Ultralydstyrt bioprinting: En ny frontlinje innen presisjonsmedisin

The healthcare and medical system har kommet langt i løpet av det siste århundret. På tidlige tider var mennesker avhengige av medisinske planter. Men selvfølgelig manglet de konsistens og spesifisitet i leveringen av legemidlet.

Deretter ble piller og kapsler populære for lagring av legemidler. De løses opp når de kommer i kontakt med gastrointestinale væsker, permeerer tarmveggen, og blir deretter absorbert i blodstrømmen gjennom blodkapillærer uten kontroll over legemiddelleveringen. 

Bruken av belegg på legemidler for å maskere den bitre smaken endret ytterligere legemidlets frigivelseshastighet. Over tid utviklet beleggmaterialene seg fra gull og sølv til perle, sukker og enterisk belegg.

Enterisk belegg er et ytre polymerbelegg på oral medisin. Denne barrieren hindrer legemidlet i å løses opp i magesekken, og gjør dermed kontrollert frigivelse mulig. Videre fremskritt i disse beleggene gjennom årene har gjort legemiddelleveransen enda bedre.

Den første nanopartikkelterapeutikken i form av polymer‑legemiddelkobling ble rapportert på 1950‑tallet, mens den første nanoteknologien, kjent som liposom, ikke ble oppdaget før på 1960‑tallet. Begge markerte begynnelsen på nanobærere.

Over tid ble smarte polymerer og hydrogel utviklet for å stabilisere legemiddelleveransesystemer, samtidig som det ble gjort forsøk på å utvikle målrettede nanoteknologiske legemiddelleveransesystemer.

I de senere år har betydelige fremskritt blitt gjort mot vellykket utvikling av lokalisert legemiddelleveranseenheter som tillater presis kontroll over legemiddelfrigivelse. Teknikker som miceller, hydrogel, liposomer og nanopartikler tilbyr en vedvarende frigivelse av terapeutiske midler på spesifikke steder.

Disse tilnærmingene forbedrer behandlingsvirkningen samtidig som de minimerer vevstoksisitet ved å unngå systemisk sirkulasjon av de terapeutiske midlene. 

Implanterbare legemiddelleveranseenheter leverer spesielt effektivt legemidler til lokalisert områder. Disse enhetene er laget av biokompatible og biologisk nedbrytbare komponenter og kan designes for å frigjøre legemidler med ulike doser og for kontinuerlig eller periodisk levering. 

Et spesielt fokus er på ikke‑invasive dypvev‑implantater, også kjent som smarte implantater eller minimalt invasive implantater. Disse enhetene, designet for å overvåke kroppsfunksjoner, levere medikamenter eller til og med hjelpe med vevsregenerering, plasseres i kroppen uten omfattende kirurgiske prosedyrer.

Nå har et team av Caltech‑forskere gjort betydelige fremskritt mot det endelige målet om å gi leger muligheten til presist å printe miniaturkapsler som kan levere celler nødvendige for vevsreparasjon på nøyaktig sted, for eksempel inne i et pulserende hjerte.

For this, they have built the deep tissue in vivo sound printing (DISP) platform. The nye bildestyrte in vivo 3D‑printteknikken¹ har blitt publisert i tidsskriftet Science.

DISP: Bildestyrt lydprint for dypvevsterapi

Tredimensjonal (3D) printing eller additiv produksjon får mye oppmerksomhet takket være sin allsidighet, evne til å lage komplekse design og tilpasningsmuligheter.

I denne produksjonsprosessen blir 3D‑objekter laget fra en digital fil ved å legge lag av materiale. Dette muliggjør rask prototyping, reduserte produksjonskostnader og personaliserte produkter, noe som har drevet den brede adopsjonen, spesielt innen områder som produksjon, helsevesen og til og med mote.

Innen helsevesenet revolusjonerer 3D‑printing produksjon av medisinske implantater. Det har blitt et svært verdifullt verktøy for å lage pasientspesifikke implantater, både eksternt og direkte inne i kroppen.

Imidlertid møter dette løftet om tilpassede implantater begrensningene knyttet til behovet for invasive kirurgiske prosedyrer. Implantater for innsiden av kroppen er ytterligere begrenset av behovet for forløpermateriell og en polymeriseringsmetode som er trygg for bruk i menneskekroppen og som kan aktiveres med presisjon fra utsiden av kroppen. For å løse disse problemene vender forskere seg nå til ultralyd‑printing.

For eksempel, i en studie² i fjor, presenterte forskere fra Technion Fakultet for biomedisinsk ingeniørkunst en ikke‑invasiv teknikk for bioprinting av vev og celler dypt i kroppen gjennom ekstern lydbølgestråling utsluppet fra en ekstern ultrasonisk transduser.

Nå har teamet av forskere fra California Institute of Technology bygget en plattform som utnytter bildestyrt ultralyd‑printing, som er i stand til å gå mye dypere enn andre metoder.

I stedet for tradisjonell 3D‑printing med dyser, er det i denne studien fokuserte lydstråler som genererer kontrollerte temperaturspisser for å starte en prosess lik printing.

Finansiert av National Institutes of Health, American Cancer Society, Heritage Medical Research Institute og Challenge Initiative ved UCLA, kombinerer studien ultralyd med lavtemperatur‑liposomer (LTSL) lastet med kryssbindingsmidler.

Liposom eller en lipidvesikkel er en liten lukket struktur som finnes i levende celler og inneholder lipider, som er en gruppe forbindelser som fett, voks, monoglyserider og diglyserider som utfører en rekke funksjoner i kroppen, inkludert energilagring, signalering, absorpsjon av vitaminer, hormonproduksjon og fungerer som strukturelle komponenter i cellemembraner.

Disse vesiklene brukes i ulike anvendelser, inkludert målrettet legemiddellevering, legemiddelleveranse og in‑vitro‑studier av cellemembranens dynamikk.

Liposomene i studien er nedsenket i en polymerløsning som inneholder monomerene til den ønskede polymeren og lasten som skal leveres, for eksempel et terapeutisk legemiddel.

Polymeren er et bildkontrastmiddel som avslører seg når kryssbinding har skjedd. I studien brukes gassvesikler til dette formålet. Gjennom sanntidsovervåking gjør gassvesikkel‑basert (GV) ultralyd‑imaging mulig å lage tilpassede mønstre i levende dyr.

GV‑er er luftfylte protein‑nanostrukturer som fungerer som bild‑ og terapeutiske agenter for ultralyd, magnetisk resonans og optiske teknikker. De brukes i økende grad som kontrastmidler i ultralyd‑imaging på grunn av deres unike egenskaper som gjør dem i stand til å generere ikke‑lineær kontrast under ultralyd. GVs kan genetisk kodes og designes, noe som gjør dem til allsidige bild‑agenter.

Inkorporeringen av LTSL‑er lastet med kryssbindingsmidler i bio‑blekk gjør at den nye plattformen kan tilby rask og presis kryssbinding av ulike funksjonelle biomaterialer på forespørsel ved bruk av fokusert ultralyd.

Teamet validerte plattformen ved å lykkes med å printe i nærheten av kreftområdene i museblæren og dypt i kaninens benmuskler in vivo.

Ved å bruke DISP‑plattformen til å printe polymerer lastet med et kjemoterapeutisk legemiddel (doxorubicin) i nærheten av en blæretumor hos mus, klarte teamet å oppnå langt mer tumorcelledød i flere dager enn de som fikk legemidlet gjennom direkte injeksjon av legemiddelløsninger.

Sikkerhet, presisjon og biokompatibilitet: DISP sin kliniske potensial

Caltech‑teamet har utviklet en teknikk for 3D‑printing av polymerer på spesifikke steder dypt inne i levende dyr. Elham Davoodi, assisterende professor i maskinteknikk ved University of Utah, er studiens hovedforfatter, som fullførte den mens hun var postdoktor ved Caltech.

Denne metoden bruker lyd for lokalisering. Den har allerede blitt brukt til å printe limlignende polymerer for å forsegle interne sår og polymerkapsler for selektiv legemiddelleveranse.

Forskere brukte tidligere infrarødt lys for å aktivere polymerisering, prosessen der små enheter kalt monomerer bindes sammen for å danne større molekyler kalt polymerer, i levende dyr.

Imidlertid har infrarødt lys svært begrenset penetrasjon. «Det når bare rett under huden», bemerket Wei Gao, professor i medisinsk ingeniørkunst ved Caltech og forsker ved Heritage Medical Research Institute.

I kontrast kan den nye teknikken nå dypvev og også printe ulike materialer for et bredt spekter av anvendelser mens den «opprettholder utmerket biokompatibilitet».

For å realisere dypvev‑in‑vivo‑printing vendte teamet seg til ultralyd, en plattform som er mye brukt i biomedisin for dette formålet.

Men de trengte en måte å aktivere bindingen av monomerer, eller kryssbinding, på et spesifikt sted og kun når ønsket.

Dermed introduserte teamet en ny metode, som kombinerer ultralyd med (LTSL‑er) lastet med kryssbindingsmidler og deretter er innebygd i en polymerløsning som inneholder polymermonomerer og lasten. Flere komponenter, som celler og ledende materialer som sølv eller karbonnanorør, kan også inkluderes her. Den resulterende bio‑blekket ble deretter injisert direkte inn i kroppen.

Nå, for å starte printing, brukte forskerne fokusert ultralyd, som økte temperaturen i et målrettet område med noen (omtrent 5) grader. Dette får liposomene til å frigjøre innholdet, slik at polymer‑printing kan begynne på et presist sted. Ifølge Gao:

«Å øke temperaturen med noen få grader Celsius er nok for at liposompartikkelen skal frigjøre våre kryssbindingsmidler. Hvor midlene frigjøres, er det hvor lokalisert polymerisering eller printing vil skje.»

Gassvesiklene, som er avledet fra bakterier og brukes som bildkontrastmiddel her, viser at alt fungerer som tiltenkt ved å vises sterkt i ultralyd‑imaging. De er følsomme for kjemiske endringer som skjer når den flytende monomerløsningen kryssbinder for å danne et gel‑nettverk.

Når transformasjonen skjer, endrer vesiklene kontrasten, som identifiseres ved ultralyd‑imaging. Dette gjør at forskerne enkelt kan oppdage når og nøyaktig hvor polymeriserings‑kryssbindingen skjedde, slik at de kan endre mønstre som printes i levende dyr.

I tillegg til bioadhesive geler og polymerer beskriver studien også bruken av teknikken for å printe bioelektriske hydrogel, polymerer med innebygde ledende materialer brukt for intern overvåking av fysiologiske vitale tegn.

Nå viser verifiseringen av DISP‑plattformen gjennom vellykkede eksperimenter i mus og kaniner uten tegn på betennelse eller vevsskade plattformens potensial for lokalisert legemiddelleveranse, vevsutskiftning og bioelektronikk. Med kroppen som fjerner u‑polymerisert blekk innen en uke, fremhever dette ytterligere plattformens sikkerhetsprofil.

Dessuten viser dens evne til å printe cellebelastede, legemiddelladede, bioadhesive og ledende materialer dens allsidighet for ulike medisinske anvendelser. Men selvfølgelig, for at den skal overføres til klinisk bruk, trenger plattformen ytterligere forbedringer.

«Det er en ny forskningsretning innen bioprinting. Vår neste fase er å prøve å printe i en større dyremodell, og forhåpentligvis kan vi i nær fremtid evaluere dette hos mennesker.»

– Gao

Teamet har som mål å forbedre DISP‑plattformens evne til å lokalisere presist og anvende fokusert ultralyd gjennom maskinlæring.

«I fremtiden, med hjelp av AI, ønsker vi å kunne autonomt utløse høypresisjons‑printing innen et bevegelig organ som et pulserende hjerte.»

– Gao

Investering i 3D‑bioprinting

En tidlig aktør i 3D‑print‑industrien, 3D Systems (DDD ) er ett av de ledende navnene å følge mens dette området utvikler seg. Selskapet leverer omfattende 3D‑print‑ og digital produksjonsløsninger, inkludert 3D‑skrivere for metaller, materialer og plast, programvare og tjenester. Fra tannlaboratorier og bilprodusenter til halvlederdesignere og medisinsk utstyrprodusenter, designer det programvare og utvikler skrivere for alle slags industrier og materialer.

3D Systems (DDD )

3S Systems opererer gjennom to segmenter: Healthcare Solutions, som betjener tannpleie, regenerativ medisin, medisinsk utstyr og personaliserte helsetjenester, og Industrial Solutions, som betjener transport, luftfart, forsvar og generell produksjon. 

I 2021 kjøpte selskapet opp Allevi for å utvide sitt initiativ innen regenerativ medisin ved å akselerere vekst i farmasøytiske forskningslaboratorier. Som selskapet bemerker på sin nettside, har 3D‑bioprinting fremmet utviklingen av dyrefrie prekliniske modeller og 3D‑sykdomsmodellering gjennom iterative bioprint‑design og evnen til å gjenskape in vivo menneskelig biologi.

Det samme året kjøpte det også opp Additive Works GmbH, et tysk programvareselskap, for å utvide sine simuleringsmuligheter for rask optimalisering av industrielle 3D‑print‑prosesser.

Selskapets aksjer handles for tiden til $1,94, ned 22,26 % år‑til‑dato. På dette prisnivået har 3D Systems‑aksjer opplevd en betydelig nedgang fra toppnivået på omtrent $48,60, som ble nådd tidlig i 2021, lik mange andre aksjer i markedet. 

3D Systems har oppnådd en markedsverdi på $345,6 millioner, og EPS (TTM) er -1,93, og P/E (TTM) er -1,32.

Når det gjelder selskapets økonomi, viser de at i første kvartal 2025 registrerte 3D Systems en inntekt på $94,5 millioner, noe som var en nedgang på 8 % fra samme kvartal året før på grunn av lavere materialsalgs.

Inntektene fra Healthcare Solutions utgjorde $41,3 millioner, mens $53,2 millioner tilhørte Industrial Solutions.

Dette, sier administrerende direktør Dr. Jeffrey Graves, reflekterer «en fortsettelse av utfordrende top‑line‑press som mange kunder utsetter sine kapitalinvesteringer» for å få større klarhet rundt potensielle tollvirkninger i tillegg til den pågående geopolitiske og bredere makroøkonomiske usikkerheten.

Bruttomarginen for perioden var 34,6 %, og non‑GAAP bruttomargin var 35 % på grunn av lavere volumer og ugunstige priser. Netto tap var derimot $37 millioner. Ved utgangen av mars 2025 var kontanter og kontantekvivalenter $135 millioner, og total gjeld, netto av utsatte finansieringskostnader, var $212,3 millioner.

Imidlertid arbeider selskapet med et kostnadsbesparingsinitiativ på $50 millioner, som vil bli fullført innen midten av 2026. Det er også forventet å nå balanse på EBITDA‑basis i siste kvartal av dette året.

Videre ble balansen styrket som følge av salget av Geomagic‑porteføljen, som ga en post‑skatt økning på over $100 millioner i kontantreserver til $250 millioner per 30. april 2025.

De positive aspektene ved 3D Systems som investeringsalternativ er at selskapet ser jevn vekst i luftfarts- og forsvarsmarkedene, og de nyeste maskinvare­systemene har registrert salgsvekst. Også AI‑infrastruktur er et annet område 3D Systems fokuserer på for å drive fremgangen.

«Vår bevisste bevaring av FoU‑investeringer de siste årene har resultert i en betydelig bølge av ny teknologiinntroduksjon på tvers av hele vår produktportefølje, inkludert både våre polymer‑ og metallplattformer.»

– Gravel

Han bemerket at selv om dette påvirker lønnsomheten negativt på kort sikt, betyr sterk kundetilfredshet at «våre nye systemer i økende grad foretrekkes for høy‑kvalitets/høy‑pålitelig komponentproduksjon, for anvendelser innen menneskekroppen, og i avanserte industrielle systemer.» Flere nye produkter er nå i kritisk kommersialiseringsfase.

I år, så langt, har 3D Systems samarbeidet med den ledende kommersielle kjøretøyprodusenten Daimler Truck (DTG.DE ) for å legge til rette for fjernutskrift av reservedeler. On‑demand‑printing er ment å overkomme flaskehalser i forsyningskjeden og redusere leveringstid med 75 %.

Dens klinisk validerte NextDent 3D‑print‑harpikser rapporteres nå å dekke over 30 anvendelser, inkludert de som fokuserer på tannreparasjon. Selskapet kunngjorde også det første 3D‑printede PEEK‑ansikts‑implantatet i sin point‑of‑care additive produksjonsløsning i samarbeid med University Hospital Basel.

På et nylig arrangement avduket 3D Systems også flere nye produkter, som QuickCast® Diamond™ og PSLA 270, samt en ny modul for storformat EXT Titan Pellet Extrusion‑skrivere. De introduserte også en høy‑gjennomstrømmings, presis Figure 4® 135 3D‑skriver og Figure 4 Tough 75C FR Black‑materiale for å redusere kostnadene ved høy‑mix, lav‑volum produksjon.

Siste nyheter om 3D Systems

Konklusjon

Helsevesenet har gjennomgått en massiv transformasjon de siste tiårene. Denne reisen fra urteblandinger til sofistikert nanomedisin viser at utviklingen av legemiddelleveranse har vært preget av teknologisk innovasjon. 

Nå er den siste utviklingen fra Caltech‑forskerne et bemerkelsesverdig steg fremover i den medisinske revolusjonen. Ved å bruke de samme lydbølgene som nå brukes til å se inn i kroppen for bildedannelse, kan DISP‑plattformen trenge mye dypere inn i vev. En skreddersydd blanding av løsning (bio‑blekk) og fokusert ultralyd (FUS)‑transduser muliggjør presis printing.

Etter hvert som teknologien gjør fremskritt mot større dyremodeller og menneskelige studier, har DISP, med sin biokompatibilitet, presisjon og tilpasningsevne, løftet om å redefinere legemiddelleveranse og intern helbredelse.

Klikk her for en liste over de beste 3d bioprinting‑aksjene.

Studier referert:

1. Davoodi, E., Li, J., Ma, X., Najafabadi, A. H., Yoo, J., Lu, G., Sani, E. S., Lee, S., Montazerian, H., Kim, G., Williams, J., Yang, J. W., Zeng, Y., Li, L. S., Jin, Z., Sadri, B., Nia, S. S., Wang, L. V., Hsiai, T. K., Weiss, P. S., Zhou, Q., Khademhosseini, A., Wu, D., Shapiro, M. G., & Gao, W. (2025). Bildestyrt dypvev in vivo lydprint. Science, 388(6747), 616–623. https://doi.org/10.1126/science.adt0293

2. Debbi, L., Machour, M., Dahis, D., Shoyhet, H., Shuhmaher, M., Potter, R., Tabory, Y., Goldfracht, I., Dennis, I., Blechman, T., Fuchs, T., Azhari, H., & Levenberg, S. (2024). Ultralyd‑mediert polymerisering for cellevering, legemiddellevering og 3D‑printing. Small Methods, 8(6), 2301197. https://doi.org/10.1002/smtd.202301197