Monoklonale antistoffer: Den opprinnelige presisjonsbehandlingen

Den gamle terapeutiske metoden

Inntil nylig har mesteparten av farmasøytisk industri vært fokusert på å finne nye kjemiske molekyler som kan brukes som legemidler. Ideen er å finne kjemiske forbindelser som påvirker kroppen og cellene.

I begynnelsen fungerte dette veldig bra, med oppdagelsen av medisinske (og kommersielle) mirakler som antibiotika og andre kraftige og lønnsomme produkter. Dette skyldes at farmasøytisk industri kunne stole på tradisjonell medisin og naturen for å levere de aktive molekylene.

Etter hvert måtte de finne helt nye molekyler. Dette innebar mye prøving og feiling. Som en tommelfingerregel kan identifiseringen av kun én medisinsk behandling kreve opptil 10 000 kandidatmolekyler. En slik prosess er naturligvis svært tidkrevende og kostbar.

Kort sagt kan denne tilnærmingen beskrives som «en løsning som leter etter et problem». Du starter med kjemien og avgjør om den kan gjøre noe i kroppen. Og ideelt sett, ikke drepe pasienten…

Kilde: Hvorfor 90 % av klinisk legemiddelforskning mislykkes og hvordan man kan forbedre den?

De fleste ganger ville disse legemidlene kun behandle symptomene. Du kan gi smertestillende for å fjerne smertesignalet, men det løser ikke årsaken til smerten. Vi visste hvordan en kreftcelle så ut og hva som kunne drepe den, men ikke hvorfor den ble kreftfull.

Dette tvang leger til å skyte i blinde, i håp om å finne noe som fungerer.

Et annet problem med denne metoden er at aktive molekyler ofte har mer enn én biokjemisk effekt. Så selv om den kan ha ønsket effekt på for eksempel lungene, kan den også påvirke hjerte, lever eller hjerne.

Dette er grunnen til at de fleste medisiner har en lang liste over «bivirkninger». Det er fordi det er ganske sjeldent at et aktivt legemiddel har kun den ønskede effekten.

Presisjonsterapier: Den nye tilnærmingen

I stedet for en urettet kjemisk tilnærming, bruker moderne medisin i økende grad paradigmet presisjonsterapi. Dette bygger på en dypere forståelse av biologi, hvor vi kan identifisere en biologisk mekanisme og deretter utnytte den til medisinske formål.

Selv om det ikke er nytt, har dette konseptet blitt kraftig styrket av genomikkrevolusjonen, som gjør det mulig å skreddersy spesifikke proteiner på etterspørsel og finne nye potensielle mål.

For øyeblikket er presisjonsterapier et marked på 500 milliarder dollar, ifølge en estimat fra Ark Invest. Det er ikke lenger bare en idé eller et potensielt legemiddel, men drivkraften bak mesteparten av veksten i farmasøytisk sektor det siste tiåret.

Den største delen av dagens marked for presisjonsterapier drives av monoklonale antistoffer. I 2021 godkjente FDA den 100.^ste monoklonale terapien, og monoklonale antistoffer utgjør 9 av de 20 mest solgte terapeutiske produktene globalt.

Et biologisk styrt missil

De fleste legemidler og biologiske molekyler er relativt uspesifikke. Dette betyr at de vil interagere med en rekke biologiske mål.

Tvert imot er antistoffer naturlig designet for å være ekstremt spesifikke, og reagerer kun på et gitt antigen. Dette gjør dem til en svært nyttig del av immunsystemet vårt for å målrette spesifikke patogener. Antistoffer kan også aktivere immunsystemet vårt, og fungerer noe som et målrettingssystem.

I kroppen vil ett antigen reagere på flere antistoffer, og skape en polyklonal antistoffblanding. For å oppnå en virkelig målrettet tilnærming, trengs monoklonale antistoffer produsert ved seleksjon av kun én B‑lymfocytt.

Monoklonale antistoffer har hovedsakelig blitt brukt i kreftbehandlinger, men listen over sykdommer de kan behandle er mye større:

• Avstøting av organtransplantasjon.
• Inflammatoriske og autoimmune lidelser, inkludert allergier.
• Infeksjoner, inkludert COVID-19.
• Osteoporose.
• Øyetilstander.
• Migrene.
• Høyt kolesterol.
• Nervesystemlidelser.

Monoklonale antistoffer brukes også ofte i diagnostisk og biologisk testing.

Hvis du er interessert, kan du lese mer om «Teknologiske fremskritt innen monoklonale antistoffer» i denne vitenskapelige publikasjonen.

Monoklonale antistoff‑selskaper

Monoklonale terapier har blitt en voksende del av porteføljen til de største farmasøytiske selskapene: Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly og AstraZeneca. Men siden disse selskapene også er svært aktive på andre områder, passer de knapt inn i definisjonen av et «antistoff‑selskap». Derfor fokuserer denne listen på selskaper hvor monoklonale antistoffer er en kjerne del av virksomheten.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Prisdiagram

Regenerons hovedprodukt er Duxipent, et monoklonalt antistoff for autoimmune sykdommer. De selger også Libtayo, et monoklonalt antistoff for kreft behandling som nylig ble godkjent for en ny medisinsk indikasjon. Begge legemidler selges gjennom et partnerskap med Sanofi. Det tredje viktige godkjente legemidlet fra Regeneron er Eylea, en øyebehandling som ikke er et antistoff.

De har også en svært stor pipeline av produkter innen 9 ulike terapeutiske områder. 8 produkter er i fase III kliniske studier, 12 i fase II, og 22 i fase I. Av 42 pågående kliniske studier er 22 monoklonale antistoffer, og 13 er bispesifikke antistoffer.

Kvartalet Q2 2023 viste en inntektsvekst på 11 % år‑over‑år. En stor del av den veksten ble drevet av Libtayo, med 49 % vekst år‑over‑år.

Kilde: Regeneron

En annen bidragsyter var Duxipent, med 34 % vekst år‑over‑år, takket være flere nye godkjenninger av anvendelser.

Regenerons suksess med monoklonale antistoffer har gjort dem fra en biotek-startup til et stort farmasøytisk selskap på vei mot en markedsverdi på 100 milliarder dollar. Denne sektoren er fortsatt kjernen i deres FoU-pipeline, og investorer i selskapet vil satse på at tidligere suksesser indikerer selskapets unike vitenskapelige ekspertise.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

Wuxi er en stor kinesisk kontraktproduksjonsorganisasjon (CMO) og en pioner innen CRDMO-modellen, som legger til forsknings tjenester til de klassiske CDMO-tilbudene. Dette gjør at grensen mellom CDMO‑er (Contract Development and Manufacturing Organizations) og full‑stack farmasøytiske selskaper blir litt uklar.

Du kan lese mer om CMO‑er i vår dedikerte artikkel: «Topp 5 Contract Manufacturing Organization (CMO) aksjer (oktober 2023)»

CRDMO-modellen ble nylig validert ved å signere en kontrakt med GSK for antistoffer verdt opptil 1,4 milliarder dollar i royalties dersom alle nøkkel‑milepæler nås.

Den største komponenten i Wuxis pipeline er monoklonale antistoffer (mAb), med 284 av 621. Den nest største kategorien er bispesifikke antistoffer (BsAb).

Kilde: Wuxi Biologics

Mesteparten av selskapets inntekter kommer fra Nord‑Amerika (54 %), med resten fra Kina og Europa, hvor Europa har opplevd den raskeste relative veksten.

Prosjektene har vokst jevnt, fra 103 i 2016 til 588 i 2022.

Selskapet oppnådde, for første gang, positiv fri kontantstrøm i 2022 og nådde en rekord på RMB 3,4 milliarder ($438 M).

Kilde: Wuxi Biologics

Wuxi fokuserer på den høy‑voksende delen av biologika, spesielt monoklonale antistoffer. Potensielle investorer vil ønske å forstå fullt ut fordelene og begrensningene ved CRDMO-forretningsmodellen. De vil også se på fremtidig ekspansjon til flere europeiske prosjekter og kanskje andre asiatiske land.

Alt i alt er Wuxi Biologics en måte å satse på monoklonale antistoffer som en terapiklasse, men med en investering som er mer fokusert på deres utvikling og produksjon i stedet for kommersialisering av nye legemidler, som kan være sterkt avhengig av resultatene fra kliniske studier.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) er et europeisk farmasøytisk selskap.

Nesten halvparten av UCBs salg kommer fra CIMZIA, et monoklonalt antistoff som behandler flere autoimmune sykdommer. Den andre store sektoren for selskapet er nevrologi (i blått nedenfor), med legemidler for epilepsi (Keppra, BRIVIACT og VIMPAT) som utgjør langt mesteparten av salget i dette segmentet.

Kilde: UCB

Selskapet har nylig lansert nye legemidler:

• Fintepla (fenfluramin) for Dravet-syndrom / Lennox‑Gastaut‑syndrom, begge sjeldne former for epilepsi.
• Evenity, et monoklonalt antistoff for osteoporose.
• Binzelx, et monoklonalt antistoff for psoriasis.
• Ristigo, et monoklonalt antistoff for myasthenia gravis, en nevromuskulær sykdom.

Evenity leder nå i sin sektor, med over 30 % markedsandel to år etter lansering. Bimzlex har også en markedsandel på 35 %.

Selskapets pipeline er også rik på flere monoklonale antistoffer, med 3 legemidler og 5 kliniske studier av totalt 11 legemidler under utvikling. 5 av disse kliniske studiene er i fase III, med topp‑resultater eller innlevering forventet i 2024.

Kilde: UCB

UCB har unik ekspertise innen sine nisjer av epilepsi, samt en dokumentert merittliste for å utvikle vellykkede monoklonale terapier fra autoimmune sykdommer til osteoporose.

Selskapets vellykkede lanseringer har gjort det mulig å snu etter noen år da det ble sett på som i tilbakegang med en aldrende portefølje. Likevel handles det til samme pris som i 2014, og hvis de nye produktene fortsetter å øke selskapets inntekter, kan aksjen være undervurdert.

På samme måte, hvis produktene i fase III av kliniske studier blir godkjent og lykkes kommersielt, kan dette hjelpe selskapet inn i en ny æra med varig vekst.

4. Abcam plc

Å skape eller finne nyttige nye monoklonale antistoffer kan være utfordrende, med mange tekniske problemer som potensielt kan hindre prosessen. Dette er hvor Abcam kan hjelpe, med flere dedikerte plattformer for utvikling av nye antistoffer.

Selskapet er en stor tjenesteleverandør til life science‑industrien, og tilbyr utvikling av antistoffer, men også CRISPR-genredigering, rekombinante proteinplattformer og antistoff‑merkings‑teknologier.

Selskapet har utvidet rekkevidden til sin portefølje på 29 000 antistoffer som brukes i forskning, med nå mer enn 20 % av globalt antistoff‑forskningsmateriale som nevner Abcam‑produkter.  Minst ett Abcam‑produkt blir sitert i over 50 % av alle life science‑forskningsartikler.

Kilde: Abcam

Selskapet har over 450 antistoffer validert for diagnostisk bruk og over 20 produkter som er FDA‑godkjente eller i kliniske studier gjennom partnere. En viktig fordel med Abcam‑produkter er bruken av kaniner i stedet for mus for masseproduksjon av monoklonale antistoffer, noe som gir høyere affinitet og mer presis målretting  (se “fordeler med RabMabs”).

I august 2023 var Abcam gjenstand for et oppkjøpstilbud fra Danaher Corporation (DHR ) (DHR) for $24 per aksje. Så langt ser det ut til at avtalen går gjennom og ligger over aksjekursen til Abcam på tidspunktet for denne artikkelen.  Danaher er en enda større leverandør til life science‑industrien, hvis aksjekurs har økt 20‑fold siden 2000.

DHR Prisdiagram

Enten alene eller som en del av Danaher, vil Abcam sannsynligvis forbli en sentral leverandør av monoklonale antistoffer til life science‑industrien og flere medisinske terapier som allerede er godkjent eller i kliniske studier. Ved et oppkjøp vil aksjonærene i Abcam kunne ta med seg premien mellom nåværende pris og oppkjøpspris, og deretter reinvestere disse pengene i Danahers aksjer dersom de ønsker det.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Prisdiagram

Ultragenyx er spesialisert på å utvikle legemidler og terapier for sjeldne sykdommer. Siden børsnoteringen har selskapet hatt en imponerende merittliste for å få sine legemidler godkjent, med flere godkjenninger for sjeldne sykdomsindikasjoner enn bransjeledere og biotek‑giganter som Genzyme (kjøpt av Sanofi i 2011 for 20 milliarder dollar).

Kilde: Ultragenyx

Selv om de 2 kommersialiserte legemidlene (MEPSEVII & DOLJOVI) ikke er monoklonale antistoffer, har 3 monoklonale antistoffer i deres pipeline også blitt godkjent, hver for en annen sjelden sykdom, i tillegg til en annen monoklonal terapi i fase III. Pipen inneholder også 6 gen‑terapier (3 i fase III) og 2 mRNA‑terapier, hver for en annen sjelden sykdom.

Kilde: Ultragenyx

Selv om selskapet ikke er lønnsomt på grunn av FoU‑kostnader, planlegger det å bli kontantstrøms‑positivt innen 2026, med inntekter som mer enn tredobles innen da.  Til tross for svært positive resultater fra FoU‑arbeidet, har Ultragenyx‑aksjekursen falt siden toppnivået i 2021, noe som gjenspeiler den dystre stemningen rundt biotek‑oppstartsbedrifter.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Prisdiagram

MacroGenics (MGNX ) er et biotek‑selskap dedikert til utvikling av antistoff‑terapier for kreft. De har allerede ett godkjent produkt, Margenza, for brystkreft.

Selskapet har utviklet 3 ulike teknologiplattformer og håper å øke effektiviteten og redusere toksisiteten sammenlignet med eksisterende monoklonale antistoff‑kreftterapier.

Kilde: MacroGenics

FoU‑pipen består hovedsakelig av produkter i fase 1 eller 2 av kliniske studier og 2 molekyler i pre‑klinisk fase.

MacroGenics har flere partnerprogrammer med Gilead, Incyte og Synaffix, for hvilke de mottok $210 M på forhånd, med opptil $2,55 milliarder i potensielle milepæler og trinnvise royalties dersom produktet kommersialiseres.

Selskapet har også bidratt til å lage TZIELD, en «vaksine» brukt for å forsinke starten av stadium 3 type 1‑diabetes. Selskapet har allerede mottatt $210 M fra Sanofi, med $380 M resterende potensiell betaling for regulatoriske og kommersielle milepæler, i tillegg til potensielle royalties.

Kilde: MacroGenics

Som de fleste tidlige biotek‑selskaper må MacroGenics fortsette å levere på sine FoU‑milepæler for å holde seg flytende. Så dette er en typisk biotek‑investering med høy risiko og høy belønning, hvor suksess er langt fra sikker, men ville bety et stort sprang i selskapets verdivurdering.