Investering i nobelprisbelønnede opdagelser – autofagi

Nobelprisens historie

Nobelprisen er en af videnskabens mest prestigefyldte hædersbevisninger. Den blev oprettet i henhold til Alfred Nobels testamente for at belønne dem, der ”i det foregående år har gjort menneskeheden den største nytte” inden for fysik, kemi, fysiologi eller medicin, litteratur og fred.

Sveriges centralbank oprettede senere en særskilt økonomipris til minde om Alfred Nobel. Den omtales ofte som Nobelprisen i økonomi, men indgik ikke i Nobels oprindelige testamente.

Svenske institutioner udvælger modtagerne af priserne i videnskab og litteratur, mens Den Norske Nobelkomité uddeler fredsprisen.

Et eftermæle

Ifølge en ofte fortalt historie læste Alfred Nobel en fejlagtig nekrolog om sig selv, efter at hans bror var død. En fransk avis skal have kaldt ham en dødens købmand. Historiens præcise betydning for testamentet er usikker. Nobel opfandt både dynamit og senere det røgsvage drivmiddel ballistit; dynamit er ikke et røgsvagt sprængstof.

Nobels opfindelser fik både civile og militære anvendelser. Han købte også Bofors, som udviklede sig fra jern- og stålvirksomhed til våbenproduktion. I sit testamente afsatte kemikeren, ingeniøren og opfinderen størstedelen af sin formue til priser, der skulle gavne menneskeheden.

Nobelprisen

Nobels formue forvaltes gennem investeringer, som finansierer Nobelstiftelsens arbejde og priserne. Modtagerne får en medalje, et diplom og et pengebeløb. I 2024 var beløbet 11 millioner svenske kroner pr. pris, omtrent en million amerikanske dollar.

Kilde: Britannica

Prisen kan deles mellem flere modtagere, typisk to eller tre inden for videnskab, når de har bidraget til samme eller beslægtede opdagelser.

Priserne anerkender både grundforskning og praktiske opdagelser, der har formet den moderne verden, såsom radioaktivitet, antibiotika, røntgenstråler og PCR, samt forskning i Solens energikilde, elektronens ladning, atomkernens struktur og superfluiditet.

Cellens ”selvspisende” genbrug

Bedre mikroskopi gjorde det muligt at undersøge cellernes indre og opdage forskellige strukturer med specialiserede funktioner.

Opdagelser om cellens opbygning og funktion blev anerkendt med Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 1974. En af modtagerne var belgieren Christian de Duve, der blandt andet opdagede lysosomet.

Lysosomer er membranafgrænsede strukturer, hvor enzymer nedbryder materiale. Beskadigede eller overflødige cellekomponenter kan dermed nedbrydes, så byggestenene kan genbruges.

Genbruget kan også hjælpe cellen under næringsmangel ved at frigive byggesten og energi fra dens egne bestanddele.

Kilde: Frontiers

Forskere opdagede efterhånden, at også større strukturer som mitokondrier kan nedbrydes ad denne vej. Ribosomer og andre cellebestanddele kan ligeledes indgå i genbruget.

Ved den form for autofagi, der kaldes makroautofagi, omsluttes materialet af en membranvesikel, som efterfølgende afleverer indholdet til lysosomet.

De Duve indførte betegnelsen autofagi fra de græske ord for ”selv” og ”at spise”. De omsluttende vesikler kaldes autofagosomer.

Kilde: Nobel Prize

Autofagi er en evolutionært bevaret mekanisme, som findes hos mange eukaryote organismer, fra gær og amøber til insekter og pattedyr.

Mange detaljer i mekanismen var længe ukendte. Yoshinori Ohsumi udviklede metoder til at undersøge den i gær og modtog Nobelprisen i fysiologi eller medicin i 2016 for sine opdagelser af mekanismerne bag autofagi.

Kilde: Nobel Prize

Autofagi bliver synlig i gær

Da Ohsumi etablerede sit eget laboratorium i 1988, rettede han sin opmærksomhed mod gærens vakuole. Denne organel har blandt andet en nedbrydningsfunktion, der svarer til lysosomernes i dyreceller.

Gær var en velegnet model, fordi den er nem at dyrke og undersøge genetisk. Dens genom blev også kortlagt tidligere end menneskets genom.

Det var dog vanskeligt at skelne gærens små indre strukturer i mikroskopet, og det var ikke klart, om autofagi forekom hos gær.

Ohsumi anvendte gærmutanter, der manglede bestemte nedbrydende enzymer i vakuolen. Hvis materiale blev leveret dertil uden at blive nedbrudt, ville det ophobes og blive synligt.

Han udsatte derefter gæren for næringsmangel, som stimulerede autofagi. Der ophobedes membranomsluttede autofagiske legemer i vakuolen, som kunne ses med lysmikroskopi. Det gav en praktisk metode til at undersøge processen.

Kilde: Nobel Prize

Jagten på autofagigener

Med en model, hvor autofagi kunne observeres, begyndte Ohsumi at lede efter de gener, som var nødvendige for processen.

Han fremkaldte tilfældige mutationer og undersøgte derefter gærens reaktion på næringsmangel. Mutanter, der ikke ophobede autofagiske legemer, gjorde det muligt at finde gener, som processen krævede.

Arbejdet var omfattende og førte til identifikation af 15 gener, der var nødvendige for autofagi i gær.

Generne blev oprindeligt betegnet APG1–APG15. Senere blev ATG indført som fælles betegnelse for autofagirelaterede gener.

Genernes og proteinernes funktioner

Ohsumi og andre forskere undersøgte også de tilhørende proteiner og deres biokemiske funktioner.

Autofagi styres af flere proteinkomplekser. Under tilstrækkelig næring hæmmer TOR-signalering normalt processen. Ved næringsmangel falder TOR-aktiviteten, hvilket blandt andet gør det muligt for Atg1-komplekset at sætte autofagosomdannelsen i gang. TOR er altså ikke blot et stresssignal, der aktiverer autofagi.

Kilde: Nobel Prize

Fra gær til pattedyr

Identifikationen af generne i gær gjorde det muligt at undersøge beslægtede gener hos pattedyr. Nyfødte mus uden fungerende Atg5 kunne eksempelvis ikke håndtere perioden med næringsmangel mellem fødslen og den første fødeindtagelse og døde hurtigt.

Forsøgene understregede, at autofagi også har afgørende fysiologiske funktioner hos pattedyr.

Autofagiens mange funktioner

Ohsumi og mange andre forskere viste, at autofagi hjælper cellen med at håndtere næringsmangel og andre belastninger ved at frigive byggesten og opretholde dens funktioner.

Autofagi kan også bidrage til at bekæmpe visse intracellulære bakterier og virus. Denne målrettede nedbrydning kaldes xenofagi. Nogle sygdomsfremkaldende organismer kan dog undgå eller udnytte processen.

Autofagi bidrager desuden til fosterudvikling og til cellers differentiering.

Nedbrydning af beskadigede proteiner og organeller er vigtig for cellens kvalitetskontrol. Autofagi kan både modvirke skader, der bidrager til kræftudvikling, og hjælpe etablerede kræftceller med at overleve. Rollen afhænger af sygdommens og cellens tilstand.

Kilde: Nobel Prize

Interessen for autofagi voksede kraftigt efter år 2000, hvilket også afspejledes i et stigende antal videnskabelige publikationer.

Kilde: Nobel Prize

Sygdomme forbundet med autofagi

Forstyrrelser i autofagi kan bidrage til sygdom. At ændre processen er derfor et muligt behandlingsmål, men øget autofagi er ikke en universel kur og kan i nogle sammenhænge være uhensigtsmæssig.

Forskningen har blandt andet undersøgt følgende sammenhænge:

• Ændringer i BECN1, som er beslægtet med gærens ATG6, er undersøgt ved bryst- og æggestokkræft. Der er blandt andet beskrevet tab af en genkopi; det er ikke det samme som, at en bestemt mutation forekommer i størstedelen af alle tilfælde.
  • Ændringer i andre autofagirelaterede gener eller deres udtryk er også forbundet med forskellige kræftformer.
• Visse sjældne genfejl, der påvirker autofagi, kan medføre misdannelser i hjernen, udviklingsforsinkelse, intellektuel funktionsnedsættelse, epilepsi og bevægelsesforstyrrelser.
• Forsøg i dyr forbinder svigtende autofagi med neurodegeneration. Stimulering kan mindske visse proteinaggregaters skadelige virkninger i modeller, men det dokumenterer ikke en effektiv behandling af Parkinsons eller Alzheimers sygdom hos mennesker.
• Autofagi undersøges ved diabetes og metabolisk sygdom. Virkningerne varierer med væv, sygdomsstadie og stofskiftetilstand.
• Nedbrydning af mitokondrier, kaldet mitofagi, er involveret i hjertets funktion og i udviklingen af visse hjertesygdomme. Sammenhængene er komplekse.

I en artikel i Chemical & Engineering News beskrives ophobning af cellemateriale som et fælles tema i flere sygdomme, eksempelvis amyloid ved Alzheimers sygdom. Det er en forenkling af sygdommenes mange mekanismer.

Artiklen nævner også fedtophobning i leveren og ophobning af bestemte stoffer ved sjældne arvelige enzymdefekter. Autofagiens rolle og mulige behandlingseffekter er forskellige i de enkelte sygdomme.

Chemical & Engineering News

Lægemidler rettet mod autofagi

Både stimulering og hæmning af autofagi undersøges som mulige lægemiddelstrategier, afhængigt af sygdommen.

Nogle tidlige forsøg på at hæmme autofagi i kræftceller gav begrænsede resultater. Mekanismens mange funktioner og vanskeligheder ved at ramme den præcist har gjort udviklingen udfordrende.

En anden strategi er at stimulere bestemte dele af autofagien i sygdomme, hvor cellernes genbrugssystem fungerer utilstrækkeligt.

En kendt eksperimentel vej til at stimulere autofagi er at hæmme mTORC1-kompleksets kinaseaktivitet. Det er dog ikke den eneste mulige strategi, og mTOR-hæmning påvirker også mange andre cellefunktioner.

International Journal Of Molecular Sciences

Investering i autofagiforskning

Autofagi er et interessant forskningsområde, fordi processen er central for cellernes vedligeholdelse. Den brede biologiske rolle gør den samtidig vanskelig at påvirke med lægemidler uden uønskede virkninger.

Forskningen kan på længere sigt bidrage til nye behandlinger af blandt andet neurodegenerative sygdomme. I 2024 var det dog ikke dokumenteret, at autofagirettede lægemidler kunne helbrede Alzheimers eller Parkinsons sygdom.

Aktier i relevante biotekselskaber kan købes gennem mæglere, der tilbyder dem. På securities.io findes mægleroversigter for USA, Canada, Australien, Storbritannien og andre lande.

Bredere eksponering mod bioteknologi kan undersøges gennem fonde som WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WDNA/WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH) og First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT). De er ikke specifikke autofagifonde, og spredning garanterer ikke et positivt afkast.

Se også vores oversigter ”Fem ETF’er inden for sundhed” og ”Fem biotekaktier at følge”.

Virksomheder med relation til autofagi

1. Cognition Therapeutics

Cognition Therapeutics er et biotekselskab, der udvikler lægemiddelkandidater mod neurodegenerative sygdomme.

Selskabet undersøger blandt andet amyloid-beta-oligomerer: små proteinansamlinger, som forbindes med Alzheimers sygdom.

Udviklingen af Alzheimer-behandlinger har været vanskelig. Aducanumab blev godkendt i USA i 2021, og Biogen meddelte i 2024, at udvikling og markedsføring ville ophøre. Det var dog ikke den eneste godkendte amyloidrettede behandling: lecanemab var også godkendt, og donanemab blev godkendt i USA i juli 2024. Ingen af dem er en helbredende kur.

Cognition Therapeutics (CGTX ) undersøger CT1812, som påvirker sigma-2-receptorkomplekset. Hypotesen er blandt andet, at stoffet kan modvirke amyloid-beta-oligomerers skadelige binding til nerveceller. Klinisk effekt skal dokumenteres i kontrollerede forsøg.

Oligomerer var allerede undersøgt i andre eksperimentelle behandlinger. CT1812 repræsenterer derfor en bestemt mekanisme, ikke et helt uprøvet mål uden tidligere forskning.

Kilde: Cognition Therapeutics

Ifølge selskabets biologiske model regulerer sigma-2-receptorkomplekset flere processer i nerveceller og nethinden, som kan være relevante ved Alzheimers sygdom, demens med Lewy-legemer og tør aldersrelateret makuladegeneration. Beskrivelsen af komplekset som en ”husholder” er en metafor, ikke dokumentation for behandlingseffekt.

Selskabet undersøger, om sigma-2-modulation kan påvirke blandt andet proteintransport og autofagi. En foreslået mekanisme er ikke det samme som påvist forbedring af patienters sygdom.

Laboratorieforsøg med eksperimentelle sigma-2-modulatorer viste, at de kunne hæmme amyloid-beta-oligomerers binding til nerveceller og fortrænge allerede bundne oligomerer. Resultater fra celleforsøg kan ikke alene forudsige effekten hos mennesker.

I 2024 undersøgte selskabet også CT1812 ved demens med Lewy-legemer og tør aldersrelateret makuladegeneration.

Kilde: Cognition Therapeutics

Alzheimers sygdom ramte ifølge et amerikansk 2024-estimat omkring 6,9 millioner personer på 65 år og derover i USA. Det store behov giver et muligt marked, men et forskningsgennembrud bliver ikke automatisk en kommerciel succes: effekt, sikkerhed, godkendelse og adgang til behandling er afgørende.

Sammenhængen mellem proteinophobning, cellevedligeholdelse og neurodegeneration er et vigtigt forskningsspor. Alzheimers sygdom skyldes dog ikke én enkelt mekanisme, som blot kan løses ved mere autofagi.

2. ImmuPharma (IMM.L)

ImmuPharma er et andet biotekselskab, som undersøger autofagirelaterede mekanismer ved sygdom.

Dets vigtigste kandidat på dette område hedder P140, også kendt som Lupuzor eller forigerimod. Det er en eksperimentel peptidbaseret immunmodulator til behandling af systemisk lupus erythematosus, ikke et godkendt lægemiddel.

I 2024 forberedte selskabet et nyt fase 3-studie af P140 ved lupus og et fase 2/3-program ved CIDP. Tidligere kliniske forsøg og prækliniske resultater udgjorde ikke en garanti for effekt eller godkendelse.

Selskabet undersøgte også BioAMB, en modificeret amfotericin B-kandidat med mulig aktivitet mod svampe og bakterier. Amfotericin B er kendt som et svampemiddel, mens BioAMB var på et præklinisk udviklingstrin.

Målet var blandt andet lavere nyretoksicitet og enklere administration end traditionel intravenøs amfotericin B. Disse var udviklingsmål, som krævede yderligere dokumentation, ikke allerede påviste fordele ved en godkendt behandling.

Kilde: ImmuPharma

ImmuPharma havde indgået aftaler med Avion Pharmaceuticals om licens og udvikling af Lupuzor med henblik på det amerikanske marked. Kommercialisering afhang blandt andet af kliniske resultater og myndighedsgodkendelse.

Forretningsmodellen er at udvikle kandidater til et stadie, hvor større partnere kan indgå aftaler og overtage en del af finansieringen, den videre udvikling og eventuelt markedsføringen. Hver aftales vilkår og risici må vurderes særskilt.