Yeni Nesil Opioidler vs. Deniz Mantarı – Analjeziklerin Geleceğini Yeniden Hayal Etmek

Opioidler – Süregelen Bir Kriz

In the last 20 years, the number of deaths by drug overdose, including opioids, in the USA went from below 20,000/year to more than 100,000. While this has mostly affected men, women’s overdoses are rising as well.

Kaynak: NIDA

Bu 5 katlık artış büyük ölçüde opioidlerin artan kötüye kullanımından kaynaklanıyor; genellikle ağrıyı tedavi etmek için doktorların verdiği yasal reçetelerle başlıyor. 2022 yılında, 81.806 aşırı doz ölümünde opioidler yer alırken, toplam ölüm sayısı 107.941 idi ve bu, toplamın yaklaşık 4/5’ine tekabül ediyor. Bu ayrıca yasal opioidlerin kullanıldığı 14.716 ölümü de içeriyor.

Opioidlerin aşırı doz ölümleri ve genel olarak uyuşturucu kötüye kullanımıyla bu kadar yakından ilişkilendirilmesinin nedeni, son derece bağımlılık yapıcı olmalarıdır. Viktorya dönemi İngiltere’sindeki haşhaş salonlarından günümüz opioid krizine kadar, bu madde toplumsal birçok soruna yol açmıştır.

Ve son on yılda durum daha da kötüleşti; eroin ve fentanil gibi kimyasal olarak değiştirilmiş opioidlerin ortaya çıkmasıyla, bu maddeler eski haşhaş ve morfinden çok daha bağımlılık yapıcı oldu. Fentanil ve türevleri özellikle tehlikelidir. 200 miligram eroin dozu ölümcül olurken, sadece iki miligram fentanil öldürebilir.

Kaynak: Wex Pharma

Ancak aynı zamanda, morfin dahil olmak üzere bir ilaç sınıfı olan opioidler, insanlık tarihinin bildiği en etkili ağrı kesicilerden ve modern tıbbi tedavilerin hayati bir aracıdır. Dürüst olmak gerekirse, opioidler her zaman büyük bir iş olmuştur; 19. yüzyılda iki Haşhaş Savaşı ile ilacın Çin’e zorla sokulmasından, yakın zamanda Yüksek Mahkeme tarafından reddedilen Purdue Pharma ve ilişkili Sackler ailesi için 6 milyar dolarlık tazminat anlaşmasına kadar.

Çözümün bir kısmı, gereksiz reçetelerden kaçınmak ve opioid reçetesi alan hastaların bağımlılıklarından kurtulmalarına yardımcı olmak gibi opioidlerin daha iyi yönetilmesini içerecektir. Ancak daha kalıcı bir çözüm, bağımlılık riskini bu kadar yüksek taşımayan alternatif ağrı kesiciler bulmak olabilir.

Yeni Nesil Opioidler

Tüm opioidler, ağrı sinyalini azaltan sinir hücrelerindeki reseptörlere bağlanarak çalışır. Ancak aynı biyokimyasal etki bağımlılık oluşumuyla da ilişkilidir. Bunun yanı sıra kas ağrısı, bulantı ve kusma gibi yoksunluk belirtilerine de yol açar.

Dahası, opioidler solunumu yavaş ve sığlaştırabilir; bu yan etki aşırı doz durumunda ölümcül olabilir.

Bu nedenle araştırmacılar, opioid moleküllerini sinir hücresi reseptörlerine farklı bağlanacak şekilde ‘ayarlamayı’ araştırıyor; amaç, ağrı kesici etkisini korurken olumsuz yan etkileri azaltmaktır.

C6 guano adlı bir molekül, geleneksel opioidlere kıyasla iyi bir ağrı kesici potansiyeli ve çok daha kolay yoksunluk ve solunum değişikliği göstererek umut verici bir profil sergiledi. Ancak, ilaç kan-beyin bariyerini geçemediği için gerçek hastaları tedavi etmede işe yaramaz.

Fentanil Türevi İlaç Opioid Krizini Çözebilir mi?

St. Louis Üniversitesi, Washington Üniversitesi, Stanford ve Florida Üniversitesi’nden araştırmacılar, bir çözüm bulmuş olabilirler ve bunu “Signaling Modulation Mediated by Ligand Water Interactions with the Sodium Site at μOR” başlığı altında yayınladılar.

Bir ölçüde ironik bir şekilde, araştırmacılar 10 farklı molekülü test ederek RO76 adlı, fentanil türevi bir molekül buldular; bu molekül C6 Guano’ya benzer bir etki gösterirken, kan-beyin bariyerini geçerek sinir hücrelerine ulaşma yeteneğine sahipti.

RO76, aktive olmuş reseptörün yakınındaki molekülleri yakaladığı için diğer opioidlerden farklı bir şekilde çalışır.

Kaynak: ACS

Sinirle gerçekleşen bu etkileşim, farelerde test edildiğinde, morfine benzer bir ağrı bastırma etkisine sahipti ancak solunumun çok daha az yavaşlamasıyla ilacın doğası gereği daha güvenli olduğunu gösterdi. Yoksunluk etkileri de azaldı.

Son bir avantaj ise ilacın ağız yoluyla da uygulanabilmesi; ağrı kesici etkisi sadece biraz daha düşük olsa da, bu molekülün insanlarda oral ilaç olarak kullanılmasına olanak tanıyor ve mevcut opioidlerin yerini almasının kilit bir faktörü olabilir.

Henüz mükemmel olmasa da, mevcut opioidlere göre bu tür bir iyileşme, bağımlılık geliştiren hasta sayısını azaltmada ve kullanıcıların (yasal olsun ya da olmasın) aşırı doz ölüm riskini düşürmede iyi bir adım olabilir.

Mantar Türevi Ağrı Kesiciler

Bir Samanlıkta İğne

Opioidler, morfin formunda modern farmakopeye girdiğinden beri şiddetli ağrı için önde gelen ağrı kesici olmuştur; morfin, haşhaş bitkisinden elde edilen bir doğal kökene sahiptir. Bu doğal köken, doğada belki de aynı derecede etkili, daha az yan etkiye sahip bir ağrı kesicinin bulunabileceği anlamına geliyor. Almanya’daki Johannes Gutenberg Üniversitesi, Heidelberg Üniversitesi Hastanesi ve Würzburg Üniversitesi’ndeki araştırmacılar bu fikri ortaya koyuyor.

Araştırmacılar, 40.000 doğal kimyasal bileşikten oluşan bir veri tabanıyla başladılar. Ardından her birinin opioid ilaçların kullandığı sinir hücrelerindeki ağrı kesici reseptöre nasıl bağlanacağını kontrol etmeye başladılar.

Ayrıca, moleküllerin ilaç haline gelmeye uygun olup olmadığını (örneğin su içinde çözünebilirlik) kontrol etmek için bilinen kimyasal profil üzerinden yaklaşık hesaplamalar yaptılar. Bunu yapmak için Johannes Gutenberg Üniversitesi’ndeki MOGON süper bilgisayarını kullandılar.

Sonuçta, seçimlerini 100 aday ilaca indirdiler ve bu ilaçlar üzerinde daha fazla test yaptılar. Bu, onları en iyi 10 aday ilaca yönlendirdi ve biyokimyasal analizlere tabi tuttular:

• İlk kontrol, insan böbrek hücrelerine maruz bırakarak toksisiteyi test etmekti.
• Daha sonra, bilgisayar simülasyonunda öngörülen güçlü reseptör bağlanmasının gerçek koşullarda gerçekleşip gerçekleşmediği kontrol edildi.
• Son olarak, bağlanmanın aradıkları ağrı kesici etkiyi gerçekten tetikleyip tetiklemediği kontrol edildi.

Kaynak: Chemistry Europe

Bu zorlu sürecin sonunda, güvenlik, bağlanma ve ağrı kesici etkiler kriterlerinin tümünü karşılayan bir molekül buldular: aniquinazolin B. Bu madde, deniz mantarı Aspergillus nidulans tarafından üretilir; bu da haşhaş gibi geleneksel olarak kullanılan bitkileri araştırma yöntemleriyle asla bulunamayacağını açıklar.

Daha ilginç olarak, transkriptomik analiz (mikroarray, q-PCR, Western blot) kullanımı ve molekülün hangi genleri aktive ettiğinin incelenmesi, etki mekanizmasının opioidlerden farklı olduğunu gösteriyor.

Bu, aniquinazolin B’nin opioidlere göre çok daha az yan etkiye sahip olmasının nedenini açıklar ve onu opioid ilaç sınıfının tamamını değiştirmek için çok iyi bir aday yapar.

“Araştırmalarımızın sonuçları, bu maddenin opioidlere benzer etkileri olabileceğini gösteriyor. Aynı zamanda çok daha az istenmeyen reaksiyonlara neden oluyor.”

Roxana Damiescu – Baş Araştırmacı

Bu keşif, “multi-omik” analizden gelen veri selinin daha önce çözülemez bir soruna tamamen yeni çözümler sunabileceğinin iyi bir örneğidir; bu konuyu daha ayrıntılı olarak makalemizde “Multiomics Are The Next Step In Biotechnology” başlığıyla tartıştık.

Genel Bakış

Opioid krizi hâlâ devam ediyor ve gerçekten daha da kötüleşiyor. Bu, sadece zararı azaltmanın ötesinde çözümler bulmayı acil bir hâle getiriyor.

Muhtemel bir seçenek, şu anda kullanılan ürünlere alternatif bulmaktır. Bu, opioid molekülünü yan etkileri azaltacak şekilde ayarlamak ya da doğada tamamen farklı bir ilaç sınıfı bulmakla gerçekleştirilebilir.

Ağrı Kesicilere Yatırım

Ağrı kesiciler, 72,6 milyar dolarlık bir pazar olup, 2030’da 109,6 milyar dolara ve %4,2 yıllık bileşik büyüme oranına (CAGR) ulaşması bekleniyor.

Bu aynı zamanda bağımlılık sorunuyla boğuşan bir iş segmentidir; bu da tıbben üstün bir çözümün hızla büyüyebileceği ve mevcut ilaçların pazar payını alabileceği anlamına gelir.

Ağrı kesiciyle ilgili şirketlere birçok aracı kurum üzerinden yatırım yapabilirsiniz ve bu web sitesinde ABD, Kanada, Avustralya, Birleşik Krallık ve birçok diğer ülkedeki en iyi aracı kurumlar için önerilerimizi bulabilirsiniz.

Belirli ilaç şirketlerini seçmekle ilgilenmiyorsanız, iShares U.S. Pharmaceuticals ETF (IHE) veya VanEck Pharmaceutical ETF (PPH) gibi ETF’lere bakarak ilaç sektörünün genel büyümesinden faydalanabilirsiniz.

Ağrı Kesici Şirketleri

1. Vertex Pharmaceuticals Incorporated

Vertex, ölümcül bir genetik hastalık olan Kistik Fibrozis tedavisinde lider konumda olup, farklı hasta profillerine yönelik 4 farklı tedavi sunmaktadır. Mevcut tedaviyle tedavi edilemeyen hastalar, Vertex’in klinik aşama III’te olan Vanzacaftor adlı ilacından umut edebilir.

Ayrıca, mRNA teknolojisi kullanarak kistik fibrozis için kalıcı bir tedavi sağlayacak gen terapisi geliştirmektedir.

Kaynak: Vertex

Vertex, aynı zamanda CRISPR Therapeutics (CRSP ) ile iş birliği içinde geliştirilen, orak hücre hastalığı ve beta-talasemi tedavisi için ilk onaylanan gen terapisiyle tarih yazdı.

Vertex, ağrı tedavisinde ileri bir programa sahip nadir biyoteknoloji şirketlerinden biridir. Akut ağrı için VX-548 tedavisi geliştirme sürecinin son aşamasındadır ve bağımlılık riski ve daha az yan etki ile opioidlere yeni bir alternatif olabilir.

Ayrıca, VX-993 adlı küçük bir molekülü araştırmaktadır; bu molekül klinik denemelerin 1. fazını başarıyla tamamlamış ve oral formülasyonu için 2. faza geçmekte, intravenöz formülasyonu ise 2024’te klinik deneme (faz 1) başlatacaktır.

Kaynak: Vertex

Vertex, kistik fibrozis ve ardından gen terapisiyle başlayan çığır açan tedavileri keşfetme ve ticarileştirme konusunda uzun bir geçmişe sahiptir.

İlaç geliştirme doğası gereği belirsiz bir faaliyet olduğundan, ağrı tedavisinde de aynı başarıyı elde edeceği neredeyse kesin.

Bununla birlikte, erken klinik aşama raporları ve şirketin geçmiş performansı birleştirildiğinde, Vertex’in araştırma ve geliştirme (Ar-Ge) hattı sayesinde, nadir hastalıklar ve opioid dışı ağrı tedavileri dahil olmak üzere büyümeye devam edeceği makul bir varsayım olarak görülüyor.

Kaynak: Vertex

2. WEX Pharmaceuticals

WEX, Hong Kong ve NYSE’de listelenen bir ilaç şirketi olup, CK Life Sciences Int’l (CK Life Sciences International) tarafından sahiplenilmektedir (0775.HK). Biyoteknoloji kolunun (WEX) yanı sıra, CK Life Science besin takviyeleri, fonksiyonel gıdalar, OTC ilaçları ve tarım (bağcılık, tuz, agrokimyasallar) alanlarında da aktiftir.

Şirket, Halneuron® markası altında tetrodoxin adlı bir non-opioid analjezik geliştirmeye odaklanmaktadır. İlaç, sinir hücresi yüzeyindeki NaV 1.7 sodyum iyon kanallarını bloke ederek ağrı sinyalini azaltır.

NaV 1.7, genetik mutasyonların doğuştan ağrı duyarsızlığı ya da aşırı duyarlılık yaratması gibi durumlarda ağrı sinyallerinden doğrudan sorumlu olduğu iyi bilinir. Bu nedenle, tetrodoxin’in ağrı kesici etkileri için umut verici bir açıklama sunar.

Kaynak: WEX

Halneuron, orta ila şiddetli kanser ağrısı yaşayan hastalar ve kemoterapi kaynaklı nöropatik ağrısı orta ila şiddetli olan hastalar üzerinde test edilmiştir.

Kanserle ilişkili ağrı üzerindeki faz III klinik denemesi ve kemoterapi kaynaklı nöropatik ağrı üzerindeki faz II klinik denemesi has shown so far:

• Bağımlılık kanıtı yok.
• Eufori veya yüksek his yok.
• Tekrarlanan kullanımda tolerans gelişimi kanıtı yok.
• Yoksunluk belirtileri yok.
• Ciddi yan etki olmadan iyi bir güvenlik profili.
• Uzun süreli ağrı rahatlaması.

İlaç, ağrı azaltma etkisi sayesinde hastaların opioid kullanımını azaltmalarına da yardımcı olabiliyor; bu da opioidlerin sürekli kullanılma ihtiyacını azaltıyor.

Kaynak: WEX

Daha da etkileyici bir şekilde, bazı hastalar ağrı kesici etkisinin tedaviden 30 güne kadar sürebileceğini belirttiler; oysa çoğu ticari ağrı kesici günlük alım gerektirir.

Kaynak: WEX

Tetrodoxin, daha çok pufferfish (kugger balığı) zehiri olarak bilinir. Düşük dozlarda, opioidlerin bağımlılık ve yoksunluk riskine sahip olmayan harika bir ağrı kesici haline gelebilir.

Bununla birlikte, güçlü bir toksik olduğu için aşırı doz tehlikeli olabilir. Ancak, herhangi bir “yüksek” etkisi gelmediğinden, eğlence amaçlı kullanılma ihtimali düşüktür. Bu yüzden, ilaç sadece tıbbi gözetim altında kullanıldığında güvenli kalabilir; çünkü aşırı miktarda alındığında ölümcül olabilen birçok onaylı ve yaygın ilaç da mevcuttur.

Molekül bakteriler tarafından da üretilebildiği için, ölçekli üretimi sorun olmayacak ve nispeten düşük bir maliyetle elde edilebilir.

Bu, tetrodoxin’i, doğayı araştırarak bulunabilecek ve bağımlılık yapmayan bir alternatif arayışıyla opioidlere alternatif bir örnek daha haline getiriyor.