10 Nadir Hastalık Uzmanı Hisse Senetleri

Nadir Hastalıklar – İyileştirilemeyeni Tedavi Etmek

While not entirely solved, a lot of major deadly illnesses that have plagued humanity have become more manageable over the last century, from bacterial (antibiotics) and viral (vaccines) infections to diabetes (insulin).

Bununla birlikte, hâlâ büyük ölçüde tedavi edilemeyen çok sayıda nadir hastalık bulunmaktadır. Çoğu zaman, bu hastalıkların dış bir tehditten değil, hastanın hücrelerindeki biyolojik bir işlev bozukluğundan kaynaklanmasıdır. Biyobilimlerdeki ilerlemeler sayesinde bu durum hızla değişiyor.

Bir yandan, insan genomu dizilendi ve çok daha gelişmiş analiz yöntemleriyle bilim insanları nihayet nadir hastalıkların temel nedenlerini anlayabiliyor. Hatta AI artık verileri yorumlamaya ve yeni içgörüler sağlamaya yardımcı oluyor.

Diğer yandan, gen düzenleme gibi yeni teknolojiler eksik hücreleri veya organları düzeltme, normal fonksiyonu geri kazandırma olasılığını açıyor.

Nadir hastalıklar her biri 2.000 kişiden azını etkiler ve 6.000’den fazla farklı nadir hastalık vardır. Bireysel nadirliklerine rağmen, birlikte, nüfusun yaklaşık %4’ünü etkiler ve yalnızca Avrupa’da 30 milyon kişiye ulaşır.

3/4 of rare diseases affect children, 72% are genetic in origin, and it takes on average 5 years for rare disease patients to get a diagnosis.

1. CRISPR Therapeutics

CRISPR (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) yakın zamanda keşfedilen bir gen düzenleme aracıdır. Çok hassas ve yönlendirilmiş gen düzenlemesi sağlar ve keşfedenleri 2020 Nobel Ödülü kazanmıştır.

Kaynak: Lab Associates

CRISPR Therapeutics’ (CRSP ) i farklı kılan, kurucuların yıldız kadrosu, CRISPR-Cas9 teknolojisinin ortak keşifçilerinden biri olan Dr. Emmanuelle Charpentier dahil.

CRISPR Therapeutics, hemoglobinopatileri, kanser, diyabet ve diğer hastalıkları tedavi etmek için etkili ve çok yönlü bir CRISPR/Cas9 gen düzenleme platformu geliştiriyor.

İlerlettikleri ilk terapi, kan hastalıkları β-talasemi ve orak hücre hastalığını hedefliyordu.

Şimdi her iki uygulama için de Casgevy ticari adıyla onaylandılar ve bu, onaylanan ilk-ever CRISPR gen terapisi oldu. Orak hücre hastalığı ve beta-talasemi önemli nadir hastalıklardır ve tedavi başına 2,2 milyon dolar maliyetlidir.

Uzun vadede, bu gen terapisini in-vivo yapılabilir hale getirmek üzerinde çalışıyorlar (şu anki ex-vivo yaklaşım yerine, hastanın kemik iliği hücrelerinin pahalı ve karmaşık bir şekilde çıkarılmasını gerektiren).

Şirket, özellikle:

• Duchenne Kas Distrofisi (DMD): IND-etkinleştirme aşaması (Yeni İlaç Araştırması)
• Akut hepatik porfiri: IND-etkinleştirme aşaması.
• Miyotonik Distrofi Tip-1 (DM1): preklinik
• Kistik Fibroz: Preklinik
• 2 diğer açıklanmamış nadir hastalık programı.

Şirketin B-hücreli maligniteleri (kanser) hedefleyen ilk allojenik CAR-T programı da klinik deneylerde.

CRISPR Therapeutics için bir diğer büyük potansiyel, nadir hastalıklarla ilgili olmamakla birlikte, tip-1 diyabeti iyileştirmektir. Bu daha önce Vertex ile iş birliği içinde yapılmıştı ancak bu bağlantı Ocak 2024’te kesildi.

CRISPR Therapeutics hakkında daha fazla bilgi için “Gen Düzenleme: CRISPR Therapeutics vs. Beam Therapeutics (BEAM ) ” başlıklı makalemizi okuyabilirsiniz.

2. Bluebird Bio

CRISPR Therapeutics ile birlikte, Bluebird diğer şirket 2023 Aralık ayında orak hücre hastalığı için bir gen terapisi onayı aldı, ticari adıyla Lyfgenia. Aynı terapi beta-talasemi için de onaylanmış olup, ticari adıyla Zynteglo.

Lyfgenia CRISPR kullanmadı. Bunun yerine, genleri değiştirmek için lentiviral vektör (LVV), bir virüs ailesi kullanarak “geleneksel” gen terapi yoluna gitti.

Burada, SDC hastalarının kan kök hücreleri, normal bir yetişkin hemoglobini gibi çalışan ancak gen terapisiyle elde edilen ve hastaya verilen özel bir HbAT87Q hemoglobini üretmek üzere genetik olarak değiştirilir.

Şirketin Lyfgenia onayındaki başarısı hisse fiyatına tam olarak yansımadı. Ancak, LVV kullanarak toplam 3 onaylı gen terapisi elde etmesi, virüsleri gen terapisi için kullanmadaki uzmanlığının bir göstergesidir.

Lygenia/Zyntelo’nun ticari başarısı, şirketin geleceği için kritik olacak, çünkü ürün hattı çok fazla başka ürün içermiyor gibi görünüyor.

3. Editas Medicine, Inc.

Editas, CRISPR-Cas9 keşfedicisi Jennifer Doudna tarafından kuruldu. Editas başlangıçta Cas9 ile çalıştı ancak şimdi geliştirdikleri özel bir Cas12 sürümüne odaklanıyor: AsCas12a.

Cas12a’nın benzersiz özellikleri hakkında daha fazla bilgi için “CRISPR-Cas12a2 Nedir? & Neden Önemlidir?” başlıklı özel makalemizi okuyabilirsiniz.

Kısaca özetlemek gerekirse, Cas12a benzersizdir çünkü:

• Cas9 ile çözülemeyen zor problemler Cas12a ile çözülebilir
• Cas9’e göre gen düzenleme gerçekleşme olasılığı daha yüksektir.
• Cas12a ile aynı anda birden fazla gen değiştirilebilir.

Kaynak: Editas

Jennifer Doudna’nın tüm şirketlerine genel bakış için ilgili makale “İzlenmesi Gereken En İyi Jennifer Doudna Şirketleri.”

Editas, Sickle Cell Disease (SCD) konusunda en ileri seviyededir; faz 1/2’de 40 hastayla klinik deneme yürütülmektedir. İlk sonuçların 2023 sonunda beklenmesi, ancak Mayıs 2024 itibarıyla hâlâ açıklanmadığı görülüyor. Genel olarak Editas, SCD için gen terapisi konusunda rakiplerinin gerisinde.

Kaynak: Editas

Bu terapi ve bu hastalık için yenilikçi tedaviler giderek kalabalıklaştıkça, yatırımcılar klinik deneme sonuçlarını derinlemesine incelemek ve AsCas12a’nın zaten onaylı “klasik” CRISPR Therapeutics Cas9 teknolojisine göre üstün sonuçlar üretip üretmediğini değerlendirmek isteyecek.

Bununla birlikte, Editas başka bir nadir hastalıkta, Leber Konjenital Amaurosis (LCA) konusunda önde görünüyor. 2022’de bir ara verdikten sonra,  Editas Medicine (EDIT )  Mayıs 2024’te EDIT-101 klinik denemesinin, deneysel gen terapisi aldıktan sonra 14 katılımcının %79’unda ölçülebilir iyileşme gördüğünü duyurdu. Bu sonuçları ve CRISPR temelli gen düzenleme hakkındaki genel haberleri “Körlükten Et Sübstitüsyonlarına: CRISPR Gen Düzenlemesi Umut Verici Sonuçlar Üretmeye Devam Ediyor” başlıklı makalemizde tartıştık.

4. Beam Therapeutics

Şirket 2017’de kuruldu ve “taban düzenleme” teknolojisinin geliştirilmesine odaklanıyor. Bu, geleneksel CRISPR-Cas9 teknolojisinden daha hassas gen düzenleme vaat ediyor. Ayrıca bir gen içinde birden fazla bölgeyi ya da birden fazla geni aynı anda düzenleyebilir.

“Mevcut birçok gen düzenleme yaklaşımı, genomu kesen ‘makas’ gibidir. Taban editörleri ise genomun bir harfini tek tek silip yeniden yazabilen ‘kalem’ gibidir.” – Giuseppe Ciaramelle, President & CSO at Beam Therapeutics

Beam Therapeutics, diğer CRISPR şirketlerine göre daha erken bir aşamadadır, üretim tesislerinin ancak 2023 sonlarında başlaması bekleniyor. Boru hattının çoğu hâlâ klinik denemelerin faz 1’ine giren araştırma aşamasındadır.

CRISPR therapeutics ile neredeyse aynı odaklara sahiptir: hematoloji (orak hücre hastalığı), onkoloji ve daha nadir genetik hastalıklar (bozulmuş glikojen metabolizması ve Alfa-1 Antitripsin Eksikliği – AATD), ayrıca Appelis ve Pfizer (PFE ) ile iş birliğinde açıklanmamış hastalıklar.

Kaynak: BEAM Therapeutics

SCD giderek daha kalabalık bir tedavi alanı haline geldikçe (çok yakın zamana kadar tedavi edilemeyen bir hastalık olması ironik), BEAM Therapeutics’in geleceği, taban düzenlemenin Cas-9 gen düzenlemesine göre potansiyel teknik üstünlüğüne dayanacak. Ve diğer nadir hastalıklardaki programları.

5. Sangamo Therapeutics

Şirket hem gen terapisi hem de kök hücre şirketidir. İki amiral gemisi programı şunlardır:

• A hemophilia A gen terapisi, Pfizer ile ortaklıkta, klinik deneme faz 3’te. Biologics Lisans Başvuruları (BLA) 2024 sonu için bekleniyor.
  • İlk sonuçlar çok olumlu oldu, “Pfizer, Q4 kazanç raporunda bunun en umut verici varlıklarından biri olduğunu duyurdu.”
• Fabry hastalığı için bir gen terapisi, faz 1/2’de.

Geliştirilmekte olan 2 ana kök hücre terapisi şunlardır:

• Böbrek nakli reddi riskini ortadan kaldıran bir kök hücre terapisi, faz 1/2’de.
• Planlarında bir SCD terapisi vardı, ancak 2023 başında askıya alındı

Araştırma hattı 5 ek kök hücre terapisi ve 9 genom mühendisliği terapisi daha içerir.

Genom mühendisliği, Prion hastalığı (deli sığır hastalığı gibi), Huntington hastalığı gibi nörolojik sorunları çözmek için kullanılabilir. Bu programlar Pfizer, Novartis, Biogen ve Takeda ile ortaklıkta geliştirilmektedir.

Kaynak: Sangamo

Tüm bu programlar arasında, hemofili kesinlikle en gelişmiş olanıdır.

Genel olarak, Sangamo gen ve hücre terapi teknolojilerine maruziyet sağlayan bir yatırım fırsatıdır. En büyük ilaç şirketleriyle, bilimsel ve klinik kilometre taşlarına ulaşıldığında nakit sağlayan, seyreltilmeyen ortaklıklar sayesinde finansal durumu nispeten sağlamdır.

6. UniQure

UniQure, HEMGENIX  adlı ilk hemofili B tipi gen terapisini geliştiren şirkettir; 2022’de ABD ve AB’de onaylanmış ve doz başına 3,5 milyon dolar maliyetlidir.

Şirket, CRISPR benzeri bir teknoloji kullanmaz, Adeno-Associated Viral Vectors (AAVV) tercih eder ve ilk onaylanan AAV terapisine sahiptir.

Şirket, hemofili alanındaki son başarının diğer patolojilere, özellikle:

• Huntington hastalığı.
• Temporal Lob Epilepsisi (TLE)
• Fabry hastalığı
• ALS (SOD1)

Kaynak: Uniqure

Gen terapi için AAV mı yoksa CRISPR teknolojisi mi kullanılacağı tartışması hâlâ devam ediyor; virüs aracılı teknikler keşiflerden destek alabilir, bu da \”Gen Terapisini Elektrik Darbeleriyle Süper Şarj Etmek\” makalesinde ele alınmıştır.

Dolayısıyla, haber akışında CRISPR rakipleri kadar önde olmasa da, UniQure hâlâ birçok nadir hastalık hastası için fark yaratma potansiyeline sahiptir.

7. Sarepta Therapeutics

Sarepta, genetik hastalıklara odaklanan bir şirkettir; bunların çoğu nadir hastalıklardır.

Duchenne kas distrofisi (DMD) ve limb-girdle kas distrofileri (LGMD) için şu anda lider konumda olup, 4 terapi onaylanmış ve piyasada.

DMD yaygınlığı dünya çapında yeni doğan erkeklerde yaklaşık 3.500 – 5.000’de 1’dir. LGMD ise 100.000 bireyde 2,27-10 arasında etkilidir.

Şirket, Fosforodiamidat Morfolino Oligomerleri (PMO’lar) teknolojisini kullanıyor. 2023 sonunda PMO’lara bir gen terapisi ekledi, ELEVIDYS.

Kaynak: Sarepta

Borul hattı da aynı hastalıklara odaklanmış olup, şirketi bu segmentte güçlü bir uzman yapıyor. Boru hattındaki çeşitli LGMD gen terapileri nihayetinde bilinen hastaların %70’ini kapsayacaktır.

Kaynak: Sarepta

8. RegenXBio

RegenXBio, modifiye edilmiş adeno-associated virüsler (AAV’lar) ve nadir hastalıklar üzerine teknolojik odaklanan bir gen düzenleme şirketidir.

AAV platformu, önceki nesil AAV’ların çoğu sınırlamasını çözmeyi hedefliyor; bu sınırlamalar nadir hastalıklar için gen düzenleme terapilerinin faydasını azaltmıştır. Hedef, daha güçlü transgen ifadesi, daha az bağışıklık tepkisi ve daha basit üretimdir.

Kaynak: RegenXbio

Şirketin boru hattı Duchenne kas distrofisi (DMD), Mukopolisakaridoz (MPS)/Sanfilippo hastalığı, nörodejeneratif bir hastalık ve retinal hastalıkları (AbbVie (ABBV ) ile ortaklıkta 3 farklı hastalık için bir ürün) kapsamaktadır.

Kaynak: RegenXbio

Küresel retinal hastalık pazarı, büyük ölçüde diyabetik retinopati tarafından yönlendirilen, önümüzdeki 5 yılda 17 milyar dolar seviyesine ulaşması bekleniyor; DMD pazarı aynı dönemde 7 milyar dolar, MPS ise 1 milyar dolar.

MPS, boru hattındaki en gelişmiş tedavi olduğundan, RegenXBio’yu ön-ticari biyoteknolojiden DMD ve retinal hastalıklarda da aktif bir nadir hastalık tedavi şirketine dönüştürmek için gerekli finansman boşluğunu kapatabilir (subretinal ıslak AMD için düzenleyici başvuruların 2025 sonlarında beklenmesiyle).

9. Vertex

Vertex, ölümcül bir genetik hastalık olan Kistik Fibroz tedavisinde liderdir; farklı hasta profillerine yönelik 4 farklı tedavi sunar. Mevcut terapiyle tedavi edilemeyen hastalar için klinik denemelerin faz III’ünde Vanzacaftor adlı bir ilaç bulunmaktadır. Ayrıca mRNA teknolojisi kullanarak kistik fibroz için gen terapisi geliştirmektedir.

Bununla birlikte, gen düzenlemedeki ana katılımı iki yönlüdür.

İlk olarak, kan hastalıkları için CRISPR Therapeutics ile birlikte geliştirilen ve şimdi onaylanan terapiler: beta-talasemi ve orak hücre hastalığı.

Genel olarak, Vertex çok AR‑G’ye odaklıdır; işletme giderlerinin %70’i yeni ilaç ve terapi bulmaya ayrılmıştır.

Kaynak: Vertex

Yukarıda bahsedilen kan hastalığı gen terapisini geliştirmek için CRISPR Therapeutics ile ortaklık yapıyorlar. Daha önce belirtildiği gibi, CRISPR Therapeutics ile diyabet konusundaki ortaklık iptal edildi.

Bu, Vertex’i boru hattında birkaç diğer AR‑G programı ile bırakıyor:

• Akut ağrı için VX-548 tedavileri geliştirme aşamasının son aşamasındadır ve bağımlılık riski olmadan, daha az yan etkiyle opioidlere yeni bir alternatif olabilir.
• APOL1 aracılı böbrek hastalığı için Inaxalpin adlı ilaç da klinik denemelerin faz 3’ünde.
  • Başka bir böbrek hastalığı, otosomal dominant polikistik böbrek hastalığı, faz 1’de.
• Miyotonik distrofi tip 1 faz 1/2’de
• Duchenne kas distrofisi
• Tüm Alpine Immune Sciences boru hattı , otoimmün hastalıklara odaklı ve 2024 başında 4,9 milyar dolar nakit karşılığında satın alındı.

Kaynak: Vertex

Vertex, kistik fibrozda (Vertex başarısı öncesinde tedavi edilemeyen bir nadir hastalık) lider konumundan elde ettiği istikrarlı gelir akışına dayanarak yeni terapötik alanlara genişlemesini finanse edebilir. Ayrıca kan hastalıkları için Exa-cel CRISPR gen terapisinin yakın zamanda onaylanmasından da fayda sağlayacaktır.

10. Amgen

Amgen (AMGN ), biyoteknolojideki başarının en güzel örneği olabilir; hem teknolojik başarısı hem de yatırım açısından. 1984’te hisse başına 0,11 $’dan 2022’de 225‑285 $ aralığına yükseldi.

İlk başarısı, 1989’da ilk rekombinant insan eritropoietinini yaratmak oldu. Ardından 1998’de romatoid artrit, 2010’da osteoporoz ve kanser tedavileri gibi protein ve biyolojik temelli terapötikler geliştirdi.

Şu anda toplam 27 onaylı tedavisi bulunmakta ve 11 milyon hastayı tedavi etmektedir. En hızlı büyüyen ürünleri (satışları 10,5 milyar $ değerinde 9 ürün) 2022’de satış hacmini %16 artırdı.

Boru hattında 39 potansiyel ilacı var, bunların 18’i zaten klinik denemelerin faz 3’ünde, bu en ileri klinik denemelerde inflamasyon ve onkoloji ağırlıklı.

Bu, şunları içerir:

• Sjögren Hastalığı, faz 3’te bir füzyon protein terapisi olan DAZODALIBEP ve faz 2’de bir monoklonal antikor olan AMG 329 ile.
• Pediatrik Anti-Nötrofil Sitoplazmik Antikor-İlişkili Vaskülit, faz 3’te bir küçük molekül olan TAVNEOS ile.
• Tiroid Göz Hastalığı, faz 3’te bir monoklonal antikor tedavisi olan TEPEZZA ile.
• IgG4 ilişkili hastalık ve Myasthenia Gravis, faz 3’te bir monoklonal antikor tedavisi olan UPLIZNA ile.
• Diskoid Lupus Eritematozus ve Dermatomiyozit ve Anti-sintaz Enflamatuar Miyozit, faz 2’de bir monoklonal antikor tedavisi olan DAXDILIMAB ile.
• Difüz Kesit Sistemik Skleroz ve İdiopatik Pulmoner Fibroz, faz 2’de bir küçük molekül olan FIPAXALPARANT ile.
• Tiroid Göz Hastalığı, faz 3’te bir monoklonal antikor tedavisi olan TEPEZZA ile.

Başka bir yenilik, mevcut tedavilerden daha etkili olması umulan bir obezite tedavisi olan AMG 133’tür. AMG 133’ün benzersiz avantajı uzun yarı ömür olmasıdır, Wegovy’nin haftalık tedavisine gerek kalmadan her 4 haftada bir dozaj. Wegovy hızla ilaç pazarının en büyük blockbuster’larından biri haline geldikçe, bu Amgen’in geleceği için önemli olabilir.

Şirket ayrıca 5 onaylı ilaç ve AR‑G boru hattında 3 ilaç bulunan bir biyobenzer bölümü (biyoteknoloji tedavileri için jenerik ilaçların eşdeğeri) vardır.

Amgen tarihsel olarak, neredeyse tek başına biyoteknoloji sektörünü yaratan, en yenilikçi ilaç şirketlerinden biri olmuştur.

Etkileyici AR‑G boru hattı, Amgen’in bu itibarını korumaya kararlı olduğunu gösteriyor; obezite pazarı gibi yeni segmentlere girerek ve gen terapisine dayanmayan çeşitli çözümlerle nadir hastalıklarla mücadele ederek.