De næste blockbuster-terapier: Helbredelse af neurologiske lidelser

Medicinen har forbedret sig i løbet af de sidste årtier i behandlingen af mange sygdomme. Fra antibiotika til hjertekirurgi eller insulin kan næsten alle dele af kroppen repareres eller forbedres i forhold til for en eller to generationer siden. Selv kræft og genetiske sygdomme bliver mere behandlingsbare, og det er før genredigering eller syntetisk biologi har haft en chance for at øge succesraterne for disse også. Men et organ har været mest modstandsdygtigt over for behandling, og det er et vigtigt organ: hjernen og neurologiske lidelser.

Trods medicinske fremskridt og større opmærksomhed på mental sundhed er mange neurologiske og psykiatriske lidelser stadig vanskelige at behandle. At der mangler en helbredende behandling, betyder ikke, at behandling er umulig. Der findes behandlinger, som lindrer symptomer ved Parkinsons sygdom, Alzheimers sygdom og multipel sklerose og i nogle tilfælde påvirker sygdomsforløbet. Skizofreni og depression kan også behandles, men de eksisterende muligheder dækker ikke alle patienters behov.

Et enormt marked

Den oprindelige beskrivelse angav et neurologimarked på over 33 mia. dollar og en årlig sammensat vækstrate på 3,5 procent. Det er historiske skøn. I den tidligere analyse af produkter til centralnervesystemet, som artiklen henviste til, var syv af de femten førende produkter behandlinger mod multipel sklerose. Andre store markeder er antipsykotiske lægemidler, antiepileptika og antidepressiva.

En aldrende befolkning understøtter væksten, men generelt har den videnskabelige fremgang været langsom og har begrænset markedets vækst, da mange neurologiske sygdomme stadig er dårligt behandlet eller ubehandlelige.

Sygdommene i dette medicinske segment kan være dødelige eller skade patienternes livskvalitet alvorligt. Det potentielle marked kan derfor være langt større end den aktuelle omsætning, som begrænses af manglen på tilstrækkelige behandlinger.

Hvorfor er neurologiske lidelser så svære at behandle?

Neurologi er måske et af de mest komplekse felter inden for biologi og biokemi. Dette skyldes, at vi selv i dag kun begynder at forstå, hvordan hjernen fungerer. Så når den ikke gør, er det svært at finde ud af hvorfor.

Vi ved groft, hvordan neuroner interagerer med hinanden, og hvilken del af hjernen som har hvilken funktion. Det er dog uklart, hvorfor neuroner begynder at degenerere som ved Alzheimers og andre former for demens.

Vi er også meget langt fra fuldt ud at forstå, hvordan hjernen kan generere bevidsthed ud fra kemiske og elektriske signaler. Så mentale sygdomme som skizofreni eller depression er stadig svære at behandle.

En anden vanskelighed er at få lægemidler frem til hjernen. Blod-hjerne-barrieren begrænser mange stoffers passage fra blodet til hjernevævet og kan hindre potentielt nyttige lægemidler i at nå deres mål. Invasive administrationsmetoder kan også medføre risiko for patienterne.

Hjernen har begrænset evne til at regenerere. Der findes tegn på dannelse af nye nerveceller i voksenalderen, men omfanget og betydningen hos mennesker var fortsat omdiskuteret i 2023. Hjernen er vanskelig at reparere, og transplantation af en hel hjerne er ikke en tilgængelig behandling som hjerte- eller levertransplantation.

Nye håb for nye lægemidler

Nye metoder som genomik, transkriptomik og andre multiomiske tilgange, samt 3D-biologi og rumlig biologi, giver forskerne indsigt i nervecellernes funktion og mulige nye mål for lægemidler.

Flere virksomheder foretrækker denne strategi.

1. Neurocrine Biosciences

NBIX Prisdiagram

Dette er en temmelig stor virksomhed med en markedsværdi, der svinger omkring 8‑10 mia. USD mellem 2018‑2022. Den har allerede 2 godkendte lægemidler samt 2 andre licenseret til AbbVie i bytte for royalty‑betalinger (ABBV ).

Forskningsporteføljen i denne oversigt omfattede:

• Syv potentielle neuropsykiatriske behandlinger, herunder valbenazin i fase 3 som tillægsbehandling ved skizofreni.
• Ét neuroendokrinologisk program i fase 3: crinecerfont mod medfødt binyrebarkhyperplasi.
• Fem potentielle neurologiske behandlinger med fase 3-programmer for valbenazin mod chorea ved Huntingtons sygdom og dyskinetisk cerebral parese. Huntingtonstudiet var allerede afsluttet og under FDA-vurdering i 2023.

Kilde: Neurocrine

I den beskrevne periode var virksomheden rentabel og havde positivt frit cash flow. Det angivne P/E-tal over 60 afspejlede store forventninger til forskningsporteføljen, som allerede var indregnet i aktiekursen. Forfatteren anså den for interessant for forsigtige investorer, der søgte en etableret, rentabel virksomhed med fokus på neurologi.

2. Acadia Pharmaceuticals

ACAD Prisdiagram

Acadia er en mellemstor farmaceutisk virksomhed med en markedsværdi på omkring 3‑5 mia. USD. Den har allerede 2 godkendte lægemidler, ét for en komplikation af Parkinsons sygdom (godkendt i 2016) og ét for Rett‑syndrom (godkendt i marts 2023).

Retts syndrom rammer især piger og hæmmer udviklingen fra barndommen; den oprindelige beskrivelse anslog 6.000–9.000 patienter i USA. Før godkendelsen af DAYBUE i marts 2023 fandtes intet lægemiddel specifikt godkendt mod syndromet. Intervallet 575.000–595.000 dollar pr. patient var et historisk skøn over den årlige listepris, ikke prisen på et engangsforløb eller familiens egenbetaling.

Dens forskningspipeline indeholder:

• Et fase‑3 klinisk forsøg for symptomer på skizofreni. Hvis det viser sig effektivt, kan det interessere op til 700.000 patienter i USA.
• Tre andre programmer er stadig i fase 1.

Kilde: Acadia

Acadia havde i 2022 et nettotab på cirka 216 mio. dollar og et negativt frit cash flow på cirka 114 mio. Udgifterne til forskning og udvikling var 361,6 mio. De 369,1 mio. vedrørte salgs- og administrationsudgifter, ikke F&U.

Selvom der ikke blev givet nogen salgsvejledning for Rett‑syndrom-behandlingen, bør gennembruddet med den første behandling for sygdommen tilføre ekstra indkomst til virksomheden inden udgangen af 2023.

Acadia blev beskrevet som en lille, innovativ biotekvirksomhed med lavere risiko end mange andre, takket være et tidligere godkendt lægemiddel og en ny godkendelse. Nyheden om den seneste godkendelse havde kun givet begrænset markedsreaktion. Programmerne mod skizofreni havde potentiale, mens resten af porteføljen var relativt lille.

3. Intra-Cellular Therapies

Intra-Cellular Therapies havde i denne oversigt ét godkendt lægemiddel, CAPLYTA, mod skizofreni og bipolar depression. FDA godkendte brugen ved depressive episoder ved bipolar lidelse type I eller II i december 2021. Salget voksede fra 81,7 mio. dollar i 2021 til 249,1 mio. i 2022, omtrent en tredobling.

Den snævre sammenligning af konkurrenter gjaldt lægemidler mod depressive episoder ved både bipolar lidelse type I og type II; quetiapin var et andet sådant lægemiddel. Det betød ikke, at der kun fandtes én alternativ behandling mod alle former for bipolar depression. Artiklen angav cirka 11 millioner voksne med bipolar lidelse i USA og op til 21 millioner for de bredere indikationer inden for stemningslidelser, som virksomheden håbede at nå med CAPLYTA.

Intra-Cellulars forskningsportefølje fokuserede på neuropsykiatriske lidelser og omfattede et fase 3-forsøg ved egentlig depression samt seks andre forsøg i fase 1 og 2.

Kilde: Intra-Cellular Therapies. I september 2022 havde virksomheden 630,5 mio. dollar i likvider, likvide ækvivalenter, bundne likvider og investeringer uden finansiel gæld. Nettotabet for 2022 var 256,3 mio. Markedsføringen af CAPLYTA over for cirka 58.000 læger var en investering i fremtidigt salg. Omsætningsvæksten understøttede strategien, men virksomheden var endnu ikke rentabel.

Intra-Cellular Therapies voksede hurtigt i en kommercielt attraktiv niche. Flere recepter på CAPLYTA og mulige udvidelser af indikationerne kunne støtte omsætningsvæksten. Hvis lægemiddelkandidaterne fik succes, kunne de drage nytte af det eksisterende produkts salgsnetværk.

Investorer vil regne med, at noget af pipelinen bliver godkendt, og at salgsomkostningerne falder, når virksomhedens lægemidler er veletablerede på markedet.

4. Karuna Therapeutics

I begyndelsen af 2023 havde Karuna ingen godkendte lægemidler eller indtægter fra lægemiddelsalg. Virksomheden var dog ikke helt uden omsætning: licensindtægterne i 2022 var 10,6 mio. dollar.

Karunas vigtigste lægemiddelkandidat, KarXT, blev undersøgt i flere fase 3-programmer mod skizofreni og psykose ved Alzheimers sygdom. Virksomheden havde også andre tidlige programmer. En mulig godkendelse og lancering mod skizofreni var mål for 2024, ikke en garanteret tilladelse eller lanceringsdato.

Kilde: Karuna Pharmaceuticals

Den 31. december 2022 havde Karuna cirka 1,1 mia. dollar i likvider, likvide ækvivalenter og investeringer. Ifølge datidens prognose kunne de finansiere driften gennem 2025. Aktieudbuddet i marts 2023 tilførte senere 460 mio. dollar brutto og var ikke en del af saldoen ved udgangen af 2022.

Ved potentielt at nå både nogle Alzheimers‑patienter og skizofreni‑patienter, gør dette det samlede adresserbare marked for lægemidlet i fase‑3‑forsøget op til 10‑15 millioner mennesker.

Investorer i Karuna satser på, at deres mest avancerede lægemiddel godkendes i 2024. Finansieringen til at nå denne milepæl er tilstrækkelig, men at mislykkes med at få FDA‑godkendelse vil sandsynligvis have en negativ indvirkning på aktiekursen.

Ny teknologi til undsætning.

Nogle neurobiotekvirksomheder undersøger celleterapier til at støtte eller reparere nervesystemet ud over udviklingen af nye lægemidler. Tilførsel af celler indebærer ikke nødvendigvis direkte udskiftning af nerveceller.

BrainStorm Cell Therapeutics

BCLI Prisdiagram

BrainStorm undersøgte sin teknologi ved multipel sklerose, Alzheimers, Parkinsons og Huntingtons sygdom samt autismespektrumforstyrrelser på forskellige udviklingstrin. ALS-programmets fase 3-forsøg var afsluttet uden statistisk signifikante resultater for de primære eller sekundære effektmål. Virksomheden fremhævede efterfølgende eksplorative analyser med mulige virkninger hos patienter med mindre fremskreden sygdom. Det dokumenterede ikke forebyggende virkning. Yderligere FDA-vurdering blev søgt i 2023 uden garanti for godkendelse.

Kilde: Brainstorm Cell

BrainStorm bruger sin autologe celleterapiplatform NurOwn®. Mesenkymale stamceller fra patientens knoglemarv opformeres uden for kroppen og stimuleres til at udskille neurotrofe faktorer; de omdannes ikke til nerveceller. De angivne syv dage vedrørte ifølge virksomhedens præsentation perioden fra optøning til administration. Den indledende isolering og opformering tog cirka tolv dage, så hele den beskrevne proces varede omkring nitten dage.

Finansieringen var presset. Den 31. december 2022 havde BrainStorm cirka 3 mio. dollar i likvider, likvide ækvivalenter og kortfristede bankindskud. Nettotabet for hele 2022 var cirka 24,3 mio. Det pegede på behov for yderligere finansiering gennem egenkapital eller gæld til ALS-programmet og den øvrige forskning.

Samlet set virker Brainstorm som en interessant virksomhed fra et teknologisk synspunkt, men med alvorlige finansielle risici. Risikotagende investorer kan have lyst til at overvåge situationen nøje og købe efter et aktiekursfald forårsaget af disse umiddelbare finansielle bekymringer.

Investering i neurologi‑biotech‑virksomheder

Læserne har måske bemærket, at mange af de førende virksomheder i segmentet ofte sigter mod lignende sygdomme. Dette kan føre til flere mulige udfald:

1. Et af de kommende lægemidler eller behandlinger viser sig at være langt overlegen i forhold til de andre og overtager størstedelen af markedet.
2. Kun nogle lægemiddelkandidater fra fase 3-forsøg godkendes, så de allerede godkendte behandlinger bevarer en stærk markedsposition.
3. Flere behandlinger godkendes, hvilket deler markedet.

Under alle omstændigheder vil segmentets samlede omsætning sandsynligvis vokse drastisk, da de fleste af disse sygdomme i øjeblikket er dårligt behandlet eller slet ikke behandlet.

Fordi det er svært at vurdere, hvilket udfald der er mest sandsynligt, kan investorer ønske at diversificere deres portefølje med en blanding af godkendte lægemidler og en pipeline af fase‑2 & 3‑klinikforsøg, så de kan udnytte markedets samlede vækst og få flere patienter behandlet mere effektivt, uafhængigt af markedets struktur inden 2026‑2030.

Mere koncentrerede væddemål er også en høj‑risiko, høj‑belønning mulighed. At fokusere på mindre overfyldte behandlinger og mere innovative terapier, som sandsynligvis vil blive den langsigtede dominerende medicinske løsning, vil sandsynligvis give større afkast end konventionelle videnskabelige tilgange.