Penelitian Terobosan Mengungkap Wawasan Baru tentang Faktor Penyembuhan Lanjutan

Sebuah studi baru telah menemukan cara untuk secara signifikan mempercepat penyembuhan luka, yang menyumbang hingga $250 bln dalam biaya perawatan kesehatan global. 

Penyembuhan luka merupakan masalah klinis besar, dengan luka memengaruhi lebih dari 8 juta orang di AS pada tahun 2014 saja. Populasi negara yang semakin menua dan obesitas telah menyebabkan ukuran pasar produk penutupan luka tumbuh menjadi $21,4 miliar pada tahun 2022. Diperkirakan akan meningkat lebih dari 4% lagi menjelang akhir dekade ini.

Ada alasan untuk angka-angka mengkhawatirkan ini. Kulit adalah bagian terluar tubuh kita dan terdiri dari tiga lapisan: epidermis, dermis, dan hipodermis. Kulit berfungsi sebagai penghalang awal tubuh terhadap bahan kimia, patogen, cedera mekanis, dan sinar UV. 

Mengingat kulit adalah organ yang paling mudah diakses di tubuh kita, sangat mudah untuk melukainya, yang menyebabkan luka. Cedera semacam itu umum dan dapat berkisar dari ringan hingga parah. Mereka biasanya diklasifikasikan sebagai akut atau kronis.

Ketika luka terjadi, tubuh kita mulai memperbaiki diri melalui interaksi kompleks antara sel, kimia, dan peristiwa fisik. Hal ini dicapai melalui dua mekanisme: regenerasi jaringan, yang melibatkan penggantian jaringan yang rusak dengan mereplikasi sel yang identik, dan perbaikan jaringan, yang memperbaiki jaringan yang hancur, namun mereka kehilangan struktur asli dan fungsi khusus setelahnya.

Proses penyembuhan normal yang canggih pada luka akut terutama melibatkan empat fase: hemostasis, peradangan, proliferasi, dan remodeling. Luka yang tidak melewati langkah-langkah normal ini cenderung tetap berada dalam keadaan peradangan yang tidak teratur.

Pada tahap pertama, cedera merusak pembuluh darah, dan tubuh mengaktifkan trombosit serta melepaskan faktor pertumbuhan untuk menghentikan aliran darah. Pada tahap kedua, jenis sel darah putih khusus yang disebut neutrofil mulai memecah jaringan mati dan menghilangkannya. Pada bagian akhir tahap ini, jenis sel darah putih lain, monosit, muncul dan berkembang menjadi sel besar yang disebut makrofag, yang memakan jaringan yang rusak dan melepaskan sitokin, kemokin, serta faktor pertumbuhan.

Pada tahap tiga, makrofag menghasilkan berbagai zat, yang menyebabkan tubuh memproduksi jaringan baru, yang mengisi dasar luka dan menutup luka. Pada tahap empat, tahap terakhir, tubuh memproduksi dan memecah kolagen untuk merombak jaringan baru.

Berbagai faktor mengganggu proses penyembuhan luka ini, termasuk obat-obatan, infeksi, dan komorbiditas, serta kebiasaan gaya hidup, status nutrisi, dan integritas kulit yang sudah ada sebelumnya. 

Faktor-faktor ini meliputi merokok, yang memengaruhi aliran darah; alkohol, yang menurunkan fungsi imun; radiasi, yang memperlambat penyembuhan luka; nekrosis, yang menyebabkan kematian jaringan; diabetes, yang menyebabkan komplikasi seperti neuropati perifer dan iskemia; obesitas, yang terkait dengan oksigenasi jaringan yang tidak memadai dan peningkatan risiko iskemia; steroid, yang mengurangi produksi kolagen dan proliferasi fibroblas; serta obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID), yang menghentikan angiogenesis.

Memanfaatkan Sistem Imun 

Cedera kulit mengganggu kehidupan sehari-hari jutaan orang, tidak hanya menyebabkan infeksi dan rawat inap yang lama tetapi bahkan kematian dalam banyak kasus. Sejumlah besar sumber daya sedang dihabiskan untuk menemukan strategi manajemen luka yang efektif.

Dalam perawatan luka, terdapat penekanan pada penemuan pendekatan terapeutik baru dan kemajuan teknis untuk manajemen luka akut dan kronis. Namun, hal ini berarti memahami ilmu penyembuhan luka dan bagaimana jaringan memperbaiki serta meregenerasi setelah cedera.

Meskipun banyak kemajuan telah dicapai dalam memahami proses rumit penyembuhan luka, masih ada langkah-langkah yang perlu ditemukan. Inilah yang berhasil dicapai oleh studi baru tersebut. Sekelompok peneliti membuat terobosan besar dengan menemukan bagian penting dari proses penyembuhan luka yang terganggu pada kondisi seperti penuaan lanjut dan diabetes.

Pengobatan kedokteran regeneratif yang berhasil sebenarnya perlu memanfaatkan faktor-faktor yang berperan penting dalam penyembuhan jaringan. Dalam penyembuhan jaringan, sistem imun kita memainkan peran vital.

Oleh karena itu, menyesuaikan sistem imun untuk mempromosikan penyembuhan luka terbukti sangat efektif. Untuk penyembuhan yang tepat, komponen imun bekerja bersama menciptakan rangkaian peristiwa yang kompleks. Oleh karena itu, strategi regeneratif yang mengendalikan komponen imun telah terbukti efektif dalam penyembuhan luka, terutama pada kasus di mana disfungsi imun akibat penyakit seperti diabetes atau penuaan telah merusak penyembuhan jaringan setelah cedera.

Kondisi-kondisi ini cenderung memberikan efek negatif pada penyembuhan jaringan, biasanya menyebabkan peradangan yang persisten di lokasi cedera. Pasien diabetes sebenarnya memiliki risiko seumur hidup sebesar 25% untuk mengembangkan ulkus kaki (DFU), di mana 14% di antaranya berlanjut menjadi amputasi.

“Peluang mengalami luka umum terkait diabetes ini meningkat seiring dengan harapan hidup yang lebih panjang dan kompleksitas medis orang dengan diabetes.”

– Dr. Yen-Zhen Lu dari ARMI, penulis utama bersama studi terbaru ini

Faktor lain yang berperan penting dalam perbaikan dan regenerasi jaringan adalah sistem saraf. Studi telah menunjukkan bahwa saraf perifer esensial pada beberapa spesies hewan yang mampu meregenerasi jaringan. Beberapa studi menggunakan pengurangan saraf pada tikus, yang menunjukkan bahwa neuron nociceptif mempromosikan perbaikan kulit dan serat C non-peptidergik mendorong regenerasi jaringan adiposa (jaringan ikat yang menyebar di seluruh tubuh) setelah kerusakan akibat sinar UV.

Sekarang, neuron sensorik nociceptif atau nociceptor adalah saraf sensorik primer khusus yang merasakan rasa sakit dengan mendeteksi dan merespons rangsangan beracun mulai dari suhu, peradangan, dan bahan kimia hingga tekanan intens.

Neuron sensorik ini dengan ujung saraf di jaringan memainkan peran penting sebagai imunoregulator, memberikan efek perlindungan maupun merugikan. Misalnya, nociceptor dapat mengurangi atau meningkatkan peradangan.

Mengingat kemampuan nociceptor untuk memodifikasi sistem imun dan peran penting sistem imun dalam perbaikan dan regenerasi jaringan, studi ini meneliti pentingnya neuron sensorik peptidergik dalam penyembuhan jaringan setelah cedera akut. Para peneliti selanjutnya menyelidiki penggunaan interaksi neuro-imun untuk meningkatkan penyembuhan jaringan.

Tim tersebut secara khusus menggunakan otot dan kulit sebagai model jaringan dengan nociceptor, di mana sistem imun membantu dalam perbaikan dan regenerasi.

Memanfaatkan Neuron Sensorik untuk Penyembuhan Jaringan

Meskipun belum ada pemahaman yang jelas tentang bagaimana interaksi neuro-imun memengaruhi pemulihan jaringan setelah luka mendadak, studi terbaru yang dipublikasikan di Nature menunjukkan bahwa menghilangkan atau menghancurkan nociceptor NaV1.8 memainkan peran kunci di sini.

Nav1.8, atau saluran natrium yang digerakkan oleh tegangan, terdapat di ganglion akar dorsal (DRG), sekelompok neuron di akar dorsal saraf tulang belakang pada neuron sensorik kecil yang disebut serat C. Serat C ini dapat diaktifkan oleh rangsangan mekanik dan, dengan demikian, dapat membawa sinyal rasa sakit. Jadi, lokasi Nav1.8 dapat menjadikannya target terapeutik penting untuk pengembangan obat baru dalam pengobatan nyeri kronis.

Studi menemukan bahwa, selama proses penyembuhan, ujung nociceptor tumbuh ke dalam jaringan yang terluka dan berkomunikasi dengan sel imun melalui neuropeptida CGRP.

“Secara luar biasa, neuropeptida ini bekerja pada sel imun untuk mengendalikan mereka, memfasilitasi penyembuhan jaringan setelah cedera.”

– Peneliti utama Mikaël Martino

CGRP, atau peptida terkait gen kalsitonin, dilepaskan dari saraf sensorik dan memiliki mekanisme perlindungan penting untuk penyembuhan luka. Ia bekerja melalui protein modifikasi aktivitas reseptor 1 (RAMP1) pada neutrofil, monosit, dan makrofag untuk menghambat manajemen, mempercepat kematian, meningkatkan eferokitosis, dan mempolarisasi makrofag ke fenotipe pro-perbaikan.

Efek CGRP pada neutrofil (sel darah putih yang membantu melawan infeksi) dan makrofag (sel darah putih yang membunuh mikroorganisme, menghilangkan sel mati, dan mendorong aksi sel sistem imun lainnya) dimediasi melalui pelepasan trombospondin-1.

Secara khusus, neuron sensorik penting untuk distribusi CGRP. Hal ini ditunjukkan dengan menghilangkan secara selektif neuron sensorik pada tikus, yang mengurangi CGRP dan secara signifikan mengurangi penyembuhan luka kulit serta regenerasi otot setelah cedera.

Namun, sebagai peptida kecil, CGRP menghadapi tantangan dalam mencapai efek berkelanjutan ketika diberikan secara lokal ke jaringan. Selain itu, konsentrasi CGRP yang tinggi dalam tubuh tidak disarankan, mengingat potensi efek samping di luar target.

Oleh karena itu, tim merancang CGPR dan kemudian menggabungkannya dengan urutan pengikat ECM untuk meningkatkan retensi dan perlindungan tanpa merusak aktivitasnya. Varian CGRP akhirnya diberikan secara topikal pada kulit dan melalui hidrogel fibrin untuk otot.

Dengan pemberian 1 μg, kedua varian CGRP meningkatkan tingkat penyembuhan luka dan pemulihan otot. Dosis lebih rendah, 250 ng dari CGRP yang direkayasa, memberikan hasil yang bahkan lebih baik, sementara dosis tinggi, 10 μg, berkontribusi pada sensitisasi nociceptif perifer.

Kesimpulannya, studi menemukan bahwa pada tikus yang kekurangan nociceptor dan pada tikus dengan neuropati perifer yang mirip dengan yang diamati pada pasien diabetes, penyuntikan eCGRP (varian yang direkayasa) mempercepat penutupan luka dan mempromosikan regenerasi otot. Studi tersebut bahkan menyebutkan bahwa aplikasi CGRP kemungkinan besar akan mempromosikan perbaikan kornea.

Ini menunjukkan bahwa dengan memanfaatkan interaksi neuro-imun, kita dapat mengelola jaringan yang tidak sembuh akibat interaksi neuroimun yang tidak teratur yang merusak penyembuhan jaringan.

Klik di sini untuk daftar sepuluh saham perawatan kesehatan terbaik untuk diinvestasikan.

Membuka Jalan Baru untuk Terapi Efektif 

Seperti yang kita lihat, studi terbaru ini telah membuat penemuan mendalam, “interaksi rumit antara nociceptor, sel imun, dan proses penyembuhan jaringan,” yang memiliki implikasi signifikan untuk memajukan pemahaman kita tentang proses penyembuhan jaringan setelah cedera akut.

Penemuan ini, menurut Associate Professor Martino, memiliki potensi untuk sepenuhnya mengubah wajah kedokteran regeneratif dengan menerangi “peran krusial neuron sensorik dalam mengatur perbaikan dan regenerasi jaringan, menawarkan implikasi menjanjikan untuk meningkatkan hasil pasien.”

Selain itu, temuan ini dapat sangat membantu dalam mengobati jaringan yang penyembuhannya buruk dan luka kronis. Menurut Martino, yang merupakan pemimpin grup di Australian Regenerative Medicine Institute (ARMI) Monash University dan EMBL Australia:

“Dengan memanfaatkan interaksi neuro-imun, tim berupaya mengembangkan terapi inovatif yang menangani salah satu penyebab utama gangguan penyembuhan jaringan, memberikan harapan kepada jutaan orang.”

Dia menambahkan bahwa memanfaatkan potensi “neuro-imun-regeneratif” dapat menghasilkan terapi efektif baik sebagai pengobatan tunggal maupun dalam kombinasi dengan pendekatan yang ada.

Mengungkap mekanisme dasar dalam aspek kompleks proses penyembuhan merupakan hal fundamental bagi penelitian luka dan menemukan solusi yang lebih baik serta lebih efektif untuk mengobati luka.

Berbagai uji klinis saat ini sedang berlangsung, berfokus pada obat baru dan terapi canggih. Khususnya, ratusan perban luka inovatif dengan mekanisme aksi baru dan beragam sedang dalam pengembangan pra-klinis dan klinis untuk mengobati luka akut dan kronis.

Pada luka akut, kemajuan sedang dibuat pada perban luka yang menekan perdarahan, menyerap cairan yang keluar, dan menutup luka untuk mempromosikan penyembuhan. Misalnya, material seperti alginat, poly(N-isopropylacrylamide), dan hidrogel sedang dieksplorasi untuk menciptakan perban luka yang sangat melekat yang mempercepat kontraksi luka.

Pada luka kronis yang tidak melewati tahap penyembuhan biasa, perban baru menargetkan fase peradangan, di mana mereka cenderung bertahan terlalu lama. Selain itu, perban ini memulihkan jaringan kulit dan memberikan perlindungan terhadap infeksi. Pada luka diabetes, studi berupaya memulai proses penyembuhan dengan menginduksi peradangan akut melalui pelepasan neuropeptida substansi P dan pemberian penstabil sel mast. Pada tikus diabetes, penghilangan faktor proinflamasi yang merusak jaringan telah terbukti meningkatkan regenerasi jaringan dan penyembuhan.

Bidang fokus lain adalah substitusi luka kulit untuk luka bakar parah, di mana pencetakan 3D bioprinting mendapatkan perhatian signifikan. Selain itu, uji klinis sedang berlangsung dalam anti-scar dan penyembuhan lanjutan, termasuk yang terkait dengan sel punca, eksosom, dan peptida.

Meskipun semua kemajuan yang dicapai, mengobati luka akut dan kronis menghadirkan banyak tantangan. Untuk mengatasinya, kita memerlukan pemahaman yang lebih mendalam tentang proses yang mendorong cedera dan penyembuhan luka dalam berbagai kasus.

Klik di sini untuk mempelajari pendekatan inovatif dalam meningkatkan harapan hidup manusia.

Kesimpulan

Sementara manusia secara umum gagal menyembuhkan luka mereka tanpa bekas, banyak hewan dapat meregenerasi luka tanpa bekas. Cetacea, mamalia berkulit ketat, telah menunjukkan kapasitas luar biasa untuk menyembuhkan cedera jaringan lunak yang dalam, meskipun informasi penting tentang penyembuhan luka mereka masih kurang. Namun, salamander memiliki kemampuan regeneratif yang mengesankan. Tidak hanya mereka dapat menyembuhkan cedera internal dan eksternal tanpa bekas, tetapi salamander juga dapat menumbuhkan kembali anggota tubuh yang hilang.

Terutama, hewan yang dapat meregenerasi tanpa bekas cenderung memiliki tulang yang “sangat kecil” dan jaringan yang “hampir gelatinous”.

Bukan berarti manusia tidak memiliki kemampuan ini; kemampuan luar biasa janin manusia untuk menyembuhkan luka kulit tanpa bekas di dalam rahim telah dipelajari oleh ilmuwan, kemampuan yang biasanya kita kehilangan setelah lahir. Namun sekarang, seperti yang telah kita bahas di atas, penemuan molekul tersebut telah mempercepat proses penyembuhan secara signifikan, hingga 2,5 kali lebih cepat dan 1,6 kali lebih banyak regenerasi otot pada model hewan.

Secara keseluruhan, inovasi, terobosan, dan kemajuan teknologi memastikan bahwa pasien menerima perawatan paling efektif, menandakan masa depan cerah untuk perawatan luka dan penyembuhan lanjutan bagi manusia.

Klik di sini untuk sepuluh saham bioteknologi menjanjikan teratas.