Antibodi Monoklonal: Terapi Presisi Asli

Pendekatan tradisional dalam pengembangan obat

Pencarian molekul kimia baru yang dapat menjadi obat telah lama menjadi bagian penting penelitian farmasi. Tujuannya adalah menemukan senyawa yang memengaruhi proses biologis dalam tubuh dan sel.

Dalam pendekatan ini, peneliti menilai aktivitas senyawa sekaligus keamanan dan manfaatnya untuk penggunaan medis.

Pendekatan tersebut menghasilkan keberhasilan medis dan komersial besar, seperti antibiotik. Pengobatan tradisional dan alam menyediakan sumber molekul aktif.

Seiring waktu, peneliti perlu menemukan lebih banyak molekul yang benar-benar baru melalui banyak percobaan. Gambaran hingga 10.000 kandidat molekul untuk satu obat baru menunjukkan besarnya kebutuhan waktu dan biaya, bukan rasio tetap untuk setiap terapi.

Penulis menyederhanakan pendekatan ini sebagai solusi yang mencari masalah: memulai dari senyawa kimia, lalu meneliti efek serta keamanannya dalam tubuh. Penelitian obat tradisional juga mencakup pengembangan yang diarahkan pada target tertentu.

Sumber: Mengapa 90% pengembangan obat klinis gagal dan bagaimana memperbaikinya?

Sebagian obat terutama meredakan gejala. Pereda nyeri dapat mengurangi sinyal nyeri tanpa mengatasi penyebabnya. Hal itu tidak berlaku untuk semua obat konvensional, seperti ditunjukkan antibiotik. Secara historis, sel kanker dapat dikenali dan dibunuh sebelum banyak penyebab molekulernya dipahami.

Ketika mekanisme penyakit belum jelas, dokter lebih mengandalkan pengujian empiris untuk menemukan sesuatu yang efektif.

Molekul aktif dapat memiliki lebih dari satu efek biokimia. Selain efek yang diinginkan pada paru-paru, misalnya, senyawa juga dapat memengaruhi jantung, hati, atau otak.

Ini salah satu alasan obat dapat menimbulkan efek samping: zat aktif tidak selalu menghasilkan hanya efek yang dituju.

Terapi Presisi: Pendekatan Baru

Kedokteran modern semakin memanfaatkan terapi presisi. Pemahaman biologi yang lebih mendalam membantu mengidentifikasi mekanisme penyakit dan mengembangkan terapi yang menargetkannya.

Dalam pendekatan ini, pemilihan sasaran biologis menjadi dasar perancangan terapi, bukan sekadar pengamatan terhadap efek suatu senyawa.

Gagasan ini bukan hal baru, tetapi kemajuan genomik mempercepat penemuan target terapi dan perancangan protein tertentu.

Menurut perkiraan ARK Invest, nilai perusahaan gabungan dari bisnis yang berfokus pada terapi presisi sekitar 500 miliar dolar pada 2022. Angka tersebut bukan penjualan terapi tahunan. Terapi presisi sudah menjadi bidang pertumbuhan penting dalam farmasi.

Antibodi monoklonal merupakan kelompok penting terapi presisi. Pada 2021 FDA menyetujui terapi antibodi monoklonal ke-100. Artikel juga menyebut sembilan dari dua puluh produk terapi terlaris secara global merupakan antibodi monoklonal, sebagai peringkat penjualan pada saat itu.

Peluru Pandu Biologis

Banyak obat dan molekul biologis dapat berinteraksi dengan beberapa target biologis.

Interaksi pada beberapa target dapat menimbulkan efek tambahan di luar manfaat utama yang diharapkan.

Antibodi mengenali bagian tertentu dari antigen, yang disebut epitop. Selektivitas ini membantu sistem imun menargetkan patogen dan dapat mengaktifkan mekanisme pertahanan lain. Selektivitas tidak menghilangkan seluruh reaksi silang atau efek samping.

Respons imun terhadap satu antigen dapat melibatkan beberapa klon sel B dan membentuk campuran antibodi poliklonal. Antibodi monoklonal berasal dari satu klon sel B atau diproduksi melalui teknik rekombinan yang sepadan dan mengenali epitop yang sama.

Antibodi monoklonal banyak digunakan dalam pengobatan kanker, tetapi juga memiliki kegunaan pada banyak penyakit lain:

• Penolakan transplantasi organ.
• Gangguan inflamasi dan autoimun, termasuk alergi.
• Infeksi, termasuk COVID-19.
• Osteoporosis.
• Kelainan mata.
• Migrain.
• Kolesterol tinggi.
• Gangguan sistem saraf.

Antibodi monoklonal juga umum digunakan dalam diagnostik dan pengujian biologis.

Informasi lebih lanjut tersedia dalam publikasi ilmiah ”Kemajuan Teknologi dalam Antibodi Monoklonal”.

Perusahaan Antibodi Monoklonal

Terapi monoklonal menjadi bagian yang semakin besar dari portofolio perusahaan farmasi besar seperti Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly, dan AstraZeneca. Karena perusahaan tersebut juga aktif di bidang lain, daftar ini berfokus pada perusahaan yang menjadikan antibodi monoklonal sebagai kegiatan inti.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Grafik Harga

Salah satu produk penting Regeneron adalah Dupixent, antibodi monoklonal untuk penyakit peradangan tertentu yang dikembangkan dan dijual bersama Sanofi. Perusahaan juga menjual Libtayo, antibodi monoklonal untuk terapi kanker yang telah mendapat persetujuan untuk indikasi tambahan. Regeneron memperoleh hak global eksklusif atas Libtayo dari Sanofi pada Juli 2022. Eylea merupakan terapi mata berbasis protein fusi, bukan antibodi monoklonal.

Artikel 2023 menggambarkan portofolio pengembangan yang luas dalam sembilan bidang terapi: delapan kandidat di fase III, dua belas di fase II, dan dua puluh dua di fase I. Dari 42 program, 22 disebut sebagai antibodi monoklonal dan 13 sebagai antibodi bispesifik. Ini merupakan gambaran program saat itu, tidak selalu berarti 42 uji klinis terpisah.

Pendapatan total Regeneron pada kuartal kedua 2023 meningkat 11% dibandingkan periode yang sama tahun sebelumnya. Penjualan bersih global Libtayo meningkat 49%.

Sumber: Regeneron

Penjualan bersih global Dupixent, yang dicatat Sanofi, meningkat 33% pada kuartal kedua 2023 dibandingkan setahun sebelumnya, didukung perluasan penggunaan yang disetujui.

Keberhasilan terapi antibodi membantu Regeneron berkembang dari perusahaan rintisan biotek menjadi perusahaan farmasi besar. Artikel 2023 menggambarkan pergerakan menuju kapitalisasi pasar 100 miliar dolar. Bidang ini tetap penting dalam penelitian perusahaan, tetapi keberhasilan masa lalu tidak menjamin hasil mendatang.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

WuXi adalah produsen kontrak besar asal Tiongkok dan pelopor model CRDMO yang menambahkan riset pada pengembangan dan produksi berdasarkan pesanan. Model ini memperluas peran perusahaan CDMO tanpa menyamakannya dengan perusahaan farmasi yang menjual obat sendiri.

Informasi tentang CMO tersedia dalam artikel ”Lima Saham Perusahaan Manufaktur Kontrak (CMO) — Oktober 2023”.

Pada Januari 2023 WuXi menandatangani perjanjian lisensi dengan GSK untuk maksimal empat antibodi: 40 juta dolar di muka dan hingga 1,46 miliar dolar pembayaran tambahan untuk pencapaian riset, pengembangan, regulasi, dan komersial, ditambah royalti penjualan berjenjang. Pembayaran pencapaian tersebut bersyarat, bukan royalti yang dijamin.

Dalam presentasi semester pertama 2023, antibodi monoklonal merupakan kategori proyek terbesar WuXi: 284 dari total 621. Antibodi bispesifik menjadi kategori terbesar kedua.

Sumber: Wuxi Biologics

Menurut presentasi saat itu, 54% pendapatan berasal dari Amerika Utara. Sisanya dari Tiongkok dan Eropa, dengan pertumbuhan relatif tercepat di Eropa.

Jumlah proyek pengembangan dan produksi terintegrasi meningkat dari 103 pada 2016 menjadi 588 pada 2022.

WuXi pertama kali mencatat arus kas bebas positif pada 2022, sebesar 85,4 juta yuan. Angka itu berasal dari arus kas operasi 5.541,7 juta yuan dikurangi belanja modal untuk ekspansi internal 5.456,3 juta yuan.

Sumber: Wuxi Biologics

WuXi berfokus pada bidang obat biologis yang berkembang pesat, terutama antibodi monoklonal. Calon investor perlu memahami kelebihan dan keterbatasan model CRDMO. Prospek yang dibahas juga mencakup lebih banyak proyek Eropa dan kemungkinan ekspansi di negara Asia lain.

WuXi Biologics menawarkan eksposur investasi pada pengembangan dan produksi antibodi berdasarkan pesanan pelanggan. Komersialisasi langsung obat baru sangat bergantung pada hasil klinis, tetapi model WuXi juga memiliki risiko pelanggan, proyek, dan kapasitas.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) adalah perusahaan farmasi Eropa.

Dalam komposisi penjualan saat itu, hampir separuh penjualan UCB berasal dari CIMZIA, antibodi monoklonal untuk beberapa penyakit autoimun. Bidang besar lainnya adalah neurologi, berwarna biru pada gambar, dengan obat epilepsi Keppra, BRIVIACT, dan VIMPAT menyumbang sebagian besar penjualan segmen tersebut.

Sumber: UCB

Artikel 2023 memperkenalkan obat-obat yang baru diluncurkan berikut:

• Fintepla (fenfluramin) untuk sindrom Dravet / sindrom Lennox-Gastaut, keduanya merupakan bentuk epilepsi langka.
• Evenity, sebuah antibodi monoklonal untuk osteoporosis.
• Bimzelx, antibodi monoklonal untuk psoriasis.
• Rystiggo, antibodi monoklonal untuk miastenia gravis generalisata, suatu penyakit neuromuskular.

Pada Juli 2023 UCB menyebut pangsa pasien Evenity menuju lebih dari 30% dalam pasar obat pembentuk tulang per negara dua tahun setelah peluncuran. Bimzelx mencakup lebih dari sepertiga resep baru produk IL-17 untuk psoriasis. Angka tersebut tidak mencakup seluruh pengobatan osteoporosis atau psoriasis.

Artikel menggambarkan tiga kandidat antibodi tambahan dalam lima aplikasi pengembangan, di antara total sebelas program. Laporan semester pertama UCB tahun 2023 mencatat lima program fase III, empat fase II, dan dua fase Ib. Hasil utama atau pengajuan yang diperkirakan pada 2024 merupakan harapan saat itu, bukan persetujuan.

Sumber: UCB

UCB memiliki keahlian dalam epilepsi serta pengalaman mengembangkan terapi monoklonal untuk penyakit seperti gangguan autoimun dan osteoporosis.

Artikel 2023 melihat peluncuran baru sebagai kemungkinan pemulihan setelah tekanan pada portofolio yang menua. Artikel membandingkan harga saham saat itu dengan tingkat 2014 dan berpendapat bahwa pertumbuhan pendapatan selanjutnya dapat menunjukkan valuasi terlalu rendah. Ini merupakan pandangan investasi historis.

Demikian pula, jika produk dalam fase III uji klinis disetujui dan berhasil secara komersial, hal ini dapat membantu perusahaan memasuki era pertumbuhan berkelanjutan yang baru.

4. Abcam plc

Menciptakan atau menemukan antibodi monoklonal baru yang berguna dapat menjadi tantangan, dengan banyak masalah teknis yang berpotensi menghambat proses ini. Di sinilah Abcam dapat membantu, dengan berbagai platform khusus untuk mengembangkan antibodi baru.

Perusahaan ini adalah penyedia layanan besar untuk industri ilmu hayat, menyediakan pengembangan antibodi, serta penyuntingan gen CRISPR, platform protein rekombinan, dan teknologi pelabelan antibodi.

Dalam presentasi 2023, Abcam menyebut portofolio 29.000 antibodi penelitian. Menurut perusahaan, produknya disebut dalam lebih dari 20% publikasi penelitian antibodi dan setidaknya satu produknya dalam lebih dari separuh publikasi ilmu hayat. Angka tersebut merupakan metrik publikasi perusahaan, bukan pangsa penjualan.

Sumber: Abcam

Abcam menyebut lebih dari 450 antibodi tervalidasi untuk diagnostik dan lebih dari dua puluh produk dalam aplikasi yang disetujui FDA atau uji klinis melalui mitra. Antibodi dari kelinci alih-alih tikus dapat memiliki keunggulan kekuatan ikatan dan ketepatan sasaran, bergantung pada antibodi serta aplikasi (lihat ”keunggulan RabMAbs”).

Pada Agustus 2023 diumumkan perjanjian akuisisi Abcam oleh Danaher Corporation (DHR ) (DHR) seharga 24 dolar per saham. Saat artikel ditulis, transaksi belum selesai dan tawaran di atas harga pasar saat itu. Artikel juga menyebut kenaikan historis harga saham Danaher sekitar dua puluh kali sejak 2000; ini bukan angka imbal hasil terkini.

DHR Grafik Harga

Artikel memperkirakan Abcam tetap menjadi pemasok antibodi penting untuk penelitian ilmu hayat dan pengembangan diagnostik atau terapi. Jika akuisisi yang saat itu masih berjalan selesai, pemegang saham akan menerima harga yang disepakati dan dapat menginvestasikan kembali dana tersebut. Selisih tawaran dan harga pasar bukan keuntungan pasti selama transaksi belum selesai.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Grafik Harga

Ultragenyx mengembangkan obat dan terapi untuk penyakit langka. Artikel 2023 memuji riwayat persetujuannya dan membandingkannya dengan perusahaan besar seperti Genzyme, yang dibeli Sanofi pada 2011 sekitar 20 miliar dolar. Perbandingan historis tersebut tidak menjamin persetujuan mendatang.

Sumber: Ultragenyx

Mepsevii merupakan terapi pengganti enzim dan Dojolvi obat molekul kecil, bukan antibodi monoklonal. Pada 2023 Ultragenyx memiliki dua antibodi yang disetujui: Crysvita untuk dua penyakit langka dan Evkeeza untuk hiperkolesterolemia familial homozigot. Jadi terdapat tiga indikasi, bukan tiga antibodi berbeda. Setrusumab diteliti dalam studi fase II/III. Artikel juga menggambarkan enam program terapi gen, tiga di fase III, dan dua program mRNA sebagai portofolio pengembangan saat itu.

Sumber: Ultragenyx

Artikel 2023 mengaitkan Ultragenyx dengan sasaran arus kas positif pada 2026 dan pendapatan lebih dari tiga kali lipat. Itu merupakan harapan yang dilaporkan saat itu, bukan hasil yang sudah tercapai. Biaya riset dan pengembangan membuat perusahaan masih merugi dan harga saham turun dari puncak 2021 dalam iklim pasar biotek yang lemah.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Grafik Harga

MacroGenics (MGNX ) adalah perusahaan biotek yang didedikasikan untuk pengembangan terapi antibodi untuk kanker. Mereka sudah memiliki satu produk yang disetujui, Margenza, untuk kanker payudara.

Perusahaan mengembangkan tiga platform teknologi dan berharap meningkatkan efektivitas serta mengurangi toksisitas dibandingkan terapi kanker dengan antibodi monoklonal yang ada.

Sumber: MacroGenics

Dalam gambaran artikel tahun 2023, sebagian besar program penelitian berada di fase klinis I atau II dan dua molekul di tahap praklinis.

Perjanjian awal MacroGenics dengan Gilead pada 2022 dan Incyte pada 2017 mencakup pembayaran di muka masing-masing 60 juta dan 150 juta dolar, total 210 juta. Batas awal pembayaran tambahan adalah 1,7 miliar dan 750 juta dolar, total 2,45 miliar, ditambah royalti penjualan berjenjang yang terpisah. Ini batas kontrak historis yang bersyarat, bukan pendapatan yang sudah diterima atau sisa tagihan saat ini. Synaffix berbeda: MacroGenics melisensikan teknologinya dan membayar Synaffix, bukan menerima pendapatan kemitraan tersebut darinya.

MacroGenics juga berkontribusi mengembangkan TZIELD (teplizumab), antibodi monoklonal yang pada 2022 disetujui untuk menunda timbulnya diabetes tipe 1 stadium 3 pada orang yang memenuhi syarat dengan stadium 2. Pada Maret 2023 MacroGenics menjual sebagian hak royaltinya kepada DRI seharga 100 juta dolar. Sanofi kemudian membeli hak tersebut dari DRI seharga 210 juta dolar; jumlah ini tidak dibayarkan kepada MacroGenics. Pada Juli 2023 dipicu pembayaran pencapaian tambahan 50 juta dolar kepada MacroGenics. Pembayaran bersyarat lain dan partisipasi royalti terbatas masih mungkin; artikel saat itu menyebut hingga 380 juta dolar pembayaran masa depan potensial.

Sumber: MacroGenics

MacroGenics perlu terus memajukan riset dan pengembangan untuk mendukung pendanaannya. Artikel menggambarkannya sebagai investasi berisiko tinggi dengan potensi hasil besar: keberhasilan tidak pasti, tetapi dapat meningkatkan valuasi perusahaan secara berarti.