Investering i Nobelpristagarnas prestationer – Asymmetrisk organokatalys

Nobelpristagarnas historia

Nobelpriset är det mest prestigefyllda priset i den vetenskapliga världen. Det skapades enligt Alfred Nobels testamente för att ge ett pris “till dem som under det föregående året har givit den största fördelen för mänskligheten” inom fysik, kemi, fysiologi eller medicin, litteratur och fred.

Ett sjätte pris skapades senare för ekonomiska vetenskaper av Sveriges centralbank, officiellt kallat Priset i ekonomiska vetenskaper, ofta bättre känt som Nobelpriset i ekonomi.

The decision of who to attribute the prize to belongs to multiple Swedish academic institutions.

Arv och bekymmer

Beslutet att skapa Nobelpriset kom till Alfred Nobel efter att han läste sin egen dödsannons, efter ett misstag av en fransk tidning som missförstod nyheten om hans brors död. Artikeln med rubriken “Dödsfärdens köpmän är död” kritiserade Nobel för hans uppfinning av rökfria sprängämnen, där dynamiten var den mest kända.

Hans uppfinningar hade stor inverkan på modern krigföring, och Nobel köpte ett massivt järn‑ och stålföretag för att göra det till en stor vapentillverkare. Eftersom han först var kemist, ingenjör och uppfinnare insåg Nobel att han inte ville att hans arv skulle vara en man som kom ihåg för att ha gjort en förmögenhet på krig och andras död.

Nobelpriset

Numera förvaras Nobels förmögenhet i en fond som investeras för att generera inkomster till Nobelstiftelsen samt den guldbelagda gröna guldmedaljen, diplom och penningpriset på 11 miljoner SEK (ungefär 1 miljon USD) som tilldelas vinnarna.

Källa: Britannica

Ofta delas Nobelprispengarna mellan flera vinnare, särskilt inom vetenskapliga områden där det är vanligt att 2 eller 3 ledande forskare bidrar tillsammans eller parallellt till ett banbrytande upptäckt.

Under årens lopp har Nobelpriset blivit DET vetenskapliga priset, som försöker balansera mellan teoretiska och mycket praktiska upptäckter. Det har belönat prestationer som byggt grunden för den moderna världen, som radioaktivitet, antibiotika, röntgenstrålar, eller PCR, samt grundläggande vetenskap som solens energikälla, elektronladdning, atomstruktur, eller superfluiditet.

Jakten på fler katalysatorer

Från den tidiga kemins era har forskare sökt sätt att påskynda kemiska reaktioner eller få molekyler att reagera på ovanliga sätt. Ibland kan detta uppnås genom att ändra fysiska förhållanden, som att använda värme eller tryck. För andra kemiska reaktioner krävs dock speciella ämnen som kallas katalysatorer.

Katalysatorer ökar vanligtvis sannolikheten för att en kemisk reaktion ska inträffa, vilket därmed ökar dess hastighet och/eller effektivitet.

Det som gör katalysatorer unika är att de, medan de är inblandade i den kemiska reaktionen, förblir oförändrade i slutet – de “underlättar” bara reaktionen.

Detta gör katalysatorer till en ofta glömd hörnsten i den moderna världen och absolut nödvändig i tillverkning av vardagsvaror som raffinerad olja, plast, luftfilter, vattenrening, läkemedel, parfym, smaksättningar, livsmedel etc.

Sammanlagt bidrar katalysatorer på ett eller annat sätt till produktionen av så mycket som 35 % av världens BNP.

Många typer av katalysatorer

Den första katalytiska aktiviteten som upptäcktes kom från metaller som silver, nickel, platina, palladium osv. Dessa katalysatorer är dock dyra. Metallkatalysatorer har också låg selektivitet, vilket betyder att de kan katalysera många olika reaktioner.

Även om detta ibland kan vara en fördel, är det inte fallet när endast en exakt reaktion önskas, som vid tillverkning av läkemedel.

En annan typ av katalysator är enzymer. Dessa proteiner kan accelerera mycket specifika kemiska reaktioner och är i princip kugghjulen och maskinerna som driver livet självt.

Framställningen av rena enzymer var ett betydande vetenskapligt genombrott och belönades med Nobelpriset 1946. Idag används enzymer rutinmässigt i otaliga kemiska processer.

Begränsningen för enzymer är att de av naturen är designade för att utföra specifika uppgifter i levande celler. Så när katalysen som krävs är för något som inte har med biologi att göra, såsom produktion av plast, kan det vara svårt eller till och med omöjligt att hitta ett passande enzym för uppgiften.

Enzymer kan också vara sköra och fungerar inte under extrema sura förhållanden, till exempel. Så det fanns ett starkt behov av icke‑metalliska, skräddarsydda katalysatorer. Här kommer organokatalysatorer in i bilden. De är gjorda av vanliga kol, väte, kväve, svavel och fosfor men utan metaller.

Organokatalysatorer

År 2021 tilldelades Nobelpriset i kemi till Benjamin List och David W.C. MacMillan, för utvecklingen av asymmetrisk organokatalys.

Som förklarat är organokatalysatorer gjorda av billiga och rikligt förekommande element som bildar grunden för organisk kemi (centrerad kring kol). Den “asymmetriska” delen är viktig, eftersom de flesta kemiska och biologiska processer kan ha molekyler i olika versioner beroende på deras symmetri.

Sådana förändringar i molekylens orientering, även kallade “kiralitet”, har ofta viktiga konsekvenser för dess funktion. Till exempel kommer samma molekyl av limonen att lukta olika beroende på vilken sida den är orienterad.

Källa: Nobel Prize

List & MacMillan var inte de första som upptäckte organokatalysatorer. Några hittades av en slump redan 1912 med kininkatalys för produktion av cyanohydriner. Senare användes en kininderivat katalysator för att utföra asymmetrisk katalys.

Källa: Nobel Prize

Men under en lång tid fanns det ingen ram för att korrekt analysera organokatalysatorer, än mindre att designa nya på mått.

Hur fungerar katalys?

De flesta kemiska reaktioner kräver en viss energinivå på molekylnivå för att få de två föreningarna att ”krocka” och reagera. Katalysatorer för med reaktanterna närmare varandra, minskar den energi som krävs och gör reaktionen snabbare och mer sannolik.

Källa: Byjus

Så medan specifika metalliska element kan sänka energinivåerna på grund av deras inneboende atomära egenskaper, kan aminosyrorna i enzymer göra det genom kombinationen av deras 3D‑konfiguration och kemiska egenskaper.

Ofta är det bara några få aminosyror som faktiskt utför den katalytiska reaktionen, medan resten av enzymet ger stabilitet, aktivering från biokemiska signaler eller andra funktioner.

Källa: Nobel Prize

Detta var startpunkten för Benjamin List, som ville undersöka om ett litet antal aminosyror, eller till och med bara en, kunde utföra katalys på samma sätt som hela enzymer gör.

List‑katalysatorer: Prolin & Kiralitet

List började arbeta med en enda aminosyra som heter prolin, vilken redan på 1970‑talet hade visat sig vara en potentiell katalysator. Han förväntade sig inte en mycket stark reaktion, men var ändå nyfiken och körde experimentet för att undersöka den.

Inte bara fungerade prolin som katalysator, den gjorde det också mycket starkt. Vid närmare granskning av reaktionen fann List att katalysen var asymmetrisk, med en av de två möjliga bilderna av den nybildade molekylen mycket mer sannolik att bildas.

Detta bildade grunden för en ny katalyskategori, som kemister kallar enamin‑katalys eller Lewis‑bas‑katalys.

I den reducerar en kväveatom den nödvändiga energin, och en karboxylsyra stabiliserar övergångstillståndet i de mellansteg som katalyseras.

Källa: Nobel Prize

MacMillan‑katalysatorer: Iminiumjon

MacMillan hade arbetat med metallbaserade asymmetriska katalysatorer men insåg att förhållandena för att dessa skulle fungera sällan var praktiska i en industriell miljö, vilket gjorde laboratorieupptäckterna sällan användbara för storskalig kemiproduktion.

Istället tittade han på hur man kunde replikera de grundläggande mekanismerna som dessa metaller använder med organisk kemi.

Metallkatalysatorer är särskilt aktiva tack vare deras förmåga att tillfälligt tillhandahålla eller ta emot elektroner, vilket sänker tröskeln för en kemisk reaktion.

För att replikera en sådan förmåga med organiska molekyler (byggda på en kolryggrad) gissade MacMillan, baserat på sin kemikunskap, att den perfekta skulle vara en iminiumjon.

Resultatet blev att denna typ av organokatalysator kom att kallas iminiumjon‑katalys/Lewis‑syra‑katalys.

Idén är att kväveatomen, med en inneboende affinitet för elektroner, kan spela rollen som metallatomen i en metallkatalysator. Stora kemiska grupper runt kväveatomerna tvingar reaktionen att bli asymmetrisk.

Källa: Nobel Prize

Organokatalysatorernas uppsving

MacMillan och List publicerade sina parallella fynd nästan samtidigt år 2000, med ordet för att beskriva denna nya katalysklass myntat av MacMillan.

Genom att fullt ut förklara och undersöka hur de fungerar öppnade de två forskarna och deras team vägen för systematisk utveckling av organokatalysatorer, där tidigare arbete ofta gjorts mer ad hoc eller genom slumpmässiga upptäckter.

Organokatalysatorer är nu en fast viktig komponent i den kemiska industrin av flera nyckelskäl:

• Lägre kostnad, särskilt när de ersätter metallbaserad katalys.
• Asymmetrisk produktion är mycket viktig för slutproduktens kvalitet.
  • Inom läkemedel kan det vara en fråga om liv eller död, där viss molekylär symmetri är användbar och annan dödlig.
• Potentiellt mer mångsidiga, med fortsatt arbete av både MacMillan och List för att hitta fler reaktionstyper som enamin och iminiumjon kan påskynda.
• Miljövänligare kemiska processer, eftersom organokatalysatorer oftast är icke‑giftiga och/eller lätt återvinningsbara.

Organokatalysatorernas prestationer

Ett exempel på hur mycket organokatalysatorer kan förbättra den kemiska industrin är syntesen av stryknin.

Det giftiga molekylet (använt i råttgift) syntetiserades först 1952 med en process som krävde 29 kemiska reaktioner. Endast 0,0009 % av den ursprungliga produkten omvandlades till den önskade strykninen.

2011 lyckades forskare med organokatalys reducera detta till endast 12 steg och uppnådde en 7 000‑gånger mer effektiv omvandlingsgrad.

Massproduktion av komplexa organiska produkter som för närvarande utvinns från växter eller djuphavsorganismer kan också vara viktig, både för att öka tillgängligheten och minska priserna på viktiga läkemedelsprodukter.

Framtida utveckling

Fotokatalys

Naturens eget exempel på organokatalysatorer bortom enzymer är fotosyntesen. Genom att kombinera organiska molekylers förmåga att flytta elektroner med ljusabsorption är fotosyntesen den grundläggande energikällan för hela jordens biosfär.

Indirekt är fotosyntesen även källan till dagens fossila bränslen, de grundläggande byggstenarna som används av petrokemisk industri.

Med behovet av att minska koldioxidutsläppen vore en ideal situation att utveckla organokatalysatorer som kan använda ljus för att producera energi, antingen i form av enkla sockerarter eller väte.

På så sätt används solljus direkt av katalysatorn för att driva den önskade kemiska reaktionen istället för att först absorberas av solpaneler, omvandlas till elektricitet och sedan användas i processer som elektrolys.

Detta skulle kunna minska kostnaderna för biobränslen drastiskt, ett krav om de ska vara ekonomiskt konkurrenskraftiga mot fossila bränslen.

AI‑molekyl‑design

Det finns biljoner möjliga molekyl‑designer, men endast en liten del har studerats i någon form.

Problemet med att använda datorer för att simulera dessa molekyler är att om man förlitar sig enbart på fysik och kvantmekanik blir beräkningarna snabbt absurd komplexa för allt med mer än 5‑10 atomer.

För närvarande designas många AI‑system för att ”gissa” rätt svar istället för att utföra en brute‑force‑beräkning.

Detta kan ge nya potentiella molekyler och designer som annars inte hade kunnat gissas. Metoden ger redan frukter med exempelvis AlphaFold från Google för proteinveckning, förutsägelser om nya molekylära antibiotikaverksamheter, eller Microsofts AI4Science‑program.

Källa: Microsoft

Det är troligt att många organokatalysatorer ännu inte har upptäckts, och att AI kan påskynda dessa innovationer radikalt, som vi diskuterade i “Changing the Timeline for Discoveries through Use of Artificial Intelligence (AI)”.

Investering i organokatalysatorer

Organokatalysatorer är en nyckelkomponent i den moderna kemiska industrin. Det är också en växande marknad, förväntad att nå 6,4 % CAGR till 2032.

Du kan investera i företag som arbetar med organokatalysatorer via många mäklare, och du kan här, på securities.io, hitta våra rekommendationer för de bästa mäklarna i USA, Kanada, Australien, Storbritannien, såväl som många andra länder.

Om du inte är intresserad av att välja specifika organokatalysator‑företag kan du också titta på ETF:er som iShares STOXX Europe 600 Chemicals UCITS ETF (EXV7) eller Vanguard Materials ETF (VAW) som ger en mer diversifierad exponering för att kapitalisera på den kemiska industrin.

Katalysatorföretag

1. BASF (BASFY)

Ett jättföretag inom den kemiska industrin, BASF sysselsätter över 110 000 personer i 11 divisioner grupperade i 6 segment: Kemikalier, Material, Industriella lösningar, Ytteknik, Näring & Vård samt Jordbrukslösningar.

Mer än 20 % av verksamheten kommer från kemikalier och plast samt över 20 % från transport. Företaget har också en stark närvaro inom jordbruk och konsumentvaror.

Källa: BASF

BASFs katalysatoravdelning sysselsätter över 8 000 personer, med 30 tillverkningsanläggningar.

Företaget investerar massivt i FoU, med över 2 miljarder USD årliga utgifter, spridda över många sektorer, men med starkt fokus på att skapa tillväxt inom jordbrukssektorn (bekämpningsmedel, herbicider och såddbehandling).

Källa: BASF

Expertisen inom plast och annan kemisk tillverkning sträcker sig till nanoskaliga nivåer, särskilt med en ledande position inom nanopartikelförsedda ytbeläggningar, porösa material och polymerer.

Kombinerat med expertis inom katalysatorer kommer detta sannolikt göra BASF till ett centrum för framtidsekonomin baserad på innovationer inom kemikalier, batterier, läkemedel, nanoteknik, bioteknik osv.

2.  Schrödinger, Inc.

Företaget specialiserar sig på fysikbaserade modeller för att hitta den bästa möjliga molekylen för ett givet mål, med balans mellan motstridiga mått som potens, löslighet, halveringstid, syntetiserbarhet osv.

Det använder också “vanlig” maskininlärning, men tillsättningen av en fysikbaserad modell gör att den kan testas i helt nya områden där ingen datamängd finns för att ”träna” AI:n. Detta gör att Schrödinger (SDGR ) kan gå från 1 miljard potentiella molekyler till bara 8 solida kandidater på några dagar, uteslutande genom digital beräkning.

Källa: Schrodinger

Schrödinger skrev under ett 5‑årigt samarbetsavtal med Bayer 2020 för intäkter på 10 miljoner USD. Avtalet gäller att använda Schrödingers teknik tillsammans med Bayer i silikonsimuleringar.

Ett annat nyligt partnerskap är med Lilly 2022, med upp till 425 miljoner USD i totala milstolpsbetalningar för framgångsrik upptäckt.

Tidigare samarbeten inkluderade Takeda, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), Bristol‑Myers Squibb och andra mindre läkemedelsföretag.

Sammanlagt bygger Schrödinger en växande portfölj, inklusive fler och fler proprietära och helt ägda molekyler. Företaget har för närvarande 8 produkter i sin proprietära pipeline, med 2 i fas I av kliniska prövningar. Och 23 produkter i partnerskapsprogram och samarbeten, med 5 i fas I och 3 i fas II av kliniska prövningar.

Källa: Schrodinger

Trots att företaget ännu inte har intäkter är det fortfarande inte lönsamt, med fokus på expansion och FoU‑utgifter för att förbättra sin teknik. Det bör inte vara en allvarlig oro på kort sikt, då företaget har flera års driftkapital i sin balansräkning.

Det ser även på att expandera mot nya segment utöver läkemedelsupptäckt, som komplexa biopharmaceutika eller till och med material som kemikalier, batterier eller polymerer.

Källa: Schrodinger

Investerare kommer vilja hålla ett öga på de nya samarbetena, då de speglar framstegen i Schrödingers teknik, bedömda av branschledare från konfidentiell data, samt möjlig framgång i att expandera kärnteknologin till nya marknader.

Med organokatalysatorer och organisk kemi som tar en växande roll kommer AI‑modeller som Schrödingers att spela en ökande roll i utvecklingen av nya molekyler och optimeringen av ofta årtionden gamla kemiska tillverkningsprocesser.