Canlı Antibiyotikler Yaratmak: BiomX karşı Armata (Eylül 2026)

Antibiyotik Devrimi

Antibiyotikler, şimdiye kadar icat edilen en önemli tıbbi teknolojilerden biri olabilir. Antibiyotikler olmadan, küçük bir kesi ya da hafif bir enfeksiyon bile ölümcül olabilirdi. Bu yüzden, 1930’lardan itibaren tıp dünyası tamamen değişti.

“Antibiyotikler olmadan, kızıl hastalığı gibi enfeksiyonlar hatta kalp problemlerine yol açabiliyordu. Cerrahi sıklıkla kan içinde ölümcül enfeksiyonlara, bakteriyemi ya da sepsise neden oluyordu.

Tüberküloz, antibiyotiklerden önce neler yaşandığının klasik bir örneğidir. Tedavi, bir sanatoryumda temiz hava ve yatak istirahatiydi ve şanslıysanız bağışıklık sisteminiz bunu çözebilir ve iyileşirsiniz. Değilseniz durum kötüleşir ve ölürsünüz. Sonra streptomisin antibiyotiği ortaya çıktı ve tüberküloz tedavisini tamamen değiştirdi.” – Antibiyotik Olmayan Bir Dünya

Basitçe söylemek gerekirse, artık öldürücü olmayan birçok hastalık aslında büyük katillerdi. Tüberküloz ya da sifiliz gibi hastalıkların ölüm cezası olduğu ve acı verici, yavaş bir ölümle sonuçlandığı bir dünyaydı.

Antibiyotiklerle İlgili Sorunlar

Antibiyotikler her gün sessizce birçok hayatı kurtardığı için, onları hafife almaya başladık. Ancak bu, güvenli bir varsayım değildir. Bakteriler çok hızlı evrimleşir ve antibiyotiklerden ölmemek güçlü bir evrimsel baskıdır. Bu yüzden, yeni bir antibiyotiğin 10-15 yıl sonra etkinliğini kaybetmesi yaygındır.

Antibiyotiklerin bakteriyel direncin önünde kalmasını sağlayan tek şey, araştırmacıların on yıl üstüne on yıl yeni moleküller bulma çabasıydı. Bu, araştırmacılar ile patojenler arasında sessiz bir savaştır.

Son zamanlarda, patojenler kazanmaya başladı.

Antibiyotik direnci, özellikle hastanelerde bulaşan hastalıklar açısından büyüyen bir sorundur. Antibiyotik direnci, dünya çapında yılda en az 1,27 milyon insanı öldürüyor.

Kaynak: Aphage

Dahası, yeni antibiyotiklerin geliştirme hattı zamanla boşalmaktadır. Keşfedilmesi kolay tüm moleküller bulunmuş ve alana çok az para yatırılmıştır.

Neyse ki, bir alternatif var; bu, bakteriyel direnci daha iyi yönetebilecek bir seçenektir.

Kimyasaldan Virüse

Bakterilere öldürücü ancak bitkiler ya da hayvanlar gibi diğer canlı organizmalara tamamen zararsız bir virüs ailesi vardır. Bu virüslere bakteriyofaj ya da kısaca faj denir. Kelime anlamı ‘bakteri yiyen’ demektir.

Adenosine tarafından – Kendi çalışması, CC BY-SA 3.0

Bakteriyofajlar her yerde bulunur ve gezegende tahmini 10³¹ bakteriyofaj olduğu düşünülmektedir. Kimyasal tedavilerle karşılaştırıldığında benzersiz bir özelliğe sahiptirler. Yaşayan organizmalar oldukları için, evrimleşen bakteriyel savunmaya ayak uydurmak için sürekli evrim geçirirler. Bilim insanları, bakteriyofajların ve avlarının bu ortak evriminin milyonlarca yıldır sürdüğünü düşünüyor. Bu yüzden, tüm bakteriyofajlara tamamen dirençli bir bakteri görmemiz çok düşük bir ihtimaldir.

Dolayısıyla, bakteriyofajları yetiştirip onları canlı antibiyotik olarak kullanma fikri ortaya çıktı. Bu, Sovyetler Birliği döneminde Gürcistan’da rutin olarak yapılmış bir uygulamaydı. Ancak Batı’da kimyasal antibiyotiklerin toplu üretimi daha kolay olduğu için tercih edildi. Antibiyotik direncinin günümüzdeki artışı bu stratejiyi sorgulamaya itti.

Bakteriyofaj Güvenliği

Ayrıca, bakteriyofajlar aktif virüslerdir. Bu yüzden, sadece birkaç bakteriyofaj enfeksiyöz bakteri topluluğuna ulaşırsa, kendilerini çoğaltıp yerdeki patojenleri saldırmak için çoğalabilirler. Aynı zamanda hastanın dokularını tamamen göz ardı ederler. Bu da onları akciğer gibi ulaşılması zor dokuların tedavisi için iyi bir aday yapar.

FDA’nın bakteriyofajlar konusundaki rehberine göre, bakteriyofajların memeli hücrelerine etkisiz olduğu için güvenli kabul edilirler. Bu nedenle antibiyotikler için gerekli olabilecek toksikoloji çalışmaları ya da sağlıklı gönüllüler üzerinde klinik çalışmalarına da ihtiyaç yoktur. Bu, ilaç geliştirme maliyetlerini ve gereken süreyi önemli ölçüde azaltabilir.

Bakteriyofaj Tedavileri Geliştiren Şirketler

Aslında bakteriyofajlar üzerine çalışan çok sayıda startup var. phage.org sayfası en iyi kaynaktır ve çoğunu listeler. Bakteriyofaj araştırmalarının en aktif olduğu yerler arasında Kore, Fransa ve ABD bulunur. Ancak halka açık şirketler söz konusu olduğunda, bildiğimiz kadarıyla sadece 2 şirket var: Armata Pharmaceuticals (ARMP ) ve BiomX (PHGE ).

1. Armata Pharmaceutical

Armata, aslında Innoviva hakkındaki makalemizde kısaca ele aldığımız bir şirkettir. Innoviva, Armata’nın en büyük hissedarıdır. Innoviva desteğinin yanı sıra, Cystic Fibrosis Foundation’dan ($5M ödül; $3M öz sermaye yatırımı) ve ABD Savunma Bakanlığı’ndan ($16.3M ödül) da para almıştır.

Şirket, antibiyotik dirençli Staphylococcus aureus ve Pseudomonas aeruginosa kaynaklı ölümcül solunum yolu enfeksiyonlarına (kistik fibroz, pnömoni) odaklanmaktadır. Ayrıca hastane ve ameliyathanelerin steril kalması için ciddi bir sorun olan biyofilmle mücadeleye özel bir bakteriyofajın biyomühendisliğini yapmaktadır. Biyofilmler antibiyotiklere karşı da bilinen ölçüde dirençlidir.

Şirketin, faz 1b/2 klinik deneylerinde 2 bakteriyofaj kokteyli ve bir tanesi henüz ön klinik aşamadan çıkmıştır. Güvenlik profili şu ana kadar iyi olmuştur. Faz 2 sonuçlarından bazıları 2024 sonuna kadar beklenmektedir.

Armata, 2023 yılına kadar faaliyete geçecek bir cGMP Üretim tesisi (biyomedikal üretim için gerekli standart) inşa etmektedir. Bu, üretimi dahili tutmasını ve gerektiğinde diğer şirketlerden sözleşmeli üretim almasını sağlayacak, çünkü şu anda çok az cGMP bakteriyofaj üretim kapasitesi bulunmaktadır.

Şirket ayrıca 2041’e kadar sürecek 13 bakteriyofajla ilgili patente sahiptir.

2. BiomX

BiomX de benzer şekilde kistik fibrozla ilişkili antibiyotik dirençli enfeksiyonların tedavisine odaklanmaktadır. Bu tedavi için klinik çalışma faz 2’ye girmiştir, ilk sonuçların 2023’te beklenmesiyle. İlk klinik sonuçlar umut verici olup, biyofilm penetrasyonu ve iyi bir güvenlik profili göstermiştir.

Ayrıca deri enfeksiyonları (atopik dermatit) tedavisi üzerinde çalışmakta, araştırma hâlâ ön klinik aşamadadır.

BiomX, potansiyel hedef pazarının yalnızca ABD’de 1 milyar dolar değerinde olduğunu düşünüyor.

3. BOLT

Şirket, yeni faj kokteylleri tasarlamak için makine öğrenimi teknolojisi “BOLT” (“BacteriOphage Lead to Treatment”) üzerine dayanıyor. BOLT, zaten klinik deneylerde olan kistik fibroz tedavisinin geliştirilmesinde kullanıldı. Bu, 6-8 haftalık bir sürede bireyselleştirilmiş tedavi için ya da optimize bir faj terapisi geliştirmek için 1-2 yıl süren genel hasta popülasyonu için kullanılabilir.

XMarker

Şirket ayrıca biyobelirteç keşfi XMarker teknolojisi üzerinde çalışıyor. BiomX, XMarker’ı inflamatuar bağırsak hastalığı için mikrobiyom temelli biyobelirteçler keşfetmek amacıyla kullanmak üzere 2 ortaklık anlaşması imzaladı:

1. 2020’de Boehringer Ingelheim ile.
2. 2018’de Johnson & Johnson Innovation ile.

BiomX ayrıca faj tedavisini protez eklem enfeksiyonu ve Mycobacterium avium akciğer enfeksiyonundan kaynaklanan nadir ve ilerleyici bir durum olan M. avium kompleksi için uygulamayı da düşünmektedir.

Finansal Profiller

1. Armata Pharmaceuticals

ARMP Fiyat Grafiği

Armata, ABD Savunma Bakanlığı ve Defense Health Agency ile Joint Warfighter Medical Research Program tarafından yönetilen MTEC’ten alınan 16,3 milyon dolarlık hibe sayesinde bazı gelirler kaydetmektedir. Bu paranın 1 milyon dolarını 2021’de almıştır.

Armata, 31 Aralık 2022’de sadece 14,9 milyon dolar nakit pozisyonuna sahipti. Son zamanlarda Innoviva’dan 30 milyon dolarlık dönüştürülebilir kredi anlaşmasıyla daha fazla para topladı. Bu, Mart 2022’deki 45 milyon dolarlık özel yerleştirmenin ardından gerçekleşti. Bu yüzden, Innoviva’nın Armata’yı güçlü bir şekilde desteklediği ve “gerçek” değerinin son piyasa değerinin çok üzerinde olduğu söylenebilir (Innoviva bu yatırımın adil değerini 156 milyon dolar olarak değerlendiriyor).

Dönüştürülebilir kredi ile Innoviva’nın şirketteki sahipliği %80,7’ye çıkabilir.

Son çeyrek dönem kaybı 10,3 milyon dolar olduğundan, Armata’nın bir miktar nakit süresi var ancak ticarileşmeye ulaşmadan önce daha fazla para toplaması gerekebilir. Innoviva’nın desteği sayesinde tamamen para tükenmesi riski düşük, ancak azınlık hissedarları bir miktar seyreltilebilir.

2. BiomX

PHGE Fiyat Grafiği

BiomX tamamen gelir elde etmeyen bir şirkettir. Son çeyrekte, 2022 Q3’te, harcamasının çoğu Ar-Ge’ye (3,5 milyon dolar) ve genel giderlere (2,6 milyon dolar) yapılmıştır.

BiomX, 30 Eylül 2022 itibarıyla 41,5 milyon dolar nakit ve nakit benzeri varlığa sahiptir. Bu, en az 2024 ortasına kadar bir nakit süresi sağlayacaktır.

Mevcut hissedarların ciddi bir seyreltmesi beklenmektedir, çünkü 6 milyon dolar değerinde hisse, özel bir yerleştirme ile duyurulmuş ve 2023’ün ikinci çeyreğinde kapanmayı beklemektedir. Gerçekleşecek 6 milyon dolarlık yerleştirme 24.632.245 hisseyi temsil ediyor ve bu, mevcut 29.748.000 hisse sayısına neredeyse eşit. Yerleştirme hisse başına 0,245 dolar üzerinden yapılmış, ki bu son hisse fiyatının altındadır.

Armata vs. BiomX

Her iki şirket de bakteriyofajları onaylı kistik fibroz tedavisine getirmede etkileyici ilerlemeler kaydetti. Bu başarıların ileride diğer akciğer hastalıkları ve rahatsızlıkları için de uygulanması muhtemeldir.

Faj terapilerinin Sovyet bloğu ve Gürcistan’da rutin olarak başarılı bir şekilde kullanıldığını göz önüne alırsak, terapötik başarının tamamen mümkün olduğunu varsayabiliriz. Bu nedenle, klinik deneme başarısızlık oranının klasik ilaç geliştirmeye göre daha düşük olma ihtimalinin yüksek olduğu bir biyoteknoloji segmentidir. Hedef pazar milyarlarca dolar seviyesinde ve muhtemelen birkaç şirket arasında bölünecektir.

Risk Seçimi

Ana sınırlama, faj terapilerinin şu ana kadar daha popüler gen düzenleme veya sentetik biyolojiye kıyasla yetersiz fonlanan ve “az konuşulan” bir segment ya da araştırma olmasıdır. Bu yüzden, bu segmentteki yatırımcılar gelecekteki sermaye artırımlarıyla hisselerinin seyreltilebileceği konusunda temkinli olmalıdır.

Bu bağlamda, her iki şirket de bazı riskler taşıyor ancak farklılık gösteriyor.

Armata, yakında DoD parasının bir kısmını toplamaya başlayabilir ve her halükarda Innoviva telif geliri nakit akışı desteğine sahip olacaktır. Ancak Innoviva’nın %80’in üzerindeki sahipliği, tam bir devralma riskini de beraberinde getirir. Innoviva tam kontrolü ele alırsa, azınlık hissedarların yapabileceği çok az şey kalır.

BiomX daha fazla nakite sahip ancak önünde büyük bir seyreltme ile karşı karşıyadır. Ayrıca faz 3 klinik deneylerini tamamen finanse etmek için ne kadar daha para toplaması gerektiği belirsizdir.

Genel olarak, Armata ticarileşmeye ulaşmak için nakit bulma konusunda çok daha kesin bir konumda, ancak Innoviva’nın fiili kontrolüyle azınlık hissedarlar için kendi riskini taşıyor; BiomX ise sermaye piyasalarına erişime daha bağımlıdır.

Değerlendirmeyi Hesaba Katmak

İçeriden bir bakış olmadan, hem Armata hem de BiomX ürünlerinin eşit derecede umut verici olduğu görülüyor; BiomX klinik deneme takviminde 6-12 ay geride olabilir. Bu yüzden, Armata ve BiomX piyasa değeri arasındaki sürekli 1’e 5 oranının biraz aşırı olduğu düşünülebilir, çünkü Armata’nın daha güçlü desteği hem bir güvenlik hem de bir risk olarak görülebilir.

Dolayısıyla, seyreltmeye katlanmaya istekli ve yenilikçi şirketler için sermaye piyasalarının açık kalacağına (bankacılık krizi durumunda soru işareti olan) bahis yapan yatırımcılar, BiomX üzerinde yüksek risk/yüksek ödül bir bahis tercih edebilir.

Daha temkinli yatırımcılar, Armata’nın ve onun 760 milyon doların üzerindeki ve nakit akışı pozitif telif yatırım şirketi Innoviva tarafından sağlanan desteğinin güvenliğini tercih etme eğilimindedir.