Investering i Nobelprisutmerkelser – Direkte evolusjon for nye kjemiske & medisinske verktøy

Nobelprishistorie

Nobelprisen er den mest prestisjefylte prisen i den vitenskapelige verden. Den ble opprettet i henhold til Mr. Alfred Nobel’s will for å gi en pris “til de som, i løpet av det foregående året, har gitt den største fordelen for menneskeheten” i fysikk, kjemi, fysiologi eller medisin, litteratur og fred. En sjette pris ble senere opprettet for økonomisk vitenskap av Sveriges sentralbank.

Beslutningen om hvem som skal tildeles prisen ligger hos flere svenske akademiske institusjoner.

Arvbekymringer

Beslutningen om å opprette Nobelprisen kom til Alfred Nobel etter at han leste sin egen nekrolog, etter en feil fra en fransk avis som misforsto nyheten om brorens død. Med tittelen “The Merchant of Death Is Dead” kritiserte den franske artikkelen Nobel for hans oppfinnelse av røykfrie sprengstoff, hvorav dynamitt var den mest kjente.

Oppfinnelsene hans var svært innflytelsesrike i å forme moderne krigføring, og Nobel kjøpte et enormt jern- og stålsmelteverk for å gjøre det til en stor våpenprodusent. Siden han først var kjemiker, ingeniør og oppfinner, innså Nobel at han ikke ønsket at arven hans skulle være en mann husket for å ha tjent en formue på krig og andres død.

Nobelprisen

I dag er Nobels formue lagret i et fond investert for å generere inntekter til å finansiere Nobelstiftelsen og den gullbelagte grønne gullmedaljen, diplom og pengebeløpet på 11 millioner SEK (ca. $1M) som tildeles vinnerne.

Kilde: Britannica

Ofte blir Nobelprispengene delt mellom flere vinnere, spesielt innen vitenskapelige felt hvor det er vanlig at 2 eller 3 ledende personer bidrar sammen eller parallelt til en banebrytende oppdagelse.

Gjennom årene har Nobelprisen blitt DET vitenskapelige pris, som prøver å finne en balanse mellom teoretiske og svært praktiske oppdagelser. Den har belønnet prestasjoner som la grunnlaget for den moderne verden som radioaktivitet, antibiotika, Røntgenstråler, eller PCR, samt grunnleggende vitenskap som solens energikilde, elektronladning, atomstruktur, eller superfluiditet.

Evolusjon som verktøy

Siden den banebrytende publiseringen av “On the Origin of Species” av Charles Darwin i 1859, har evolusjon vært i sentrum av biologisk vitenskap. I den gjorde Darwin offentlig den viktige innsikten om at liv utvikler seg over tid når det utsettes for press fra miljøet.

Kilde: By John Murray, Publisher – Wikipedia

Siden Darwin har biologer innsett at evolusjon kan være en svært kompleks kraft, med ikke bare ren overlevelse som påvirker evolusjon, men også mange andre effekter som gir nyanser til ideen, slik som:

• naturlig seleksjon.
• seksuell seleksjon.
• genetisk drift, genetisk trekk.
• utviklingsbegrensninger.
• mutasjonsbias.
• biogeografi.

Generelt fungerer evolusjon ved å velge de mest fordelaktige mutasjonene blant tilfeldige mutasjoner i en gitt situasjon. Det viktige er at dette er et “blindt” fenomen, som baserer seg på millioner av mutasjoner i stedet for en bevisst intensjon.

Langt fra å bare være et teoretisk konsept, har evolusjon vært en nøkkeldel av menneskelig sivilisasjon. Først gjorde den kunstige seleksjonen av verdifulle (for mennesker) trekk som dukker opp tilfeldig mulig å domestisere avlinger og dyr.

Uten disse mer produktive matkildene kunne vi kanskje aldri ha forlatt steinalderen. Så lenge før vi kjente til evolusjon eller dirigert evolusjon, utnyttet vi den gjennom en blanding av gjetninger og tilnærmelser.

Kilde: Cell

Evolusjon kan også være en dødelig trussel. Patogener muterer kontinuerlig, og “vinneren” klarer å unngå immunsystemet vårt og spre seg bedre. Dette er også mekanismen som gjør at bakterier utvikler resistens mot antibiotika, med hver generasjon som sakte blir bedre til å unngå legemidlene.

Forståelse av evolusjon er et kraftig verktøy for de fleste forskere; noen har tatt dette konseptet videre, og vant Nobelprisen i kjemi i 2018.

Frances H. Arnold, som vant halve årets Nobelpris, utnyttet evolusjonskreftene til å utvikle grønnere prosesser for den kjemiske industrien. I mellomtiden brukte George P. Smith og Sir Gregory P. Winter evolusjon i virus for å skape nye livredende terapier.

Kilde: Nobel Prize

Kraften til enzymer

De fleste biokjemiske prosessene som opprettholder livet drives av spesialiserte proteiner kalt enzymer.

Takket være ekstremt komplekse 3D-strukturer, samt hyppig innlemming av elementer som sjeldne metaller i proteinet, kan de akselerere kjemiske reaksjoner som ellers aldri ville skjedd. Denne akselerasjonen av kjemiske reaksjoner kalles katalyse.

Kilde: Ducksters

Slik kan livet utføre kjemiske reaksjoner som å omdanne atmosfærisk nitrogen til ammoniakk (bakteriell nitrogenfiksering).

Å replikere denne prosessen industrielt krever ekstreme temperaturer på flere hundre grader samt mye energi og komplekst maskineri.

Kilde: Essential Chemical Industry

På grunn av denne bemerkelsesverdige evnen til enzymer til å utføre kjemisk transformasjon med mindre energi, har industrien brukt dem i flere tiår.

I begynnelsen ble dette gjort ved å bruke mikroorganismer, som gjær, til fermentering. Deretter begynte industrien å bruke de isolerte enzymene selv. Men Frances Arnold hadde en annen idé: å modifisere naturlige enzymer for å gjøre dem mer nyttige for mennesker.

Bruke evolusjon til å skape nye enzymer

Hennes første prosjekt var å modifisere et enzym kalt subtilisin, brukt i vaskemidler, matbehandling, emballasje og avfallshåndtering. I stedet for at naturlig subtilisin fungerer i vann, ønsket hun at det skulle fungere i det organiske løsningsmiddelet dimetylformamid (DMF). DMF ville normalt nedbryte de fleste proteiner, og gjøre enzymet ikke-funksjonelt.

Hun lager først tusenvis av variantversjoner av enzymet ved å skape mutasjoner i det tilsvarende genet. Deretter setter hun det muterte enzymkodende genet inn i bakterier. Ved å sjekke aktiviteten til den muterte subtilisinen i en 35 % DMF-løsning, valgte hun den versjonen som fungerte best. Hun utførte deretter en serie mutasjoner på de valgte sekvensene og sjekket aktiviteten igjen.

Forbløffende, etter bare 2 «generasjoner» av slik kunstig evolusjon, hadde hun allerede funnet en ny versjon av subtilisin som fungerte bedre i DMF enn i vann.

Hun gjentok prosessen en tredje gang ved å mutere denne siste versjonen av subtilisin igjen. Hun oppdaget en variant som fungerte 256 ganger bedre i DMF enn det originale enzymet.

Kilde: Nobel Prize

Det er verdt å understreke at ingen forsker kunne ha forutsagt hvilken mutasjon som ville gi et slikt resultat. Å sjekke den manuelt en etter en ville ha vært ekstremt kostbart og tidkrevende.

I stedet tillot replikering av evolusjonsmekanikkene i et mikrokosmos å finne nye løsninger på rekordtid. Denne metoden ville bli grunnlaget for et helt felt innen biokjemisk ingeniørkunst, og skape skreddersydde enzymer for et mylder av anvendelser innen farmasøytisk, kjemisk og biologisk produksjon.

Skape nye enzymatiske katalysatorer

Arnold stoppet ikke ved å øke eller modifisere den eksisterende aktiviteten til enzymer. Hun så også på hvordan man kan skape helt ny kjemisk aktivitet som ikke eksisterte i naturen. Problemet med dette er at metoden hennes ikke ville fungere, da du trenger minst et innledende nivå av ønsket aktivitet som kan velges og forbedres gjennom evolusjon.

For dette gikk hun og teamet hennes videre med å tilfeldig modifisere enzymer med katalytisk aktivitet som teoretisk kunne fungere på andre kjemiske reaksjoner som ikke forekommer i naturen, men som er nyttige for den kjemiske industrien.

De ville finne et «promiskuøst enzym med minst lav aktivitet for den tiltenkte reaksjonen» blant de modifiserte enzymene, selv om det var et lavt effektivt en. Når dette utgangspunktet var etablert, kunne dirigert evolusjon ta over for å oppnå høy effektivitet etter nok generasjoner med seleksjon.

Kilde: Nobel Prize

Ny biokjemi

Hvis helt ny katalytisk aktivitet ikke var nok, oppfant Arnolds team til og med helt nye klasser av biokjemiske reaksjoner.

Ved å bruke samme metode fra et lavt-effektivt enzym, fant de at enzymet Cytokrom C, fra Rhodothermus marinus, kunne danne karbon-silisiumbindinger med svært lav effektivitet, i hovedsak bare ved en tilfeldighet snarere enn etter design.

Karbon-silisiumbindinger, eller organosilikoner, er vanlige i menneskeskapt kjemi, men brukes ikke av noen biologisk organisme. De er nyttige i farmasøytiske produkter så vel som i mange andre produkter, inkludert landbrukskemikalier, maling, halvledere, datamaskiner og TV-skjermer.

Flere runder med dirigert evolusjon ga et mutert Cytokrom C som katalyserer dannelsen av silisium-karbonbindinger 40 ganger bedre enn startenzymet. Det evolverte enzymet hadde også et 15 ganger høyere turnover-tall enn den beste ikke-enzymatiske katalysatoren kjent for samme reaksjon.

Lignende resultater ble også oppnådd ved produksjon av kjemikalier med kun én enantiomer (én av mange mulige 3D-konfigurasjoner av samme molekyl).

Fordeler med dirigert evolusjon-enzymer

Når kun én enantiomer blant alle konfigurasjoner er nyttig, kan enantioselektive enzymer drastisk forbedre produktiviteten og redusere avfall.

Fordi disse enzymene er katalysatorer laget av proteiner, fjerner de også behovet for forurensende giftige metaller og ofte store mengder organiske løsningsmidler.

Styrke genetisk forskning

I mellomtiden studerte andre forskere genomet på 1980-tallet, da genetisk vitenskap fortsatt var ung.

Et sentralt problem de slet med var å identifisere det spesifikke genet som ville produsere et kjent protein, da vi var tiår før det menneskelige genomet ble avkodet på begynnelsen av 2000-tallet.

George P. Smiths team begynte å jobbe med bakteriofager, virus som er spesialiserte på å infisere kun bakterier, og som har en evne til raskt å replikere genetiske sekvenser.

Smith startet med et stort bibliotek av uidentifiserte gener eller genfragmenter. Han satte dem deretter uidentifiserte inn i virusets DNA som koder for et protein på kapselen, noe som førte til at de fremmede proteinene ble vist på overflaten av viruset.

Kilde: Nobel Prize

Han ville deretter bruke antistoffer til å “fiske” etter proteinet av interesse, og plukke ut den riktige faget blant millioner. Som et biprodukt ville de også fiske ut DNA-et som var inne i faget, noe som gjorde det mulig å matche det tidligere ukjente genet med proteinet av interesse.

De kalte denne teknikken «phage display».

I seg selv var dette et gjennombrudd innen molekylærbiologi og bidro sterkt til en bedre forståelse av genomet. Imidlertid er det fra bidraget fra den tredje vinneren av denne Nobelprisen at den viktigste bidraget fra phage display til menneskeheten ville komme.

Antistoff-evolusjon

Evolusjonskrefter er ikke bare et spill med hele arter eller for spesifikke enzymer, men også i vårt immunsystem.

Takket være tilfeldige variasjoner i deres genetiske sekvens, kan våre immunceller produsere hundretusener av forskjellige typer antistoffer. For å unngå autoimmun sykdom, fjerner en seleksjonsprosess antistoffene som ville reagere på kroppens celler. Den fortsatt enorme mangfoldigheten av de gjenværende gjør det mulig. Teoretisk kan enhver ny virus eller bakterie matches av minst én antistofftype.

I sann evolusjonsstil ville slike effektive antistoffer bli valgt og multiplisert, og skape immunitet mot sykdommen. Denne egenskapen til antistoffer til å «evolvere» for å matche spesifikke proteiner knyttet til sykdommer ble allerede utnyttet ved å injisere mus med dem og samle de resulterende antistoffene som ble produsert som respons, for å brukes som terapi.

Problemet var imidlertid at, siden det var museantistoffer, reagerte menneskekroppene ofte dårlig på de fremmede antistoffene.

Kombinere phage display & direkte evolusjon

Dette var hvor Gregory Winter fikk ideen om å bruke Smiths phage display-metode.

Først demonstrerte han en ny metode slik at fagene ville vise den aktive delen av antistoffet på overflaten av viruskapselen. Deretter bygde han opp et bibliotek av fag med milliarder av varianter av antistoffer på overflaten.

Fra dette biblioteket ble spesifikke fag hvis antistoffer i det minste delvis matchet et målprotein, fisket ut. Deretter anvendte han den dirigert evolusjonsmetoden fra Arnold for tilfeldig å endre sekvensen til antistoffet og lage et nytt fag/antistofffragmentbibliotek.

Fra dette nye biblioteket ble kun antistofffragmentene med den sterkeste matchen beholdt, og prosessen gjentatt til en svært høy affinitet til målproteinet ble oppnådd.

Gjennom denne metoden utviklet han i 1994 antistoffer som festet seg til kreftceller med høy spesifisitet.

Nye terapeutiske alternativer

Winter fortsatte og grunnla Cambridge Antibody Technology, og gjorde denne teknologien til terapier.

I 2002 ble det første godkjente fullstendig humane terapeutiske antistoffet laget ved bruk av phage display kommersialisert, under navnet Adalimumab og merkevaren HUMIRA, kommersialisert av AbbVie (ABBV ). Legemidlet binder seg til TNF-α, et cytokin som er ansvarlig for å utløse betennelse. Adalimumab brukes i behandling av revmatoid artritt, psoriasis, inflammatorisk tarmsykdom og andre betennelsesrelaterte sykdommer.

Adalimumab ville gå videre til å generere $20,7 milliarder for AbbVie i 2021 og ser ut til å holde seg selv med fremkomsten av biosimilars (generiske legemidler for biologiske produkter). I 2006 ble Cambridge Antibody Technology kjøpt opp av AstraZeneca (AZN ) for £702 millioner.

Phage display brukes i dag til å skape mange andre nye antistoffbaserte terapier, inkludert inflammatoriske syndromer, toksinneutralisering, motvirkning av autoimmune sykdommer og behandling av metastatisk kreft.

Investere i dirigert evolusjon

For øyeblikket er antistoffterapier utviklet med phageterapi langt det største markedet skapt av utviklingen av metoder som utnytter dirigert evolusjon, etterfulgt tett av enzymbaserte katalysatorer.

Du kan investere i relaterte selskaper gjennom mange meglere, og du kan finne her, på securities.io, våre anbefalinger for de beste meglerne i USA, Canada, Australia, Storbritannia, samt mange andre land.

Hvis du ikke er interessert i å velge spesifikke selskaper, kan du også se på biotek-ETF-er som WisdomTree (WT ) BioRevolution UCITS ETF (WBIO), VanEck Biotech ETF (BBH), eller First Trust NYSE Arca Biotechnology Index Fund (FBT), som vil gi en mer diversifisert eksponering for å dra nytte av den voksende biotekøkonomien.

Enzym- og antistoff-selskaper

1. Codexis

Selskapet fokuserer på enzymer. Som forklart ovenfor, kan disse proteinene «gjøre mulig» (katalysere) kjemiske reaksjoner som ellers ikke ville være mulige eller svært langsomme.

Målet til Codexis er å erstatte kjemiske prosesser med enzymdrevne biokjemiske prosesser.

Den bruker maskinlæring for å lage tusenvis av varianter av enzymer for å optimalisere deres ytelse, som kan være produktivitet, spesifisitet, stabilitet eller konsentrasjon i vertsorganismen.

Disse enzymene blir valgt gjennom dirigert evolusjon ved bruk av selskapets CodeEvolver-plattform.

Kilde: Nature

Den kan deretter tilby skreddersydde enzymer til industrielle og farmasøytiske selskaper.

Den fokuserer på 3 anvendelser:

• Bioterapeutika for å behandle genetiske sykdommer, med 24 kandidater i forskningspipeline
• Livsvitenskapelig forskning, spesielt genomikk og DNA- og RNA-syntese.
• Farmasøytisk produksjon, for eksempel optimalisering av eksisterende produksjonsanlegg.

Selskapet ser også etter å vokse inn i RNAi- og siRNA-produksjonsmarkedet. Disse teknologiene blir et fokus for biotek- og farmasøytisk industri, med for tiden 6 godkjente siRNA-terapier og globalt mer enn 450 RNAi-pipeline-aktiva i utvikling i dag, hvorav 42 er i fase 2 og 3 kliniske studier.

Kilde: Codexis

Foreløpig kommer 90 % av inntektene fra enzymer, ikke bioterapeutika. Fokus er å vokse sammen med mellomstore farmasøytiske selskaper samtidig som man opprettholder relasjoner med eksisterende store farmasøytiske selskaper.

2. Ginkgo Bioworks

Selskapet produserer organismer på forespørsel for spesifikke anvendelser, inkludert biomedisinske anvendelser og industrielle og materialvitenskapsprogrammer.

Den har også et stort biosecurity-segment, som blomstret under pandemien.

I de fleste tilfeller brukes en form for dirigert evolusjon i produksjon og seleksjon av Gingkos produkter.

Ginkgo Bioworks (DNA ) har diversifisert sine anvendelser bredt med mange forskningsprogrammer og partnerskap:

• Cannabinoider
• mRNA-vaksineproduksjon og nukleinsyremedisin
• Matproteiner
• Biologisk gjødselproduksjon i partnerskap med Bayer
• Programmerbare mikrober for tarmsykdommer
• Bioremediering av mikroplast
• Biosecurity og påvisning av patogener
• Resirkulering av avfall og forurensninger

Den tjener penger ved først å bli betalt på forhånd for utviklingsprosessen og deretter gjennom royalties på det ferdige produktet.

Gingkos partnerskap utvides stadig, med:

• Et voksende partnerskap med Novo Nordisk.
• Et partnerskap med det japanske handelsfirmaet Sojitz Corporation.
• DARPA-finansiering for nye proteiner for å kontrollere is i ekstreme kaldt vær-miljøer.
• En avtale på $331 M med Pfizer.
• En avtale på $490 M med Merck for å optimalisere produksjon av biologika.
• En avtale på $406 M med Boehringer Ingelheim for ubehandlelige mål.

Ginkgo Bioworks samarbeider også med alle de store landbrukskonsernene, de fleste av dem har noen interesser i biodrivstoffproduksjon og mikrobiologi. Noen av disse inkluderer Bayer, Cargill, Syngenta, Corteva, ADM, Exacta og flere.

Kilde: Gingko Bioworks

Gingkos erfaring med skreddersydde design av genetiske sekvenser, organismer og seleksjon, samt innen biosecurity-overvåkning, gjør dem til en nøkkelleverandør for enhver industri som ønsker å utnytte enzymer og antistoffer for sin spesifikke anvendelse.

Som tjenesteleverandør er Gingko godt posisjonert til å dra nytte av veksten i industrien som helhet.