Nobel Ödülleri
Nobel Ödülü Başarılarına Yatırım – Otofaji
Securities.io sitesini Google'daki tercih ettiğiniz kaynaklara ekleyin
Nobel Ödülü Tarihi
Nobel Ödülü, dünyanın en tanınmış bilim ve kültür ödüllerinden biridir. Alfred Nobel’in vasiyetine dayanır ve «önceki yıl insanlığa en büyük yararı sağlamış olanlara» fizik, kimya, fizyoloji veya tıp, edebiyat ve barış alanlarında verilir.
İsveç Merkez Bankası daha sonra Alfred Nobel anısına ekonomi bilimleri ödülünü kurdu. Yaygın olarak ekonomi Nobel’i denilse de vasiyetteki özgün beş ödülden biri değildir.
Ödüllerin çoğunun sahiplerini İsveç kurumları belirler. Barış Ödülü’nü ise Norveç Nobel Komitesi verir.
Nasıl hatırlanacağına ilişkin kaygılar
Sık anlatılan bir öyküye göre Nobel, kardeşi Ludvig öldüğünde yanlışlıkla yayımlanan kendi ölüm ilanını okudu. Bunun vasiyetindeki kararları ne ölçüde etkilediği kesin değildir. Nobel kimyager, mühendis ve mucitti; patlayıcılarının sivil ve askerî kullanımları vardı. Dinamit ile daha sonra geliştirdiği dumansız barut farklı buluşlardır. Bofors aracılığıyla silah sanayisinde de çalıştı. Vasiyeti, adını insanlığa yararlı başarılarla ilişkilendiren ödüllerin temelini oluşturdu.
Nobel Ödülü
Nobel’in serveti, Nobel Vakfı’nı ve ödülleri desteklemek üzere yatırımlarla yönetilir. Kazananlar madalya, diploma ve para ödülü alır. 2024’te tam ödül 11 milyon İsveç kronuydu; döviz kuruna bağlı olarak yaklaşık bir milyon ABD dolarına karşılık geliyordu.
Kaynak: Britannica
Ödül, özellikle bir keşfe birlikte veya birbirinden bağımsız katkı sunan iki ya da üç bilim insanı arasında paylaşılabilir.
Nobel Ödülleri yıllar içinde hem temel araştırmaları hem de uygulama bakımından önemli keşifleri onurlandırdı. Örnekler arasında radyoaktivite, antibiyotikler, X ışınları ve PCR ile Güneş’in enerji kaynağı, elektronun yükü, atomun yapısı ve süperakışkanlık gibi konulardaki araştırmalar vardır.
“Kendini Yiyen” Geri Dönüşüm
Mikroskopi geliştikçe araştırmacılar karmaşık hücrelerin içinde farklı görevler üstlenen alt yapılar bulunduğunu gördü.
Hücrenin yapısal ve işlevsel organizasyonuna ilişkin keşifler 1974 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’yle onurlandırıldı. Ödül sahiplerinden Christian de Duve, lizozomların keşfine katkısıyla tanındı.
Lizozomlar hücre bileşenlerinin parçalanması ve geri dönüştürülmesinde görev yapar. Hasarlı veya gereksiz bazı bileşenler bu yolla ayrıştırılabilir.
Besin azlığında hücre, kendi bileşenlerini geri dönüştürerek enerji ve yapı taşı sağlayabilir.
Kaynak: Frontiers
Araştırmalar, küçük moleküllerin yanı sıra mitokondri gibi organellerin de otofaji yoluyla lizozomlara taşınabildiğini gösterdi.
Geri dönüştürülecek malzemeyi saran ve lizozomal sisteme taşıyan zar yapıları da tanımlandı.
De Duve bu sürece, Yunanca “kendi” ve “yemek” anlamındaki sözcüklerden türetilen otofaji adını verdi. Makrootofajide taşınacak malzemeyi saran çift zarlı keseciklere otofagozom denir.
Kaynak: Nobel Ödülü
Otofaji, mayalardan böceklere ve memelilere kadar birçok ökaryotta korunan önemli bir hücresel mekanizmadır.
Ancak moleküler işleyişi uzun süre anlaşılamadı. Yoshinori Ohsumi, otofaji mekanizmalarının keşfine katkılarından dolayı 2016 Nobel Fizyoloji veya Tıp Ödülü’nü aldı.
Kaynak: Nobel Ödülü
Otofajinin mikroskopta görülmesi
Yoshinori Ohsumi, 1988’de kendi laboratuvarını kurduktan sonra maya kofuluna odaklandı. Bu yapı, hücre içi parçalanmada memeli lizozomuna benzer görevler üstlenir.
Maya yetiştirmek ve genetik olarak değiştirmek, daha karmaşık hücrelere göre kolaydı. Bu nedenle temel model olarak mayayı seçti.
Mayanın iç yapıları ışık mikroskobunda zor seçiliyordu ve o dönemde otofajinin mayada nasıl gerçekleştiği açık değildi.
Ohsumi, kofuldaki parçalama enzimleri eksik olan mutant mayaları kullandı. Kofula taşınan malzeme parçalanamazsa, otofajik yapıların birikerek görülebileceğini düşündü.
Mayaları besinsiz bıraktığında kofulların içinde hızla otofajik cisimcikler birikti. Bunlar kofulun dışındaki sağlam otofagozomlarla aynı yapı değildir; sonuçlar otofajinin mayada araştırılmasını mümkün kıldı.
Kaynak: Nobel Ödülü
Otofaji genlerinin bulunması
Bu deney sistemi sayesinde Ohsumi, otofaji için gerekli genleri aramaya başladı.
Kimyasal mutasyonlarla oluşturulan maya örneklerinde besin yoksunluğuna yanıtı inceledi. Otofajinin gerçekleşmediği mutantlar, süreçte görevli genlerin belirlenmesine yardımcı oldu.
Yoğun deneysel çalışmayla mayada otofaji için gerekli 15 gen tanımlandı.
İlk adlandırma APG1–APG15 biçimindeydi; APGI-1 gibi yazımlar yanlıştır. Daha sonra otofajiyle ilişkili genler için ATG adlandırması benimsendi.
Otofaji genlerinin işlevleri
Ohsumi ve diğer araştırmacılar bu genlerin kodladığı proteinleri ve biyokimyasal görevlerini de inceledi.
Besin ve stres sinyalleri birden çok protein kompleksini düzenler. Besin yoksunluğunda TORC1 etkinliğinin azalması, otofajiyi başlatan düzenleyici süreçleri serbest bırakır. TOR’un doğrudan etkinleşmesinin otofajiyi başlattığını söylemek ters yönde bir açıklamadır.
Kaynak: Nobel Ödülü
Mayadan Memelilere Genişleme
Otofaji genlerinin memelilerdeki karşılıkları da incelendi. Atg5 eksik fareler, doğumdan sonra beslenme başlayana kadarki açlık dönemine uyum sağlamakta zorlanıyordu. Bu deneyler, otofajinin memelilerdeki yaşamsal rolüne önemli kanıt sağladı.
Otofajinin Çok Sayıda Fonksiyonu
Otofaji, açlık ve çeşitli stres koşullarında hücreye enerji ve yapı taşı sağlayabilir.
Hücre içine giren bazı bakteri ve virüslerin uzaklaştırılmasına da katkıda bulunur. Bu seçici savunma biçimi ksenofaji olarak adlandırılır; her enfeksiyonda aynı sonuç oluşmaz.
Otofajinin embriyo gelişimine ve hücre farklılaşmasına da katkıları vardır.
Hücreler hasarlı proteinleri ve organelleri uzaklaştırmak için otofajiden yararlanır. Kanserdeki rolü karmaşıktır: bazı koşullarda tümör oluşumunu sınırlayabilir, bazı yerleşmiş tümörlerde ise hücrelerin hayatta kalmasına yardımcı olabilir.
Kaynak: Nobel Ödülü
Otofaji, özellikle 2000’den sonra yayın sayısının hızla arttığı önemli bir araştırma alanına dönüştü.
Kaynak: Nobel Ödülü
Otofajiyle Bağlantılı Hastalıklar
Otofajinin bozulması çeşitli hastalıklarla ilişkilidir. Ancak bu ilişki, otofajiyi artırmanın her hastalığı iyileştireceği anlamına gelmez. İncelenen bağlantılar arasında şunlar vardır:
- BECN1 genindeki kayıp veya değişikliklerin bazı meme ve yumurtalık kanserleriyle ilişkisi. Bu gen, mayadaki ATG6’nın karşılığıdır; her bağlantı basit bir nokta mutasyonu olarak açıklanamaz.
- Otofaji genlerinin etkinliği veya ifadesindeki değişikliklerin karaciğer, deri, böbrek, akciğer ve bağırsak gibi dokuların kanserleriyle ilişkisi.
- Bazı insan otofaji genlerindeki hastalık yapıcı değişikliklerin beyin gelişim bozuklukları, gelişimsel gecikme, epilepsi, hareket bozuklukları ve nörodejenerasyonla ilişkisi.
- Hayvan modellerinde otofaji kaybının nörodejenerasyona yol açması ve bazı koşullarda protein birikiminin toksisitesinin azaltılabilmesi. Parkinson ve Alzheimer çok etkenlidir; bu deneyler insanlarda kanıtlanmış tedavi değildir.
- Diyabette otofaji ve glikoz metabolizması arasındaki ilişkiler. Etki hücreye ve koşullara göre değişir; yüksek glikozun her durumda tek biçimde otofajiyi baskıladığı söylenemez.
- Mitokondrilerin seçici otofajisi olan mitofajinin kalp işlevi ve bazı kalp hastalıklarıyla karmaşık ilişkisi.
Birbirinden farklı hastalıklarda hücresel malzeme birikimi görülebilir. Örneğin amiloid protein birikimi Alzheimer hastalığıyla ilişkilidir.
Karaciğerde yağ birikimi ve bazı kalıtsal enzim eksikliklerinde parçalanamayan maddelerin birikmesi başka örneklerdir. Bunların tümü aynı nedene veya tedaviye sahip değildir.
Otofaji İlaçları
Otofajinin ilaçlarla düzenlenmesi, hastalıklarla ilişkisi nedeniyle önemli bir araştırma alanıdır.
Kanserin bazı türlerinde otofajiyi baskılama yaklaşımları araştırıldı, ancak sonuçlar sınırlı ve koşula bağlıydı. Bu durum bütün alanın başarısız olduğu anlamına gelmez.
Başka hastalıklarda otofajiyi artırmak araştırılan seçeneklerden biridir. Hangi yönde müdahale gerektiği hastalık ve hücre bağlamına bağlıdır.
Otofajiyi artırmanın deneysel yollarından biri mTORC1 kinaz etkinliğini baskılamaktır. Bu tek yol değildir ve mTORC1’i baskılamanın başka hücresel etkileri de vardır.
Otofajiye Yatırım
Otofajinin hücre bakımı ve hastalıktaki önemi, onu biyoteknoloji açısından ilgi çekici kılar. Çok işlevli olması, ilaç hedefi olarak kullanılmasını da zorlaştırır.
Alzheimer veya Parkinson gibi hastalıklarda yarar sağlayabilecek yaklaşımlar araştırılmaktadır. Başarı ve ruhsatlı tedaviye dönüşme olasılığı henüz garanti değildir.
İlgili şirketlerin hisseleri çeşitli aracı kurumlar üzerinden alınabilir. securities.io üzerinde ABD, Kanada, Avustralya, Birleşik Krallık ve başka ülkelerdeki aracı kurumlara ilişkin incelemeler bulunur.
Tek şirket seçmek yerine biyoteknoloji fonları da incelenebilir. Örnekler WisdomTree BioRevolution UCITS ETF (WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH) ve First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT) gibi fonlardır. Portföyleri, ücretleri ve riskleri farklıdır; hepsi otofaji alanına doğrudan odaklanmaz.
Ayrıca «İncelenebilecek beş sağlık sektörü ETF’si» ve «İzlenebilecek beş biyoteknoloji hissesi» listelerine bakabilirsiniz.
Otofaji Şirketleri
1. Cognition Therapeutics
CGTX Fiyat Grafiği
Cognition Therapeutics, nörodejeneratif hastalıklara yönelik deneysel tedaviler geliştiren bir biyoteknoloji şirketidir.
Araştırma alanları arasında Alzheimer hastalığıyla ilişkili amiloid beta oligomerleri bulunur.
Amiloid hedefli tedavi geliştirmek zordur. Aducanumab 2021’de onaylandı, ancak 2024’te tek onaylı seçenek değildi: lecanemab ve Temmuz 2024’te donanemab da ABD’de onay almıştı. Bu ürünler hastalığı tamamen iyileştirmez. Biogen, aducanumabın geliştirme ve ticari faaliyetlerini 2024’te sonlandıracağını açıkladı.
Cognition Therapeutics (CGTX ) amiloid plaklarından farklı olarak, toksik etkileri araştırılan oligomerlerin sinir hücreleriyle etkileşimini hedefliyor.
Oligomerleri hedefleme fikri daha önce de araştırılmıştır; alanın tamamen denenmemiş olduğu söylenemez.
Kaynak: Cognition Therapeutics
Sigma-2 reseptör kompleksi, hücre içi taşıma ve protein işlenmesiyle ilgili süreçlerde rol oynayabilir. Alzheimer, Lewy cisimcikli demans ve kuru yaşa bağlı makula dejenerasyonundaki olası etkileri araştırılıyor.
Şirketin yaklaşımı, bu kompleksi etkileyen moleküllerle hasara verilen hücresel yanıtları değiştirmeyi amaçlar. İnsanlarda bozulan süreçlerin kesin olarak düzeldiği kanıtlanmış değildir.
Hücre deneylerinde bazı sigma-2 modülatörleri, amiloid beta oligomerlerinin nöronlara bağlanmasını azaltma veya bağlı oligomerleri uzaklaştırma potansiyeli gösterdi. Hücre sonuçları klinik etkinlikle eşdeğer değildir.
Ana aday CT1812’nin Alzheimer dışında başka nörodejeneratif tablolar ve göz hastalıklarındaki potansiyeli de araştırılmaktadır.
Kaynak: Cognition Therapeutics
2024’te ABD’de yaklaşık 6,9 milyon Alzheimer hastası bulunduğu tahmin ediliyordu. Büyük gereksinim, başarılı bir ilacın otomatik olarak ticari başarıya dönüşeceğini göstermez; etkinlik, güvenlilik, erişim ve geri ödeme önemlidir.
Protein işleme ve otofaji araştırmaları yeni hipotezler sağlayabilir. Alzheimer’ı yalnızca normalde otofajiyle giderilecek proteinlerin birikimine indirgemek doğru değildir.
2. ImmuPharma (IMM.L)
ImmuPharma, otofaji ve bağışıklık yanıtını düzenlemeye yönelik adaylar geliştiren başka bir biyoteknoloji şirketidir.
Lupus için araştırılan başlıca adayı P140’tır; LP140 yazımı yanlıştır. Lupuzor adıyla da bilinen aday, otofajiyle ilişkili bağışıklık süreçlerini değiştirmeyi amaçlar.
Şirket Mart 2024’te yeni 3. faz programına hazırlıkları bildirmişti. Bunu o tarihte çoktan yürüyen yeni bir 3. faz çalışması gibi sunmamak gerekir. Diğer kullanım alanları için klinik öncesi araştırmalar da bulunur.
Şirket ayrıca BioAMB’nin mantar ve bazı bakteri enfeksiyonlarına yönelik deneysel potansiyelini inceliyor. Bu, bilinen mantar ilacı amfoterisin B ile ilişkili bir geliştirme programıdır.
Şirketin klinik öncesi verileri daha düşük böbrek toksisitesi ve farklı uygulama yolları olasılığına işaret ediyordu. Bunlar insanlarda basit enjeksiyonun güvenli ve etkili olduğunun kanıtı değildir.
Kaynak: ImmuPharma
ImmuPharma, Lupuzor’un ABD’de geliştirilmesi ve olası ticarileştirilmesi için Avion Pharmaceuticals ile lisans ve geliştirme anlaşmaları yaptı.
Şirketin modeli, adayları belirli bir aşamaya kadar geliştirip daha büyük ortaklarla anlaşarak sonraki klinik geliştirme ve ruhsat süreçlerinin finansmanını paylaşmaktır. Ortaklık, ruhsat veya pazar başarısı garantisi değildir.
