Vandbjørnens ‘biostase’-mekanisme kan indeholde nøglen til at forbedre menneskelig levetid

Biostase og de udødelige vandbjørne

Når man studerer biologi og medicin, har forskere altid været interesserede i at opdage, hvad der synes at være “manglende” i andre arter i mennesker. Dette har indtil videre omfattet, for eksempel, hajers modstandskraft mod kræft, udødelige vandmænd, den levetidsforlængende effekt af kaloriebegrænsning på mus og aber samt reptilers regenerations evner.

Et andet dyr, der har fascineret forskere i årtier, er “vandbjørnen”, “mosspigge” eller tardigrade. Dette er en gruppe på 1.100 arter tæt på leddyr (insekter, krebsdyr). De er meget små, mindre end 1 mm / 0,04 tommer i størrelse, og lever i vandrige miljøer i sand, mos, blomstrende planter samt fersk- og saltvand.

Kilde: Britannica

Det, der gør tardigrader specielle, er deres ekstreme modstandskraft over for ekstreme miljøforhold. De kan sætte sig selv i en tilstand af biostase, eller “tun”-tilstand, hvor deres stofskifte kun er 0,01 % af, hvad det er under normale forhold.

Denne evne til at gå ind i biostase giver tardigrader ekstrem modstand mod udtørring, så de kan vente i år og i sidste ende årtier, indtil vandet vender tilbage.

De har også vist sig at overleve et vakuum i 8 dage og 3 dage i en iltfri heliumatmosfære. Prøver har også overlevet temperaturer så lave som −272 °C / −458 °F i flere timer, så lave som −190 °C / −310 °F (flydende luft) i 21 måneder, og så høje som 148 °C / 300 °F.

Så er det ingen overraskelse, at hvis selv en brøkdel af denne ekstraordinære modstandskraft gennem biostase kunne anvendes på mennesker, kunne det radikalt ændre menneskers sundhed og måske levetid.

Biostaseproteiner

Forskerne Silvia Sanchez-Martinez og Thomas Boothby ved University of Wyoming har opdaget, at tardigraders modstandsdygtighed kan drives af specifikke proteiner kaldet CAHS (Cytoplasmic Abundant Heat Soluble).

I et nyligt offentliggjort papir med titlen “Labile assembly of a tardigrade protein induces biostasis,” har de vist, at disse nyidentificerede proteiner får stofskiftet til at sænke, hvilket hjælper tardigraderne med at overleve vejrforhold, der ellers er for hårde uden biostase.

Denne opdagelse bygger videre på tidligere forskning udført af de samme videnskabsfolk, som viste, at tardigradeproteiner kunne bruges til at stabilisere og bevare det farmaceutiske produkt menneskelig blodkoagulationsfaktor VIII ved stuetemperatur. Dette er normalt et meget skrøbeligt molekyle, der nedbrydes, så snart det ikke er i et præcist temperaturinterval.

Forståelse af biostaseproteiner

Forskningen undersøgte et par ting om disse proteiner. Først forsøgte den at forstå den proteinsekvens, der er ansvarlig for de beskyttende virkninger. For det andet forsøgte den at forstå, hvordan de udfører deres funktion.

De opdagede, at CAHS-proteiner kan danne en gel‑lignende struktur. Når den igen fortyndes, kan denne gel vende tilbage til en flydende tilstand. Dette er sandsynligvis hovedmekanismen, der aktiverer CAHS-proteiner i tilfælde af udtørring, den største trussel mod tardigrader i naturen.

De fandt også, at CAHS-proteiner har en “dumbbell” 3D‑konfiguration og er sammensat af hovedsageligt 3 dele.

Kilde: Protein Science

Gel‑dannelsesevnen er fortrinsvis forbundet med β‑sheet‑interaktioner i 3D‑strukturer, hvilket fører til dannelse af komplekse, rør‑lignende strukturer.

Kilde: Protein Science

Samlet set sænker gelen, der dannes af tardigraders CAHS-proteiner, cellens stofskifte indefra. De demonstrerede også, at denne stofskiftesænkning, og ingen anden effekt, er ansvarlig for den øgede overlevelsesrate.

Kilde: Protein Science

Anvendelse af tardigraders modstandsdygtighed gennem biostase på mennesker

CAHS-proteiner i humane celler

Forskerne har også genetisk modificeret humane celler dyrket i laboratoriet til at producere et CAHS-protein. Disse celler viste en øget overlevelsesrate, når de blev udsat for osmotisk stress.

Kilde: Protein Science

De beviste endda, at de samme β‑sheet‑interaktioner og gel‑dannelsesevner, som er vigtige for tardigraders overlevelse, også var ansvarlige for den øgede modstand i de modificerede humane celler.

Til sidst har de vist, at den biostase, der induceres af tardigradeproteinet i humane celler, også er reversibel i mennesker.

Anti-aldringsapplikationer

Aldringsprocessen er ofte korreleret med metabolisk aktivitet og oxidation. Især når den kombineres med cellulær stress fremkaldt af kemikalier, forurening eller generelt dårlige miljøforhold.

Dette betragtes som en af de vigtigste årsager til, at reduktion af kalorieindtagelse har en tendens til at øge levetiden hos mange organismer.

Da det ser ud til, at CAHS-proteiner kan reducere stofskiftet i tilfælde af stress, kunne de også hjælpe med at reducere en af de største årsager til aldring.

Bioteknologiske anvendelser

Medicinsk

En anden potentiel anvendelse af tardigraders CAHS-proteiner er i bevarelse af farmaceutiske biomolekyler og lagrede celler. Det, der tidligere blev gjort for blodkoagulationsfaktor VIII, kunne potentielt anvendes på medicinske behandlinger så forskellige som mRNA‑vacciner, stamceller, hormoner, lægemidler osv.

Potentielt kunne også fødevarer drage fordel af disse proteiner for at øge deres holdbarhed uden at fryse eller køle dem overhovedet.

Landbrug

Da NAHS-proteiner giver stærk beskyttelse mod udtørring, kunne de også bruges til at forbedre afgrøders modstand mod tørke. Den ekstra modstand mod ekstreme temperaturer kan også i nogen grad gælde for planter. Med klimaforandringer, der i stigende grad påvirker landbrug, kunne dette blive et stærkt nyt anvendelsesområde for tardigradeproteiner.

Anti-aldrings- & levetidsvirksomheder

1. MeiraGTx Holdings

MeiraGTx (MGTX ) er et genterapifirma med fokus på aldring og brug af adeno‑associeret virus (AAV) som vektor til levering af gener. Fokus på AAV gør det muligt for virksomheden at udvikle meget tilpasselige terapier til forskellige patologier og celletype.

“Lette forskelle i kapsidproteiner kan modulere effektiviteten, hvormed forskellige kapsider leverer gener til forskellige celler, og dermed tillade udvælgelse af specifikke AAV‑kapsider, der mest effektivt målretter bestemte celletype.”

Teknologien kommer også med en on/off “riboswitch”, der aktiverer det tilsatte gen i patientens krop efter behov, hvilket giver et ekstremt højt kontrolniveau over genterapien.

Virksomheden er aktiv inden for tre terapeutiske felter: øjen, neurodegenerative (inklusive Parkinsons sygdom) og spytkirtelsygdomme.

I december 2023 indgik MeiraGTx en aftale om et aktivkøb på 415 M $ med Janssen for deres behandling af X‑bundet retinitis pigmentosa (XLRP). Virksomheden har også to andre igangværende øjen‑kliniske forsøg i partnerskab med Janssen.

Kilde: MeiraGTX

Det ekstreme kontrolniveau over aktiveringen af MeiraGTx‑teknologiens genterapi kan være yderst relevant for fremtidige levetidsterapier.

Det kan hjælpe med at reducere risikoen for uønskede bivirkninger, som ofte hindrer perspektiverne for anti‑aldringsbehandlinger. Hvis tardigraders CAHS‑protein anvendes i humane celler, kunne det gøre dem udtrykt “on‑demand” i specifikke væv eller som reaktion på bestemte betingelser, hvilket mindsker medicinske og regulatoriske risici.

2. Lineage Cell Therapeutics

Lineage producerer mere end 200 forskellige humane celletype til implantation, startende med pluripotente celler og ved brug af en proprietær guidet differentieringsmetode.

Lineage har to potentielle produkter, der er veludviklede i fase 2 af kliniske forsøg, samt tre andre i et tidligere stadium.

Kilde: Lineage

Flagship‑produktet er OpRegen, i partnerskab med Genentech, som behandler øjenproblemer, herunder aldersrelateret makuladegeneration (AMD). Lineage modtog 50 M $ fra Genentech på forhånd og er berettiget til 620 M $ i milepælsbetalinger samt tocifrede royalties. Den indledende undersøgelse opnåede hidtil uset retinal regenerering for 5 ud af 12 patienter.

Det andet, mere avancerede program er OPC1 (Oligodendrocyte Cell Transplants) for rygmarvsskader. Behandlingen kan hjælpe med at beskytte rygmarven og dramatisk reducere antallet af patienter, der ikke viser forbedring. De indledende resultater har været opmuntrende, med mange patienter, der genvinder fornemmelser, de sandsynligvis ikke ville have haft uden behandlingen.

Kilde: Lineage

“Jeg kunne hverken drikke, fodre mig selv, sende sms eller gøre noget som helst, jeg eksisterede i bund og grund bare. Jeg levede ikke mit liv, jeg eksisterede.” – Kris Boesen, OPC1‑patient

Hvis celler med CAHS‑proteiner faktisk er mere modstandsdygtige (selv uden at nå tardigrade‑niveauer af resistens), kunne det åbne en ny vej for udvikling af anti‑aldringsløsninger og tilføje til de 200+ humane cellelinjer, som allerede findes i Lineage Cell Therapeutics’ (LCTX ) katalog.

3. Bayer Crop Sciences

Bayer Crop Sciences, som udgør halvdelen af koncernen sammen med den farmaceutiske division, fokuserer på innovationer omkring frø, egenskaber og afgrødebeskyttelse.

Kilde: Bayer

Virksomheden er delvist et afgrødebeskyttelsesfirma, med et løsningsspektrum der inkluderer herbicider, fungicider og insekticider. Afgrødebeskyttelsesmekanismen sikrer omkring 30 % af verdensafgrøder, svarende til 550 millioner ton fødevarer, som kunne fodre mere end 2 milliarder mennesker.

Det er også en meget innovativ virksomhed, med projekter i praktisk talt alle mulige retninger for at forbedre planter og afgrøder.

Dens innovationer har hjulpet bioteknologiske forskere med at foretage målrettede forbedringer i plantens DNA. Dens løsninger hjælper med at kontrollere ukrudt gennem indbygget herbicidtolerance og hjælper landmænd med at bevare den genetiske potentiale i deres frø, mens de dyrker mere effektivt med væsentligt reduceret miljøpåvirkning.

Tab som følge af tørke i landbruget udgjorde et samlet tab på 166 mia. $ mellem 1983‑2009. Og prognoser advarer om, at klimaforandringer kan forværre dette problem.

Så hvis det viser sig, at CAHS‑proteiner fra tardigrader kan reducere osmotisk stress ikke kun i dyr, men også i planteceller, kunne dette være et interessant område for virksomheder som Bayer til at skabe tørkeresistente afgrøder gennem genetisk engineering, tilføjende til deres eksisterende sortiment af GM‑planter og genredigering F&U‑indsatser.