«Body-On-Chip» mikroflytiske løsninger for å utnytte 3D‑printing

Behovet for bedre kroppslab-modeller

Finding and testing new drugs is always a complex and expensive process. Historically, it was entirely reliant on testing the new products on animals and humans.

Mer nylig har in‑vitro‑testing blitt brukt for å se hva et potensielt nytt legemiddel kan gjøre på spesifikke celletype.

Imidlertid er relevansen av in‑vitro‑studier alltid usikker, ettersom hele kroppen, enten dyr eller menneske, er svært forskjellig fra kun en cellekultur. Et kreftbekjempende kjemikalium kan bli absorbert i tarmen, omdannet til et nytt molekyl av leveren, og ha uventede effekter på hjernen. Ingen av disse prosessene vil bli korrekt identifisert med kun en kultur av kreftceller.

Dette er langt fra kun et akademisk problem, da mange potensielle legemidler mislykkes i fase I av kliniske studier, og avdekker sikkerhetsproblemer som dyre‑ og in‑vitro‑studier ikke klarte å identifisere tidlig nok.

Dette medfører store kostnader og øker prisen på fremtidige livreddende legemidler.

Kilde: Research Gate

Heldigvis kan en ny teknologi være på vei til å redde situasjonen, med en mye mer nøyaktig simulering av en hel kropp i laboratorieinnstillinger.

Organ‑på‑en‑chip

“Body-on-a-chip,” also called “human-on-a-chip” or micro physiological systems, look to replicate fully or part of a body with cell cultures.

For å gjøre dette kobles flere miniaturiserte in‑vitro‑organer (“organ‑på‑en‑chip”) sammen.

Kilde: Harvard 

Organ‑på‑en‑chip er en teknologi som bruker mikrofluidikk for å tilføre næringsstoffer til cellekulturen, og skaper en realistisk simulering av diffusjon av næringsstoffer og legemidler inn i et ekte organ.

For eksempel kan dette lage en modell av en “luftvei‑på‑en‑chip” som simulerer hvordan de menneskelige luftveiene fungerer, samt modeller av menneskelige tarmer, nyrer eller beinmarg.

https://player.vimeo.com/video/148415347?h=1791b1a543

Fra organ‑på‑en‑chip til kropp‑på‑en‑chip

Ved å kombinere flere organ‑på‑en‑chip‑systemer kan du begynne å lage deler av en hel kropp og riktig ta hensyn til de biologiske prosessene et legemiddel vil gjennomgå i en ekte pasient.

Dette kan innebære biologiske mekanismer så varierte som immunrespons, legemiddelabsorpsjon i tarmen, lungene eller blodårene, muskelkontraksjon, levermetabolisme osv.

Kilde: Harvard

Igjen er dette avgjørende, da de fleste legemiddelseffekter (positive og negative) kun kan forstås dersom man tar i betraktning mange ulike organers reaksjoner på dem.

Kropp‑på‑en‑chip‑design

Ikke alle kropp‑på‑en‑chip‑systemer er laget likt, og det finnes mange ulike design for organ‑på‑en‑chip som brukes til å bygge hele systemet. Hvert design har sine egne fordeler og brukes ulikt av medisinske forskere.

En måte å kategorisere dem på er etter hvilken type celler og vev som brukes. Noen organ‑på‑en‑chip bruker kun én celletype (monokultur), støttet enten av kunstige mikrostrukturer eller kollagenlag. Andre har flere celletype samlet, enten i sfæroider eller i mer komplekse 3D‑strukturer.

Kilde: Nature.com

En annen kategoriseringsmetode undersøker hvordan væsker overføres inn i og mellom organ‑på‑en‑chip‑ene. De kan dele samme omgivende væske, eller være koblet gjennom spesialdesignede rør som etterligner blod- eller lymfesystemet. Væskestrømmen kan være kontinuerlig eller kontrollert av robotiske væsketransporter.

De kan også skilles fra den sirkulerende væsken av næringsstoffer og legemidler ved en porøs membran eller et lag av celler (endotel).

Kilde: Nature.com

Som du kan forestille deg, skaper dette mangfoldet av design nesten uendelige mulige kombinasjoner. Så selv om de allerede er svært nyttige, er forskerne bare i begynnelsen av å designe organ‑på‑en‑chip‑er og kropp‑på‑en‑chip‑er, og eksperimenterer fortsatt for å finne den optimale balansen mellom perfekte kopier, pålitelighet og produksjonskostnader.

Organ‑på‑en‑chip‑markedet

Organ‑på‑en‑chip er en ny teknologi som nå først har oppnådd nok modenhet til å forlate forskningslaboratoriet og gå inn i legemiddelfremstillingsprosessen. I 2023 var markedet på 103 millioner dollar.

Estimater viser markedet for organ‑på‑en‑chip på 303 millioner dollar innen 2026, med rask vekst fra erstatning av dyretesting som gir et estimat for 2027 på 529 millioner dollar. Andre prognoser ser det vokse til 1,4 milliarder dollar innen 2032, mer enn ti ganger på 8 år.

Kropp‑på‑en‑chip er enda nyere og vil i stor grad dra nytte av teknologisk innovasjon for å forbedre ytelse og pålitelighet samt redusere kostnader.

Bruksområder for kropp‑på‑en‑chip

Farmakokinetikk

En nøkkelkarakteristikk ved legemidler som i stor grad påvirker deres effektivitet og potensielle toksisitet er “farmakokinetikk”. Enklere sagt er det hvor raskt legemidlet vil diffundere i kroppen og i hvert organs vev individuelt.

Dette er vanskelig å forutsi på papir eller i datamodeller, da det avhenger av hvordan tarm, blodstrøm og organer vil reagere på et spesifikt kjemikalium.

For dette kreves så komplette kropp‑på‑en‑chip‑er som mulig, med legemidlets inntakspunkt varierende avhengig av om det administreres oralt (mage og tarm), i aerosol (lunger) eller intravenøst (blodstrøm).

Kilde: Nature.com

Personlig medisin

Et annet stort løfte fra kropp‑på‑en‑chip er potensialet for personlig medisin. I økende grad ser forskere og biotek‑oppstartsbedrifter etter å utvikle legemidler ikke bare for “mennesker” som helhet, men tilpasset underkategorier (kjønn, avstamning, alder, genetisk profil osv.) ned til den enkelte pasient.

Takket være deres høye reproduserbarhet, ingen helserisiko og lavere kostnad, kan de fordelaktig erstatte mange kliniske studier ved finjustering av et legemiddel i de tidlige utviklingsstadiene.

For eksempel kan de hjelpe med å identifisere alternative legemiddelkandidater når sikkerhetsproblemer oppstår, spesielt hvis problemet kun påvirker en spesifikk underpopulasjon.

Kilde: Nature.com

Innledningsvis vil kropp‑på‑en‑chip‑er hovedsakelig måtte demonstrere sin overlegenhet i forhold til eksisterende in‑vitro‑ og dyrestudier.

Imidlertid vil det endelige målet være en nøyaktig replikasjon av in‑vivo‑pasientkliniske studier.

I en enda mer fjern fremtid kan vi forestille oss at kropp‑på‑en‑chip‑er som inneholder pasientens egne celler kan brukes til å forutsi på forhånd reaksjonen på ulike legemidler og bestemme den beste terapeutiske metoden.

3D‑printing for å hjelpe med å lage kropp‑på‑en‑chip‑er

Ekte organer er komplekse 3D‑strukturer med en intrikat blanding av ulike celler og vev.

For at organ‑på‑en‑chip‑ene som utgjør den komplette kropp‑på‑en‑chip skal realistisk simulere den virkelige saken, er det nødvendig at produksjonsprosessen lager en nesten eksakt kopi av ekte organtvev. Eller, i fremtiden, kanskje til og med fullt utviklede organer.

Dette vil kun bli mulig takket være en fremvoksende teknologi kalt bioprinting.

Den gjenbruker hovedprinsippet fra 3d‑printing: en dyse styres av en datamaskin og deponerer ønsket materiale på riktig sted, bit for bit. Men i stedet for plast eller metall, deponerer den levende celler.

Bioprinting har utviklet seg parallelt med organ‑ og kropp‑på‑en‑chip‑teknologi, med i begynnelsen mer fokus på å løse den teknologiske utfordringen med å “printe” med celler.

Foreløpig er industrien fortsatt i stor grad avhengig av kunstige støttestrukturer for å gi struktur til de trykte cellene. Imidlertid har fremgang blitt gjort i å lage 3D‑printede organer som er mer lik de organiske.

Så, hvis dagens organ‑på‑en‑chip hovedsakelig gjenskaper en mal av de flerlags strukturene som danner et organs vev, kan kombinasjonen med avanserte bioprinting‑metoder skape enda mer realistiske simuleringer.

Hvis du ønsker å lese mer, har vi utforsket bioprinting i dybden i artiklene «Organer på etterspørsel: Beste 3D‑bioprinting‑aksjer» og «Ny teknikk gjør 3D‑printing av funksjonelt hjernevev mulig».

Bioprinting og kropp‑på‑en‑chip‑selskaper

1. BICO Group AB (BICO.ST)

I 2021 ble Cellink omdøpt til BICO Group, etter at selskapet kjøpte opp Cytena laboratorie‑automatiseringsverktøy i 2019 og Scienion høy‑presisjons mikro‑dråpe‑måleverktøy i 2020.

Cellink er fortsatt merkenavnet for bioprinting‑delen av virksomheten.

Selv om de ikke er alene på feltet, er Cellink tydelig en svært avansert produsent av bioprinting‑utstyr, med fokus på å levere til forskere innen bioteknologi og biomedisin.

På lang sikt vil bioprinting‑selskaper sannsynligvis utvikle seg fra å levere verktøy til forskere til å bli leverandører av farmasøytiske selskapers bioprinting‑terapier for pasienter. Dette vil igjen fullstendig endre antallet bioprintere i bruk og, viktigere, volumet av forbruksvarer som selges hver måned.

Dette er den samme prosessen som har skjedd for andre biolab‑utstyrsprodusenter, inkludert genomsekvenseringsmaskiner fra PacBio (PACB) og Illumina (ILMN), som har endt opp med at 80 % av inntektene deres kommer fra gjentakende salg av forbruksvarer.

2. Organovo

Organovos proprietære teknologi bruker 3D‑printede menneskelige vev for å etterligne nøkkelaspekter av ekte menneskelig vev, inkludert sammensetning, arkitektur, funksjon og sykdom.

Dette ble brukt til å finne nye molekyler med terapeutisk potensial. Ved først å validere de potensielle molekylene i 3D‑vevmodellen, håper selskapet å redusere risikoen for feil i kliniske studier, på grunn av en mer realistisk in‑vitro‑cellemål før noen testing utføres på mennesker.

Organovos pipeline er fokusert på inflammatorisk tarmsykdom (IFD) og leverfibrose, med ett program i fase 2/3 av klinisk studie og ett i fase 1. Resultatene fra fase 2a‑POC forventes i andre halvdel av 2025.

Kilde: Organovo

Det var 2,1 millioner tilfeller i USA i 2022 og 13 millioner tilfeller globalt av ulcerøs kolitt, en form for IFD, som representerer et marked på 6,6 milliarder dollar. Det forventes også å fortsette å vokse med 6 % CAGR frem til 2032, til et marked på 12 milliarder dollar.

Siden Organovo bruker en realistisk simulering av tarmvevet, med polarisert epitel og interstitielt lag, er det sannsynlig at de har en god in‑vitro‑representasjon av hvordan deres legemiddel vil virke på en pasient.

Kilde: Organovo

Det er sannsynlig at etter hvert som kropp‑på‑en‑chip blir en mer moden teknologi, vil Organovos tilnærming med å bruke 3D‑printede menneskelige vev bli enda mer sannsynlig for å forutsi tidlige potensielle problemer i legemiddelforskning.

Dette vil igjen hjelpe dem med å fremskynde legemiddelforskning og bruke kapitalen mer effektivt enn konkurrenter som fortsatt er avhengige av eldre metoder.