Monoklonale antistoffer: Den opprinnelige presisjonsbehandlingen

Den tradisjonelle tilnærmingen til legemiddelutvikling

Letingen etter nye kjemiske molekyler som kan brukes som legemidler, har lenge vært sentral i legemiddelforskningen. Målet er å finne forbindelser som påvirker biologiske prosesser i kroppen og cellene.

Tilnærmingen ga store medisinske og kommersielle resultater, som antibiotika. Tradisjonell legekunst og naturen var kilder til aktive molekyler.

Etter hvert måtte forskerne finne flere helt nye molekyler gjennom mange forsøk. Eksemplet med opptil 10 000 kandidatmolekyler for ett nytt legemiddel illustrerer mulig tidsbruk og kostnad; det er ikke et fast forhold for hver behandling.

Forfatteren beskriver forenklet tilnærmingen som en løsning som leter etter et problem: man starter med en kjemisk forbindelse og undersøker virkning og sikkerhet i kroppen. Tradisjonell legemiddelforskning omfatter imidlertid også målrettet utvikling.

Kilde: Hvorfor 90 % av klinisk legemiddelforskning mislykkes og hvordan man kan forbedre den?

Enkelte legemidler lindrer først og fremst symptomer. Smertestillende kan redusere smertesignalet uten å fjerne årsaken. Det gjelder ikke alle konvensjonelle legemidler, slik antibiotika viser. Historisk kunne man kjenne igjen og drepe kreftceller før mange molekylære årsaker til kreft var forstått.

Når sykdomsmekanismene var dårlig kjent, måtte legene i større grad prøve seg frem for å finne noe virksomt.

Et aktivt molekyl kan ha flere biokjemiske virkninger. I tillegg til ønsket effekt på for eksempel lungene kan stoffet påvirke hjertet, leveren eller hjernen.

Dette er én grunn til at legemidler kan gi bivirkninger: et aktivt stoff har ikke alltid bare den ønskede virkningen.

Presisjonsterapier: Den nye tilnærmingen

Moderne medisin bruker i økende grad presisjonsbehandlinger. En dypere biologisk forståelse hjelper forskere å identifisere en sykdomsmekanisme og utvikle behandling rettet mot den.

Ideen er ikke ny, men utviklingen innen genomikk har styrket identifiseringen av behandlingsmål og utformingen av bestemte proteiner.

Ifølge ARK Invests anslag var den samlede foretaksverdien til selskaper med vekt på presisjonsbehandlinger rundt 500 milliarder dollar i 2022. Beløpet var ikke årlig salg av behandlinger. Presisjonsbehandlinger var allerede et viktig vekstområde i legemiddelindustrien.

Monoklonale antistoffer er en viktig gruppe presisjonsbehandlinger. I 2021 godkjente FDA behandling nummer 100 med et monoklonalt antistoff. Artikkelen oppga også at ni av verdens tjue mest solgte behandlingsprodukter var monoklonale antistoffer, som en rangering fra den tiden.

Et biologisk styrt missil

Mange legemidler og biologiske molekyler kan påvirke flere biologiske mål.

Antistoffer kjenner igjen bestemte deler av antigener, kalt epitoper. Denne selektiviteten hjelper immunforsvaret å rette seg mot sykdomsfremkallende organismer og kan aktivere andre forsvarsmekanismer. Den utelukker ikke alle kryssreaksjoner eller bivirkninger.

En immunrespons mot et antigen kan omfatte flere B-cellekloner og gi en polyklonal antistoffblanding. Monoklonale antistoffer kommer fra én B-celleklon eller fremstilles med tilsvarende rekombinante metoder og kjenner igjen samme epitop.

Monoklonale antistoffer brukes mye ved kreft, men også ved mange andre sykdommer:

• Avstøting av et transplantert organ.
• Inflammatoriske og autoimmune lidelser, inkludert allergier.
• Infeksjoner, inkludert COVID-19.
• Osteoporose.
• Øyesykdommer.
• Migrene.
• Høyt kolesterol.
• Nervesystemlidelser.

Monoklonale antistoffer brukes også ofte i diagnostisk og biologisk testing.

Hvis du er interessert, kan du lese mer om «Teknologiske fremskritt innen monoklonale antistoffer» i denne vitenskapelige publikasjonen.

Monoklonale antistoff‑selskaper

Monoklonale behandlinger utgjør en økende del av porteføljene til store legemiddelselskaper som Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly og AstraZeneca. Siden disse også arbeider på andre områder, konsentreres listen om selskaper der antistoffer er en kjerneaktivitet.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Prisdiagram

Et viktig produkt fra Regeneron er Dupixent, et monoklonalt antistoff mot bestemte betennelsessykdommer, utviklet og solgt sammen med Sanofi. Selskapet selger også Libtayo, et monoklonalt antistoff mot kreft som hadde fått en ytterligere indikasjon godkjent. Regeneron kjøpte de eksklusive globale rettighetene til Libtayo fra Sanofi i juli 2022. Eylea er en øyebehandling med et fusjonsprotein, ikke et monoklonalt antistoff.

Artikkelen fra 2023 beskrev en bred utviklingsportefølje på ni behandlingsområder: åtte kandidater i fase III, tolv i fase II og tjueto i fase I. Av 42 programmer ble 22 oppgitt som monoklonale og 13 som bispesifikke antistoffer. Dette var en programoversikt fra den tiden, ikke nødvendigvis 42 separate kliniske studier.

Regenerons samlede inntekter økte 11 % i andre kvartal 2023 sammenlignet med året før. Libtayos globale nettosalg økte 49 %.

Kilde: Regeneron

Dupixents globale nettosalg, som bokføres av Sanofi, økte 33 % i andre kvartal 2023 sammenlignet med året før, støttet av utvidede godkjente bruksområder.

Suksess med antistoffbehandlinger bidro til Regenerons vekst fra oppstartsselskap til stort legemiddelselskap. Artikkelen fra 2023 beskrev en bevegelse mot en markedsverdi på 100 milliarder dollar. Området var sentralt i forskningen, men tidligere resultater garanterer ikke fremtidig suksess.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

WuXi er en stor kinesisk kontraktsprodusent og en pioner innen CRDMO-modellen, som legger forskning til utvikling og produksjon på oppdrag. Modellen utvider CDMO-selskapenes rolle uten å gjøre dem til legemiddelselskaper som selger egne produkter.

Les mer om CMO-selskaper i artikkelen «Fem aksjer i kontraktsprodusenter (CMO) — oktober 2023».

WuXi inngikk i januar 2023 en lisensavtale med GSK om opptil fire antistoffer: 40 millioner dollar på forhånd og opptil 1,46 milliarder dollar i ytterligere forsknings-, utviklings-, regulatoriske og kommersielle milepælsbetalinger, i tillegg til trinnvise salgsroyaltyer. Milepælsbetalingene var betingede, ikke garanterte royaltyer.

I presentasjonen for første halvår 2023 var monoklonale antistoffer WuXis største prosjektgruppe: 284 av 621. Bispesifikke antistoffer var nest største gruppe.

Kilde: Wuxi Biologics

I presentasjonen fra den tiden kom 54 % av inntektene fra Nord-Amerika. Resten kom fra Kina og Europa, der den relative veksten var raskest.

Antallet integrerte utviklings- og produksjonsprosjekter økte fra 103 i 2016 til 588 i 2022.

WuXi fikk for første gang positiv fri kontantstrøm i 2022: 85,4 millioner yuan. Det var 5 541,7 millioner yuan i kontantstrøm fra driften minus 5 456,3 millioner yuan i investeringer i intern utbygging.

Kilde: Wuxi Biologics

WuXi konsentrerer seg om det voksende området biologiske legemidler, særlig monoklonale antistoffer. Investorer bør forstå CRDMO-modellens fordeler og begrensninger. Fremtidsbildet omfattet flere europeiske prosjekter og mulig utvidelse til andre asiatiske land.

WuXi Biologics gir eksponering mot utvikling og produksjon av antistoffer på kunders oppdrag. Direkte kommersialisering av nye legemidler avhenger sterkt av kliniske resultater, men WuXis modell har også kunde-, prosjekt- og kapasitetsrisiko.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) er et europeisk farmasøytisk selskap.

I salgsfordelingen fra den tiden kom nesten halvparten av UCBs salg fra CIMZIA, et monoklonalt antistoff mot flere autoimmune sykdommer. Et annet stort område var nevrologi, vist i blått, der epilepsimidlene Keppra, BRIVIACT og VIMPAT sto for mesteparten av salget.

Kilde: UCB

Artikkelen fra 2023 presenterte følgende nylig lanserte legemidler:

• Fintepla (fenfluramin) for Dravet-syndrom / Lennox‑Gastaut‑syndrom, begge sjeldne former for epilepsi.
• Evenity, et monoklonalt antistoff for osteoporose.
• Bimzelx, et monoklonalt antistoff mot psoriasis.
• Rystiggo, et monoklonalt antistoff mot generalisert myasthenia gravis, en nevromuskulær sykdom.

I juli 2023 oppga UCB at Evenity var på vei over 30 % pasientandel i markedet for beindannende legemidler per land to år etter lansering. Bimzelx hadde over en tredel av nye resepter på IL-17-produkter mot psoriasis. Tallene omfattet ikke alle behandlinger mot osteoporose eller psoriasis.

Artikkelen beskrev tre ytterligere antistoffkandidater i fem utviklingsanvendelser, blant elleve programmer. UCBs halvårsrapport fra 2023 oppga fem programmer i fase III, fire i fase II og to i fase Ib. Hovedresultater eller søknader ventet i 2024 var forventninger fra den tiden, ikke godkjenninger.

Kilde: UCB

UCB har kompetanse innen epilepsi og erfaring med å utvikle monoklonale behandlinger mot blant annet autoimmune sykdommer og osteoporose.

Artikkelen fra 2023 så nye lanseringer som en mulig vending etter press på en aldrende produktportefølje. Den sammenlignet aksjekursen da med nivået i 2014 og mente videre inntektsvekst kunne tyde på undervurdering. Dette var en historisk investeringsvurdering.

På samme måte, hvis produktene i fase III av kliniske studier blir godkjent og lykkes kommersielt, kan dette hjelpe selskapet inn i en ny æra med varig vekst.

4. Abcam plc

Å skape eller finne nyttige nye monoklonale antistoffer kan være utfordrende, med mange tekniske problemer som potensielt kan hindre prosessen. Dette er hvor Abcam kan hjelpe, med flere dedikerte plattformer for utvikling av nye antistoffer.

Selskapet er en stor tjenesteleverandør til life science‑industrien, og tilbyr utvikling av antistoffer, men også CRISPR-genredigering, rekombinante proteinplattformer og antistoff‑merkings‑teknologier.

I presentasjonen fra 2023 oppga Abcam en portefølje med 29 000 forskningsantistoffer. Ifølge selskapet ble produktene nevnt i over 20 % av publikasjonene om antistofforskning og minst ett produkt i over halvparten av publikasjonene innen biovitenskap. Dette var selskapets publikasjonsmål, ikke salgsandeler.

Kilde: Abcam

Abcam oppga over 450 antistoffer validert for diagnostikk og mer enn tjue produkter i FDA-godkjente anvendelser eller kliniske studier via partnere. Antistoffer fra kaniner fremfor mus kan gi fordeler i bindingsstyrke og målretting, avhengig av antistoff og bruk (se «fordeler med RabMAbs»).

I august 2023 ble det kunngjort en avtale om at Abcam skulle kjøpes av Danaher Corporation (DHR ) (DHR) for 24 dollar per aksje. Da artikkelen ble skrevet, var handelen ennå ikke fullført, og tilbudet lå over børskursen. Artikkelen beskrev også en historisk omtrent tjuefoldig kursøkning for Danaher siden 2000; dette var ikke et aktuelt avkastningstall.

DHR Prisdiagram

Artikkelen ventet at Abcam ville forbli en viktig antistoffleverandør til forskning og utvikling av diagnostiske eller terapeutiske anvendelser. Hvis det da pågående oppkjøpet ble fullført, ville aksjonærene få den avtalte prisen og kunne reinvestere beløpet. Forskjellen mellom tilbud og børskurs var ikke sikker gevinst mens handelen var uavklart.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Prisdiagram

Ultragenyx utvikler legemidler og behandlinger mot sjeldne sykdommer. Artikkelen fra 2023 roste godkjenningshistorikken og sammenlignet den med store aktører som Genzyme, kjøpt av Sanofi i 2011 for rundt 20 milliarder dollar. Den historiske sammenligningen garanterer ikke fremtidige godkjenninger.

Kilde: Ultragenyx

Mepsevii er en enzymerstatningsbehandling og Dojolvi et småmolekylært legemiddel, ikke monoklonale antistoffer. I 2023 hadde Ultragenyx to godkjente antistoffer: Crysvita mot to sjeldne sykdommer og Evkeeza mot homozygot familiær hyperkolesterolemi. Det var tre indikasjoner, ikke tre ulike antistoffer. Setrusumab ble undersøkt i en fase-II/III-studie. Artikkelen beskrev også seks genterapiprogrammer, tre i fase III, og to mRNA-programmer som utviklingsporteføljen da.

Kilde: Ultragenyx

Artikkelen fra 2023 tilskrev Ultragenyx et mål om positiv kontantstrøm innen 2026 og mer enn tredoblet omsetning. Det var en forventning rapportert da, ikke et oppnådd resultat. Ifølge artikkelen holdt forskningskostnader selskapet ulønnsomt, og aksjen hadde falt fra toppen i 2021 i et svakt biotekmarked.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Prisdiagram

MacroGenics (MGNX ) er et biotek‑selskap dedikert til utvikling av antistoff‑terapier for kreft. De har allerede ett godkjent produkt, Margenza, for brystkreft.

Selskapet har utviklet 3 ulike teknologiplattformer og håper å øke effektiviteten og redusere toksisiteten sammenlignet med eksisterende monoklonale antistoff‑kreftterapier.

Kilde: MacroGenics

I artikkelens oversikt fra 2023 var de fleste forskningsprogrammene i klinisk fase I eller II og to molekyler i preklinisk fase.

MacroGenics’ opprinnelige avtaler med Gilead fra 2022 og Incyte fra 2017 omfattet henholdsvis 60 og 150 millioner dollar på forhånd, til sammen 210 millioner. De opprinnelige takene for tilleggsbetalinger var 1,7 milliarder og 750 millioner dollar, samlet 2,45 milliarder, pluss egne trinnvise salgsroyaltyer. Dette er historiske, betingede avtalstak, ikke allerede mottatte inntekter eller dagens utestående beløp. Synaffix er et annet tilfelle: MacroGenics lisensierer teknologien og betaler Synaffix, framfor å motta disse partnerinntektene derfra.

MacroGenics bidro til TZIELD (teplizumab), et monoklonalt antistoff som i 2022 ble godkjent for å forsinke utvikling av type 1-diabetes i stadium 3 hos egnede personer med stadium 2. I mars 2023 solgte MacroGenics deler av royaltyrettighetene til DRI for 100 millioner dollar. Sanofi kjøpte deretter rettighetene fra DRI for 210 millioner; beløpet ble ikke betalt til MacroGenics. I juli 2023 ble en ytterligere milepæl på 50 millioner utløst til MacroGenics. Flere betingede betalinger og en begrenset royaltyandel var fortsatt mulige; artikkelen nevnte da opptil 380 millioner dollar i mulige fremtidige betalinger.

Kilde: MacroGenics

MacroGenics trengte videre forskningsfremskritt for å støtte finansieringen. Artikkelen beskrev investeringen som høy risiko med mulighet for stor avkastning: suksess var usikker, men kunne øke selskapets verdi betydelig.