milik MindMed yang dipatenkan dan dioptimalkan secara farmasi, yang sedang dieksplorasi untuk aplikasi potensialnya pada banyak gangguan kesehatan otak yang serius. Sementara itu, MM402 adalah bentuk R(-)-MDMA milik MindMed, yang khusus untuk pengobatan gejala inti ASD.

Baru‑baru ini, perusahaan menunjuk Matt Wiley sebagai Chief Commercial Officer. Dengan pengalaman luas dalam memperkenalkan terapi neuroscience, Wiley akan mengawasi strategi komersial untuk peluncuran potensial produk pertamanya, MM120.

Ini mengikuti MindMed yang berhasil memberikan dosis kepada subjek pertama dalam studi Phase III Panorama dari bentuk LSD milik perusahaan, MM120 ODT, untuk pengobatan GAD. Uji coba 52‑minggu ini bertujuan merekrut sekitar 250 subjek dan akan dilaksanakan di seluruh AS dan Eropa. Menurut Chief Medical Officer Dan Karlin:

“MM120 ODT merupakan pengobatan yang berpotensi mengubah hidup bagi orang yang hidup dengan GAD, dan jika program pengembangan Fase III kami berhasil, ini dapat menawarkan pilihan yang berbeda dan menarik untuk salah satu kebutuhan tak terpenuhi paling signifikan dalam psikiatri.”

Mengenai keuangan perusahaan, dilaporkan memiliki kas dan setara kas sebesar $273,7 juta pada akhir 2024, dibandingkan $99,7 juta pada akhir tahun sebelumnya. MindMed sebenarnya mengumpulkan $250 juta melalui dua pembiayaan ekuitas dari beberapa investor institusional baru yang akan memperpanjang runway kasnya hingga 2027.

Untuk Q4 2024, perusahaan melaporkan pengeluaran $25,4 juta dalam kas bersih dari aktivitas operasional, naik dari $20,6 juta pada kuartal yang sama tahun sebelumnya, sementara untuk seluruh tahun, jumlahnya $79,1 juta. 

Biaya R&D-nya sebesar $21,8 juta untuk kuartal tersebut, meningkat $10,3 juta dibandingkan 4Q23 karena dimulainya uji coba Fase 3 program MM120, dan $65,3 juta untuk seluruh tahun. Biaya G&A pada 2024, sementara itu, sedikit turun menjadi $38,6 juta karena penurunan biaya layanan profesional, yang sebagian diimbangi oleh aktivitas pra‑komersialisasi dan peningkatan beban kompensasi berbasis saham.

Kesimpulan

Kami telah melangkah jauh sejak masa awal penggunaan psilocybin, yang pada awalnya terbatas pada penggunaan rekreasi dan upacara tradisional. Saat ini, psilocybin sedang diteliti secara aktif untuk mengobati gangguan mental seperti kecemasan, depresi, kecanduan, penggunaan zat, OCD, PTSD, dan banyak lainnya.

Studi menunjukkan bahwa potensi psilocybin dalam mengobati masalah kesehatan mental ini bukan lagi spekulasi melainkan ilmu yang nyata. 

Meskipun menunjukkan potensi besar dalam mengobati gangguan ini secara efektif, masih sedikit yang diketahui tentang cara kerja senyawa psikedelik populer ini dan dampaknya pada otak manusia.

Studi terbaru telah berupaya mengungkap misteri cara kerja zat ini, hingga ke neuron dan reseptor spesifik. Wawasan seperti ini secara efektif membantu psilocybin menjadi realitas medis yang menjanjikan lompatan besar untuk terapi kesehatan mental.

Penemuan bahwa neuron PT dan reseptor 5‑HT2A memainkan peran penting dalam efek bertahan psilocybin tidak hanya memberikan kejelasan baru bagi penelitian psikedelik tetapi juga membuka jalan bagi penggunaan obat ini secara luas dalam pengobatan dan masa depan perawatan yang lebih terarah, generasi berikutnya.