Nutlin Melindungi Sinaps dalam Studi Praklinis terkait Alzheimer

Dari Obat Kanker Menjadi Terapi Alzheimer?

Semakin banyak molekul baru ditemukan untuk kebutuhan medis tertentu, seperti terapi kanker, semakin besar pula peluang meneliti kegunaan lain dari molekul tersebut.

Salah satu contohnya adalah temuan praklinis bahwa senyawa antikanker eksperimental nutlin dapat mengurangi kerusakan sinaps yang berkaitan dengan Penyakit Alzheimer.

Penelitian ini dilakukan oleh tim University of Colorado Anschutz Medical Campus. Penulis utamanya, Tyler Martinez, adalah mahasiswa doktoral.

Dalam percobaan menggunakan neuron hewan pengerat, nutlin mengurangi hilangnya sinaps dan duri dendritik akibat amiloid-beta. Hasil ini belum membuktikan manfaat pengobatan pada pasien Alzheimer.

Penelitian ini menyoroti pendekatan yang berbeda dari upaya menghilangkan atau mencegah penumpukan amiloid. Menghambat sebagian dampak amiloid pada sel saraf dapat membuka arah penelitian terapi lain, tetapi masih memerlukan pengujian lebih lanjut.

Bagaimana Nutlin Bekerja?

Nutlin merupakan senyawa eksperimental yang pertama kali dilaporkan pada 2004. Senyawa ini menghambat interaksi protein MDM2 dengan p53, protein penekan tumor yang penting. Nutlin ditemukan melalui penyaringan pustaka senyawa kimia.

MDM2 dapat menekan aktivitas p53. Karena itu, menghambat interaksi keduanya dapat menjadi strategi penelitian untuk beberapa jenis kanker.

MDM2 juga terlibat dalam pemangkasan sinaps, proses normal dalam perkembangan otak yang dapat berlangsung secara berlebihan pada kondisi Alzheimer.

Paparan amiloid dapat meningkatkan aktivitas jalur yang melibatkan MDM2. Hilangnya sinaps secara berlebihan dapat mengganggu pembelajaran dan ingatan, terutama pada hipokampus.

Penelitian menggunakan neuron hewan pengerat sebagai model laboratorium. Penghambatan MDM2 dengan nutlin mencegah hilangnya duri dendritik yang dipicu amiloid-beta dalam percobaan tersebut. Ini merupakan hasil praklinis, bukan bukti efektivitas pada manusia.

Langkah Selanjutnya

Nutlin dan jalur MDM2 telah diteliti dalam riset kanker sehingga tersedia dasar pengetahuan untuk penelitian lanjutan. Namun, keamanan, dosis, kemampuan mencapai otak, dan manfaatnya sebagai terapi Alzheimer masih harus dinilai. Penggunaan dalam riset kanker tidak otomatis membuktikan keamanan untuk penyakit ini.

Senyawa lain mungkin dapat menghambat MDM2 dengan lebih baik atau memiliki profil keamanan yang lebih sesuai. Menemukan dan mengujinya tetap menjadi tantangan.

Bisakah AI Membantu?

AI dapat membantu menganalisis data dalam jumlah besar untuk penelitian kedokteran presisi. Nutlin ditemukan melalui penyaringan senyawa pada 2004; kini perangkat komputasi dapat membantu memprioritaskan kandidat agar proses penyaringan lebih efisien. Hasilnya tetap perlu diuji secara eksperimental.

Kimia komputasi juga dapat membantu merancang kandidat molekul yang menargetkan MDM2 secara lebih spesifik.

AI dapat membantu meneliti dampak penumpukan amiloid dan mencari target lain selain MDM2.

Kemajuan komputasi dan AI berpotensi mempercepat penelitian obat dan penemuan lain. Topik ini dibahas lebih lanjut dalam artikel “Mengubah Waktu yang Dibutuhkan untuk Penemuan melalui Kecerdasan Buatan (AI)” dan “Industri Disruptif yang Berkembang di Sekitar Teknologi Inti: Kecerdasan Buatan (AI)”.

Saham Bioteknologi Alzheimer & Neurologi

1. NVIDIA

Nvidia membangun posisi kuat di pasar unit pemrosesan grafis (GPU), yang semula banyak digunakan untuk permainan kelas atas dan pemodelan 3D. GPU menjalankan banyak perhitungan secara paralel dan memiliki rancangan berbeda dari CPU.

Kemampuan tersebut juga berguna untuk melatih model AI. Perangkat keras Nvidia (NVDA ) menjadi salah satu komponen penting dalam perkembangan AI.

Nvidia mengembangkan sistem komputasi untuk berbagai penerapan AI, mulai dari mobil otonom hingga pengenalan suara dan AI percakapan, AI generatif, serta keamanan siber.

Nvidia terus mencari penggunaan baru untuk perangkat kerasnya. Contohnya mencakup berbagai solusi untuk penemuan obat, serta perangkat medis berbasis AI dan pencitraan medis yang dibantu AI.

Dengan demikian, Nvidia dapat berperan dalam penemuan obat berbantuan AI melalui perangkat keras maupun platform komputasinya. Keberhasilan pengembangan obat tetap bergantung pada validasi ilmiah dan klinis.

Sumber: NVidia

Keahlian perangkat kerasnya mendukung kemitraan dengan perusahaan yang meneliti penemuan obat berbantuan AI, termasuk platform penemuan obat komputasional dan basis data kimia Schrödinger (SDGR ), Genentech milik Roche, pusat AI GSK, termasuk penelitian vaksin, Amgen untuk model AI generatif (AMGN ), laboratorium basah dan komputasional terintegrasi milik Recursion, serta SandboxAQ, perusahaan yang dipisahkan dari Alphabet dan mengembangkan perangkat lunak berbasis teknologi kuantum (GOOG ).

2. Intra-Cellular Therapies

Pada periode yang dibahas dalam artikel ini, Intra-Cellular Therapies memasarkan CAPLYTA untuk skizofrenia dan depresi bipolar. FDA menyetujui indikasi depresi bipolar pada Desember 2021, bukan 2022. Artikel ini mencatat pertumbuhan penjualan yang kuat pada 2022.

Pasar gangguan suasana hati mencakup jutaan pasien di AS. Perusahaan berharap dapat memperluas indikasi CAPLYTA ke gangguan lain, tetapi perluasan tersebut bergantung pada hasil uji klinis dan persetujuan regulator.

Pipeline Intra-Cellular berfokus pada gangguan neurologis dan psikiatris. Pada saat artikel ini disusun, programnya mencakup uji fase 3 untuk gangguan depresi mayor serta penelitian fase 1 dan 2, termasuk kandidat terkait Alzheimer.

Sumber: Intra-Cellular Therapies

Pertumbuhan resep dan kemungkinan perluasan indikasi CAPLYTA dapat mendukung pendapatan perusahaan. Kandidat lain mungkin memanfaatkan jaringan penjualan yang sama jika berhasil mendapat persetujuan. Keberhasilan tersebut belum pasti.

3. Karuna Therapeutics

Pada awal 2024, periode yang menjadi konteks pembahasan ini, Karuna belum memiliki obat yang disetujui dan belum memperoleh pendapatan penjualan produk.

Pipeline Karuna saat itu mencakup penelitian KarXT untuk skizofrenia dan psikosis yang berkaitan dengan Alzheimer. Keputusan persetujuan untuk skizofrenia ditargetkan pada akhir 2024; hasil dan jadwal setiap indikasi harus dinilai secara terpisah.

Sumber: Karuna Pharmaceuticals

Jika berhasil untuk lebih dari satu indikasi, kandidat tersebut berpotensi menjangkau sebagian pasien skizofrenia maupun psikosis terkait Alzheimer. Angka 10–15 juta orang dalam artikel ini merupakan perkiraan pasar potensial, bukan jumlah pasien yang pasti akan menerima terapi.

Pada konteks awal 2024, nilai pengembangan Karuna sangat bergantung pada persetujuan kandidat utamanya. Kegagalan uji atau penolakan regulator dapat berdampak negatif. Karuna kemudian diakuisisi Bristol Myers Squibb pada 18 Maret 2024 dan sahamnya berhenti diperdagangkan secara mandiri.

4. BrainStorm Cell Therapeutics

BrainStorm meneliti terapi sel untuk penyakit neurodegeneratif, terutama ALS. NurOwn telah menjalani uji fase 3, tetapi hasil utama uji tersebut tidak membuktikan manfaat yang signifikan secara statistik. Analisis subkelompok belum cukup untuk menetapkan manfaat klinis atau pencegahan. Hasil eksploratif pada kelompok pasien tertentu telah dibahas dalam penelitian.

Sumber: Brainstorm Cell

BrainStorm menggunakan platform teknologi sel autologus (NurOwn®). Sel punca mesenkimal diambil dari sumsum tulang pasien dan diproses agar menghasilkan faktor neurotropik yang dapat mendukung sel saraf. Sel tersebut tidak diubah menjadi neuron. Proses produksi memerlukan pengolahan dan pemeriksaan mutu sebelum pemberian kepada pasien.

BrainStorm menawarkan pendekatan teknologi yang menarik untuk diteliti, tetapi menghadapi risiko klinis, regulasi, dan keuangan. Penilaian perusahaan perlu mempertimbangkan bukti uji klinis dan kemampuan pendanaannya, bukan menganggap keberhasilan terapi sudah terbukti.