सिकल सेल रोग और जीन संपादन: 2023 का परिदृश्य

सिकल सेल रोग और जीन संपादन: 2023 का परिदृश्य

सिकल सेल रोग (SCD) एक वंशानुगत रक्त विकार है जिसमें हीमोग्लोबिन जीन का बदलाव असामान्य हीमोग्लोबिन बनाता है। हीमोग्लोबिन लाल रक्त कोशिकाओं में ऑक्सीजन पहुँचाने वाला प्रोटीन है। यह लेख अक्टूबर 2023 की स्थिति और महत्वपूर्ण बाद के बदलावों का वर्णन करता है।

इस कारण लाल रक्त कोशिकाएँ हँसिए का आकार ले सकती हैं और रक्त वाहिकाओं में फँसकर प्रवाह रोक सकती हैं। इससे तीव्र दर्द, सूजन और अंगों को क्षति हो सकती है। रोग में संक्रमण का जोखिम भी बढ़ता है।

यह लाल कोशिकाओं को सामान्य 120 दिनों के बजाय केवल 10 से 20 दिनों में ही मरने का कारण बनाता है, जिससे रोगियों में एनीमिया उत्पन्न होता है।

स्रोत: Wikipedia

मूल लेख के ऐतिहासिक अनुमानों में विश्वभर में दो करोड़ से अधिक और अमेरिका में लगभग एक लाख रोगी बताए गए थे।

अमेरिकी अनुमानों के अनुसार, अश्वेत या अफ्रीकी अमेरिकी शिशुओं में लगभग 13 में से एक सिकल सेल जीन का वाहक और 365 में से एक सिकल सेल रोग से प्रभावित होता है। वाहक होना और रोग होना अलग हैं।

जीन संपादन से पहले भी प्रभावी उपचार उपलब्ध थे: हाइड्रॉक्सीयूरिया और रक्ताधान जटिलताएँ घटा सकते हैं। कुछ रोगियों में दाता की रक्त-निर्माता स्टेम कोशिकाओं का प्रत्यारोपण रोगमुक्ति दे सकता है, लेकिन उपयुक्त दाता और उपचार के जोखिम इसकी सीमाएँ हैं।

लाल कोशिकाएँ लगातार बनती और नष्ट होती हैं। रक्त-निर्माता स्टेम कोशिकाओं में बदलाव का उद्देश्य नई लाल कोशिकाओं का उत्पादन सुधारना है, हर परिपक्व लाल कोशिका को संपादित करना नहीं।

जीन थेरेपी की संभावनाएँ

सिकल सेल रोग का प्रमुख HbS बदलाव HBB जीन में होता है। अन्य हीमोग्लोबिन प्रकार या बीटा-थैलेसीमिया के साथ संयोजन भी रोग पैदा कर सकते हैं। जीन थेरेपी मूल बदलाव सुधार सकती है, नया कार्यात्मक जीन जोड़ सकती है या हीमोग्लोबिन उत्पादन का नियमन बदल सकती है।

सफल स्टेम-सेल संपादन लंबे समय तक लाभ दे सकता है, लेकिन सभी रोगियों में निश्चित आजीवन पूर्ण इलाज की गारंटी नहीं है।

सामान्य CRISPR-Cas9 लक्षित DNA कटाव करता है। यह अपने-आप एक न्यूक्लियोटाइड को त्रुटिरहित बदलने की तकनीक नहीं है। बेस एडिटिंग जैसे तरीकों की कार्यप्रणाली अलग है और प्रभाव तथा सुरक्षा का परीक्षण आवश्यक है।

कई कंपनियां इस तकनीक पर काम कर रही हैं, जिसमें SCD उनका मुख्य फोकस है।

SCD इलाज पर काम करने वाली जीन एडिटिंग कंपनियां

1. CRISPR Therapeutics

CRSP मूल्य चार्ट

CRISPR Therapeutics (CRSP ) की सह-संस्थापकों में इमैनुएल शार्पांतिए थीं, जिन्होंने जेनिफर डौडना के साथ 2020 का रसायन विज्ञान नोबेल साझा किया। कंपनी CRISPR-Cas9 को चिकित्सा में लागू करती है।

स्रोत: CRISPR Therapeutics

CRISPR Therapeutics और Vertex ने सिकल सेल रोग तथा रक्ताधान-निर्भर बीटा-थैलेसीमिया के लिए exa-cel विकसित किया। टाइप 1 मधुमेह के अलग अनुसंधान कार्यक्रम भी थे; exa-cel मधुमेह का उपचार नहीं है।

Exa-cel, BCL11A जीन के लाल-कोशिका-विशिष्ट नियामक क्षेत्र को संपादित करके भ्रूणीय हीमोग्लोबिन HbF बढ़ाता है। यह HBB के मूल सिकल बदलाव को सीधे ठीक नहीं करता। HbF जन्म से पहले स्वाभाविक रूप से बनता है और वयस्क हीमोग्लोबिन से अधिक ऑक्सीजन आत्मीयता रखता है।

बढ़ा HbF कोशिकाओं का सिकल रूप लेना घटा सकता है और बीटा-थैलेसीमिया में कम हीमोग्लोबिन उत्पादन की भरपाई कर सकता है। लाभ और उपयुक्तता रोगी पर निर्भर हैं, सभी मामलों में स्वतः रोगमुक्ति नहीं।

रोगी की अपनी रक्त-निर्माता स्टेम कोशिकाएँ एकत्र कर शरीर के बाहर प्रयोगशाला में संपादित की जाती हैं। उन्हें लौटाने से पहले अस्थिमज्जा को खाली करने वाली कीमोथेरेपी आवश्यक है, जिसके महत्वपूर्ण जोखिम हैं। Exa-cel उपचार का विकासकालीन नाम है, प्रक्रिया का सामान्य नाम नहीं।

2023 की शुरुआती प्रस्तुति में बीटा-थैलेसीमिया के 44 में से 42 रोगियों को लाल कोशिकाओं का रक्ताधान बंद हो गया था; अन्य दो में रक्ताधान की मात्रा 75% और 89% घटी थी। सभी 31 सिकल सेल रोगी अपने उपलब्ध अनुवर्तन में वाहिका-अवरोधी संकट से मुक्त थे; अवधि 2–32.3 महीने थी। ये ऐतिहासिक अंतरिम आँकड़े बाद के सभी विश्लेषणों के समान परिणाम या समूह नहीं हैं। अधिक जानकारी CRISPR Therapeutics की प्रस्तुति में उपलब्ध है।

2023 में exa-cel के विपणन-अनुमति आवेदन समीक्षाधीन थे। FDA ने Casgevy नाम से सिकल सेल रोग के लिए 8 दिसंबर 2023 और रक्ताधान-निर्भर बीटा-थैलेसीमिया के लिए जनवरी 2024 में अनुमति दी। प्रारंभिक अनुमतियाँ 12 वर्ष और उससे अधिक के लिए थीं; वर्तमान FDA उत्पाद सूचना में STN 125787 के लिए दो वर्ष और उससे अधिक का उपयोग भी है। उसी दिसंबर दिन स्वीकृत Lyfgenia जीन जोड़ने वाली थेरेपी है, CRISPR संपादन नहीं।

2. Editas Medicine, Inc.

EDIT मूल्य चार्ट

जेनिफर डौडना Editas की सह-संस्थापकों में थीं। उनकी कंपनियों के बारे में संबंधित लेख “टॉप जेनिफर डौडना कंपनियां जिन्हें देखना चाहिए” में भी पढ़ सकते हैं।

Editas का 2023 का EDIT-301 कार्यक्रम HbF बढ़ाने के लिए संशोधित AsCas12a एंजाइम इस्तेमाल करता था। यह कंपनी के सभी Cas9 कार्यक्रमों के समान नहीं है।

लिंक किया गया लेख अलग Cas12a2 प्रणाली पर है; उसे Editas की AsCas12a तकनीक न समझें: “CRISPR-Cas12a2 क्या है? और यह क्यों महत्वपूर्ण है?”।

Cas12a की संभावित विशेषताएँ:

• अलग लक्ष्य-अनुक्रम आवश्यकताएँ उन स्थानों तक पहुँच दे सकती हैं जहाँ Cas9 उपयुक्त नहीं।
• संपादन की दक्षता लक्ष्य, कोशिका और प्रणाली पर निर्भर है; Cas12a हमेशा Cas9 से अधिक प्रभावी नहीं है।
• कुछ Cas12a प्रणालियों में कई लक्ष्यों को साथ संपादित करना संभव है, लेकिन इससे सुरक्षा स्वतः सिद्ध नहीं होती।

स्रोत: Editas

Editas के पास Cas12a तकनीक के लाइसेंस हैं। AsCas12a कार्यक्रम Cas9 कार्यक्रम नहीं है, लेकिन इससे सभी संभावित व्यावसायिक पेटेंट लाइसेंसों की आवश्यकता पर सार्वभौमिक निष्कर्ष नहीं निकलता।

2023 में EDIT-301, चरण 1/2 के RUBY और EdiTHAL अध्ययनों में था। 40 रोगियों की संख्या नियोजित अध्ययन आकार थी, निश्चित रूप से उपचार पाए लोगों की संख्या नहीं। आप समर्पित प्रस्तुति में क्लिनिकल ट्रायल डिज़ाइन और प्रारंभिक परिणामों के बारे में अधिक पढ़ सकते हैं।

अक्टूबर 2023 में FDA ने गंभीर सिकल सेल रोग के अध्ययन हेतु EDIT-301 को RMAT दर्जा दिया। RMAT विकास और नियामक संवाद को सुगम कर सकता है; प्राथमिक समीक्षा के अपने मानदंड हैं। यह विपणन-अनुमति या तेज स्वीकृति की गारंटी नहीं।

2023 में अनुमानित 2025 तक वित्तीय संचालन क्षमता उस समय का आकलन था। दिसंबर 2024 में Editas ने EDIT-301, बाद में reni-cel, का नैदानिक विकास बंद कर शरीर के अंदर जीन संपादन पर ध्यान केंद्रित किया।

3. Beam Therapeutics Inc.

BEAM मूल्य चार्ट

2017 में स्थापित कंपनी “बेस एडिटिंग” विकसित करती है। इससे प्रायः DNA के दोनों सूत्र काटे बिना कुछ विशिष्ट बेस बदले जा सकते हैं। सभी बदलाव संभव नहीं और प्रक्रिया त्रुटिरहित नहीं है। कई लक्ष्यों का संपादन प्रणाली पर निर्भर है।

Beam के ज्यूसेप्पे चियारामेला ने DNA काटने वाले तरीकों को कैंची के समान और बेस एडिटिंग को DNA के अक्षर बदलने वाली पेंसिल के समान बताया। यह कार्यप्रणाली का रूपक है, पूर्ण सटीकता की गारंटी नहीं।

Beam Therapeutics (BEAM ) 2023 के परिदृश्य में शुरुआती विकास चरण में थी, और उत्पादन सुविधा का संचालन 2023 के अंत में शुरू होने की उम्मीद थी। यह ऐतिहासिक समय-सीमा है, वर्तमान स्थिति नहीं। तब कई कार्यक्रम अनुसंधान या शुरुआती चरण 1/2 में थे।

अनुसंधान में सिकल सेल जैसे रक्त रोग, कैंसर और दुर्लभ आनुवंशिक रोग, जैसे ग्लाइकोजन भंडारण रोग तथा अल्फा-1 एंटीट्रिप्सिन की कमी (AATD), शामिल थे।

स्रोत: Beam Therapeutics

अक्टूबर 2023 में, BEAM Therapeutics ने BEAM-101 और ESCAPE को सिकल सेल रोग के लिए तथा BEAM-302 को अल्फा-1 एंटी‑ट्रिप्सिन कमी के लिए प्राथमिकता देने की अपनी मंशा की घोषणा की।

कंपनी ने हेपेटाइटिस B कार्यक्रम को साझेदार खोजने के लिए रोकने और लगभग 20%, यानी सौ कर्मचारियों की कटौती की घोषणा की। उस समय की नकदी व निवेश और अनुमानित बचत से 2026 तक संचालन की उम्मीद थी। यह अनुमान था, गारंटी नहीं।

यह 2023 की वित्तीय और प्राथमिकता योजना थी। संचालन के लिए धन की अवधि का अर्थ यह नहीं कि उत्पाद के परीक्षण 2026 तक पूरे या स्वीकृत हो जाते।

4. Precision BioSciences, Inc.

Ex vivo उपचार में कोशिकाएँ निकालकर प्रयोगशाला में संशोधित और फिर वापस दी जाती हैं। इससे लौटाने से पहले संपादन जाँचा जा सकता है, लेकिन संग्रह, निर्माण, कीमोथेरेपी और कोशिकाओं के जमने की चुनौतियाँ रहती हैं।

In vivo उपचार में संपादन शरीर के अंदर होता है। इससे कुछ प्रक्रियाएँ सरल हो सकती हैं, लेकिन सही कोशिकाओं तक पहुँचना, पर्याप्त संपादन और सुरक्षा साबित करनी पड़ती है। कम दुष्प्रभाव स्वतः नहीं माने जा सकते।

Precision BioSciences (DTIL ) ने 2022 में Novartis के साथ संभावित in vivo सिकल सेल उपचार पर शोध समझौता किया। इसकी तकनीक CRISPR से अलग ARCUS प्रणाली है, जो शैवाल के I-CreI न्यूक्लिएज़ पर आधारित है।

सिकल सेल कार्यक्रम तब शुरुआती अवस्था में था। 2023 का लेख ऑर्निथिन ट्रांसकार्बामाइलेज़ की कमी के लिए अलग ARCUS-आधारित जीन-प्रविष्टि कार्यक्रम का भी उल्लेख करता था, जिसके साझेदार iECURE थे। यह अलग बीमारी और कार्यक्रम है।

स्रोत: Precision Biosciences

ARCUS और CRISPR अलग संपादन तकनीकें हैं। सफलता नैदानिक परिणाम, सुरक्षा और व्यावहारिकता पर निर्भर है; किसी को भी जीन थेरेपी का निश्चित भविष्य नहीं कहा जा सकता।

बंद या विलंबित जीन थेरेपी कार्यक्रम

सुरक्षा, नतीजों, वित्त या रणनीतिक निर्णयों के कारण जैव-प्रौद्योगिकी कार्यक्रम बंद या सीमित हो सकते हैं।

विशेष रूप से, Intellia Therapeutics, Inc. (NTLA ) (NTLA) ने देखा कि उसके साझेदार Novartis (NVS) ने साझा ex vivo सिकल सेल कार्यक्रम का विकास फरवरी 2023 में बंद किया। साझेदारी 2014 में शुरू हुई थी, उस वर्ष बंद नहीं हुई थी। तब Intellia ने इन‑विवो विधि अपनाने में अपनी रुचि का उल्लेख किया था। इससे in vivo सिकल सेल उपचार की नैदानिक सफलता सिद्ध नहीं हुई।

स्रोत: Intellia

Sangamo Therapeutics (SGMOQ ) (SGMO) और Graphite Bio (GRPH) भी 2023 के बंद या सीमित कार्यक्रमों में शामिल थे। Sangamo का BIVV003 जिंक-फिंगर न्यूक्लिएज़ संपादन पर आधारित था। कंपनी ने चरण 1/2 के बाद बड़े अतिरिक्त निवेश रोककर साझेदार खोजने का निर्णय लिया; सभी शुरुआती परिणाम असफल नहीं थे। Graphite ने पहले रोगी में गंभीर प्रतिकूल घटना के बाद जनवरी 2023 में nula-cel रोका और फरवरी में उसका अपना विकास बंद किया।