Rädda synapser från Alzheimers sjukdom med Nutlin

Från cancerläkemedel till Alzheimers-terapi?

Ju fler nya molekyler som upptäcks för specifika medicinska behov, som cancerterapier, desto större potential finns det för nya tillämpningar av dessa molekyler.

En bra exempel är den senaste upptäckten att det experimentella cancerläkemedlet Nutlin kan hjälpa till att minska påverkan av Alzheimers sjukdom.

Detta uppnåddes av forskare vid University of Colorado Anschutz Medical Campus, med Tyler Martinez, en doktorand och huvudförfattare till den vetenskapliga studien.

Denna studie fann att Nutlin kan minska beskärningen av synapser som är kopplade till ansamlingen av amyloid‑b‑protein i patientens neuroner, vilket ofta anses vara en huvudorsak till Alzheimers sjukdom.

Detta är ett verkligt innovativt tillvägagångssätt, eftersom den största delen av Alzheimers-forskning fokuserar på att eliminera eller förhindra ansamlingen av amyloidproteiner. Det verkar dock att förhindra effekterna av amyloidansamling också kan fungera. Så detta öppnar ett helt nytt område av möjliga Alzheimers-terapier.

Hur fungerar Nutlin?

Nutlin är ett relativt nytt läkemedel som upptäcktes 2004. Det hämmar interaktionen mellan ett protein som heter MDM2 och den mycket viktiga cancersuppressorn p53. Nutlin hittades tack vare screening av ett kemiskt bibliotek.

MDM2 kan försämra aktiviteten hos p53, vilket förklarar varför blockering av MDM2‑interaktioner med p53 kan hjälpa vid vissa typer av cancer.

Men MDM2 är också inblandat i ett fenomen som kallas “beskärning av synapser”, vilket är normalt i den postnatala hjärnan men kan bli onormalt accelererat vid Alzheimers sjukdom.

MDM2 är särskilt aktivt i närvaro av amyloidproteiner. Denna onormala synapsbeskärning leder i sin tur till minnes- och inlärningsförlust, särskilt när den påverkar hippocampus.

Studien utfördes på en gnagarmodell som används för Alzheimers sjukdom. Den visade att hämning av MDM2‑kopplingen till p53 ”fullständigt blockerade förlusten av dendritiska spiner som utlöstes av amyloid‑b. Så att hämma detta protein fungerar tydligt”.

Nästa steg

Fördelen med att använda Nutlin är att det redan är ett välstuderat läkemedel tack vare dess anti-canceregenskaper och den kända säkerhets- och toxicitetsprofilen. Att omvandla det till en Alzheimers-terapi bör därför vara enklare än att utveckla en helt ny molekyl.

Det är dock möjligt att en annan kemikalie kan hämma MDM2 ännu mer effektivt och med en ännu bättre säkerhetsprofil. Problemet är att hitta den.

Kan AI hjälpa till?

Precisionmedicin idag förstärks av AI för att analysera en datamängd som skulle vara omöjlig att hantera manuellt. Med tanke på att Nutlin upptäcktes tack vare en arbetsintensiv screening av ett kemiskt bibliotek 2004, är det sannolikt att samma typ av process två decennier senare, den här gången AI‑driven, kan leda till ännu fler upptäckter.

Det är också möjligt att beräkningskemi kan designa ett molekyl från grunden för att specifikt påverka MDM2.

AI kan också hjälpa till att bättre förstå effekterna av amyloidproteinansamling och upptäcka mål utöver MDM2.

Överlag är det sannolikt att framsteg inom beräkning och AI kommer att hjälpa oss både att göra nya upptäckter och att påskynda upptäckstakten, både när det gäller att hitta nya läkemedel och innovation i allmänhet. Vi diskuterade detta ämne vidare i våra artiklar “Att förändra tidslinjen för upptäckter genom användning av artificiell intelligens (AI)” och “Störande industrier som samlas kring en kärnteknologi – artificiell intelligens (AI)”.

Alzheimers- och neurologibioaktier

1. NVIDIA

NVidia hade initialt en dominerande position på grafikkortsmarknaden (GPU), främst använd för högpresterande spel och 3D-modellering. GPU:er kan utföra beräkningar parallellt och skiljer sig i detta avseende från processorer (CPU).

Det verkar vara lika kraftfullt för att träna AI, vilket gör Nvidias hårdvara till ryggraden i AI-revolutionen.

NVidia utvecklar nu skräddarsydda datorsystem för olika AI‑tillämpningar, från självkörande bilar till tal och konverserande AI, generativa AI eller cybersäkerhet.

Troligen är Nvidia (NVDA ) inte färdig med att hitta nya användningsområden för sin AI‑hårdvara. Till exempel utvecklar NVidia nu ett helt spektrum av lösningar för läkemedelsupptäckt, samt AI‑drivna medicinska enheter och AI‑assisterad medicinsk bildbehandling.

Således kommer Nvidia sannolikt att bli en viktig aktör inom AI‑driven läkemedelsupptäckt, antingen genom sin sålda hårdvara eller direkt.

Källa: NVidia

På grund av sin expertis inom hårdvara har Nvidia kunnat skapa många partnerskap med innovativa AI‑drivna läkemedelsupptäcktsföretag, inklusive Schrödingers beräkningsbaserade läkemedelsupptäcktsplattform och kemiska databank, Roche’s Genentech, GSK:s AI‑hub (inklusive för vacciner), Amgen för generativa AI‑modeller (AMGN ), Recursions integrerade våta laboratorium & torra laboratorium, och Alphabet’s spin‑off SandBoxAQ för kvantbaserad mjukvara (GOOG ).

2. Intra-Cellular Therapies

Intra-Cellular Therapies har en godkänd behandling, CALYPTA, för schizofreni och bipolär depression. Auktorisationen för behandling av bipolära störningar är nyligen (2022) och har kraftigt accelererat läkemedlets försäljningsökning, tredubblat år 2022.

Läkemedlet har bara en konkurrent i denna tillämpning. Detta är ett problem som drabbar 11 miljoner vuxna i USA. Företaget hoppas kunna utöka CALYPTA:s indikation för andra sinnesstämningsstörningar i framtiden, vilket kan nå upp till 21 miljoner vuxna i USA.

Intra-Cellulars pipeline är inriktad på neuropatologi, inklusive en fas 3 klinisk prövning för stora depressiva störningar och 6 andra studier i fas 1 & 2 som inkluderar potentiella terapier för Alzheimers sjukdom.

Källa: Intra-Cellular Therapies

Intra-Cellular Therapies växer snabbt i en lönsam nisch med lite konkurrens för närvarande. Framtida expansion av CALYPTA‑recept och indikationer bör stödja intäktstillväxten. Den lovande pipelinen bör ha starka synergier i försäljningsnätet med det redan godkända läkemedlet.

3. Karuna Therapeutics

Karuna har ännu inget godkänt läkemedel och är därför helt för‑intäktsfasen.

Karunas pipeline inkluderar ett läkemedel som undersöks i tre olika kliniska prövningar, alla i fas 3, för schizofreni och psykos från Alzheimers sjukdom. Den potentiella godkännandet och lanseringen av schizofreniläkemedlet är planerad till slutet av 2024.

Källa: Karuna Pharmaceuticals

Genom att potentiellt nå både vissa Alzheimers‑patienter och schizofrenipatienter, gör detta den totala adresserbara marknaden för läkemedlet i fas‑3‑studien upp till 10‑15 miljoner personer.

Investerare i Karuna satsar på att deras mest avancerade läkemedel ska godkännas år 2024. Finansieringen för att nå detta mål är tillräcklig, men att misslyckas med FDA‑godkännande skulle sannolikt ha en negativ inverkan på aktiekursen.

4. BrainStorm Cell Therapeutics

Brainstorm fokuserar på neurologiska sjukdomar som multipel skleros, Alzheimers, Parkinsons, Huntingtons sjukdom eller autismspektrumstörning. ALS‑behandlingen är den enda i fas 3, med förhoppningar om snabb godkännande, och preliminära resultat tyder på att den kan hjälpa om den används preventivt.

Källa: Brainstorm Cell

Brainstorm Cell använder sin autologiska cellulära teknikplattformen (NurOwn®): företaget tar patientens benmärgsceller och omvandlar dem till neuroner och andra nervceller. Detta är en ganska kort process, som tar endast 7 dagar.

Överlag verkar Brainstorm vara ett intressant företag ur ett teknologiskt perspektiv, men med vissa finansiella risker. Risktagande investerare kan vilja följa situationen noggrant och köpa endast när de förstår både vetenskapen och företagets finansiella situation.