Antibodi Monoklonal: Terapi Presisi Asli

Metode Terapi Lama

Until recently, most of the pharmaceutical industry has been focused on finding new chemical molecules that could be used as drugs. The idea is to find chemical compounds affecting the body and cells.

Hingga baru-baru ini, sebagian besar industri farmasi berfokus pada penemuan molekul kimia baru yang dapat digunakan sebagai obat. Ideanya adalah menemukan senyawa kimia yang memengaruhi tubuh dan sel.

Pada awalnya, ini berjalan sangat baik, dengan penemuan keajaiban medis (dan komersial) seperti antibiotik dan produk kuat serta menguntungkan lainnya. Hal ini karena industri farmasi dapat mengandalkan pengobatan tradisional dan alam untuk menyediakan molekul aktif.

Secara bertahap, mereka harus menemukan molekul baru sepenuhnya. Ini berarti banyak percobaan dan kesalahan. Sebagai aturan umum, mengidentifikasi satu terapi medis saja dapat memerlukan hingga 10.000 kandidat molekul. Proses semacam itu secara alami sangat memakan waktu dan mahal.

Singkatnya, pendekatan ini dapat digambarkan sebagai “solusi yang mencari masalah.” Anda memulai dengan kimia dan menentukan apakah ia dapat melakukan sesuatu di dalam tubuh. Dan idealnya, tidak membunuh pasien…

Sumber: Mengapa 90% pengembangan obat klinis gagal dan bagaimana memperbaikinya?

Sebagian besar waktu, obat-obatan ini hanya mengobati gejala. Anda dapat memberikan pereda nyeri untuk menghilangkan sinyal rasa sakit, tetapi itu tidak menyelesaikan penyebab rasa sakit. Kami tahu bagaimana sel kanker terlihat dan apa yang dapat membunuhnya, tetapi tidak mengapa ia menjadi kanker.

Hal ini memaksa dokter menembak dalam gelap, berharap menemukan sesuatu yang berhasil.

Masalah lain dengan metode ini adalah molekul aktif cenderung memiliki lebih dari satu efek biokimia. Jadi, meskipun mungkin memiliki efek yang diinginkan pada, misalnya, paru-paru, ia juga dapat memengaruhi jantung, hati, atau otak.

Inilah mengapa kebanyakan obat memiliki daftar panjang “efek samping.” Hal ini karena sangat jarang sebuah obat aktif memiliki hanya efek yang diinginkan.

Terapi Presisi: Pendekatan Baru

Instead of an untargeted chemical approach, modern medicine is increasingly using the paradigm of precision therapy. This relies on a deeper understanding of biology, where we can figure out a biological mechanism and then work on leveraging it for medical purposes.

Alih-alih pendekatan kimia yang tidak terarah, kedokteran modern semakin banyak menggunakan paradigma terapi presisi. Ini bergantung pada pemahaman yang lebih mendalam tentang biologi, di mana kami dapat menemukan mekanisme biologis dan kemudian memanfaatkannya untuk tujuan medis.

Meskipun bukan hal baru, konsep ini telah dipercepat oleh revolusi genomik, memungkinkan rekayasa protein spesifik sesuai permintaan dan menemukan target potensial baru.

Currently, terapi presisi adalah pasar senilai $500B, menurut perkiraan Ark Invest. It is not an idea or a potential medicine anymore, but the driving force behind most of the pharmaceutical sector growth in the past decade.

Bagian terbesar dari pasar terapi presisi saat ini didorong oleh antibodi monoklonal. Pada tahun 2021, FDA menyetujui terapi monoklonal ke-100^th, dan antibodi monoklonal membentuk 9 dari 20 produk terapeutik teratas di dunia berdasarkan penjualan.

Peluru Pandu Biologis

Most drugs and biological molecules are relatively un-specific. This means they will interact with a variety of biological targets.

Sebagian besar obat dan molekul biologis relatif tidak spesifik. Ini berarti mereka akan berinteraksi dengan berbagai target biologis.

Sebaliknya, antibodi secara alami dirancang sangat spesifik, bereaksi hanya pada antigen tertentu. Ini menjadikannya bagian yang sangat berguna dari sistem kekebalan kita dalam menargetkan patogen spesifik. Antibodi juga dapat mengaktifkan sistem kekebalan kita, berfungsi agak seperti sistem penargetan.

Di dalam tubuh, satu antigen akan bereaksi dengan banyak antibodi, menciptakan campuran antibodi poliklonal. Untuk mencapai pendekatan yang benar-benar terarah, diperlukan antibodi monoklonal yang diproduksi dari pemilihan hanya satu limfosit B.

Antibodi monoklonal sebagian besar digunakan untuk terapi kanker, tetapi daftar penyakit yang dapat diatasi jauh lebih luas:

• Penolakan transplantasi organ.
• Gangguan inflamasi dan autoimun, termasuk alergi.
• Infeksi, termasuk COVID-19.
• Osteoporosis.
• Kelainan mata.
• Migrain.
• Kolesterol tinggi.
• Gangguan sistem saraf.

Antibodi monoklonal juga umum digunakan dalam diagnostik dan pengujian biologis.

If you are interested, you can read more about “Kemajuan Teknologi dalam Antibodi Monoklonal” dalam publikasi ilmiah ini.

Perusahaan Antibodi Monoklonal

Monoclonal therapies have been a growing part of the portfolio of the largest pharmaceutical companies: Novartis, Sanofi (SNW.DE ) (SNY ), GSK, Merck, Eli Lilly, and AstraZeneca. But considering these companies are also very active in other fields, they hardly match the definition of an “antibodies company.” So, this list focuses on companies for which monoclonal antibodies are a core part of their business.

1. Regeneron Pharmaceuticals, Inc.

REGN Grafik Harga

Produk utama Regeneron adalah Duxipent, sebuah antibodi monoklonal untuk penyakit autoimun. Ia juga menjual Libtayo, sebuah antibodi monoklonal untuk kanker terapi yang baru-baru ini disetujui untuk indikasi medis baru. Kedua obat dijual melalui kemitraan dengan Sanofi. Obat penting ketiga yang disetujui oleh Regeneron adalah Eylea, sebuah perawatan mata yang bukan antibodi.

It also has sebuah pipeline produk yang sangat besar dalam 9 area terapeutik berbeda. 8 produk berada dalam uji klinis fase III, 12 dalam fase II, dan 22 dalam fase I. Dari 42 uji klinis yang sedang berjalan, 22 adalah antibodi monoklonal, dan 13 adalah antibodi bispesifik.

The Q2 2023 quarter saw a growth in revenues of 11% year-to-year. A large part of that growth was carried by Libtayo, with 49 % growth year-to-year.

Sumber: Regeneron

Kontributor lain adalah Duxipent, dengan pertumbuhan 34% tahun-ke-tahun, berkat beberapa persetujuan aplikasi baru.

Keberhasilan Regeneron dalam antibodi monoklonal telah mengubahnya dari startup biotek menjadi perusahaan farmasi besar yang menuju kapitalisasi pasar $100 miliar. Sektor ini masih menjadi pusat pipeline R&D-nya, dan investor di perusahaan ini ingin bertaruh bahwa keberhasilan masa lalu menunjukkan keahlian ilmiah unik perusahaan.

2. WuXi Biologics (Cayman) Inc.

Wuxi adalah CMO (Contract Manufacturing Organization) China yang besar dan pelopor dalam model CRDMO, menambahkan layanan riset ke penawaran CDMO klasik. Hal ini cenderung mengaburkan sedikit batas antara CDMO (Contract Development and Manufacturing Organizations) dan perusahaan farmasi full-stack.

Anda dapat membaca lebih lanjut tentang CMO dalam artikel khusus kami: “5 Saham Contract Manufacturing Organization (CMO) Teratas (Oktober 2023)”

The CRDMO model recently got validated by signing a contract with GSK for antibodies senilai hingga $1.4B dalam royalti jika semua tonggak penting tercapai.

Komponen terbesar dari pipeline Wuxi berada pada antibodi monoklonal (mAb), dengan 284 dari 621. Kategori terbesar kedua adalah antibodi bispesifik (BsAb).

Sumber: Wuxi Biologics

Sebagian besar pendapatan perusahaan berasal dari Amerika Utara (54%), sisanya dari China dan Eropa, dengan Eropa mengalami pertumbuhan relatif tercepat.

Proyek telah tumbuh secara stabil, dari 103 pada 2016 menjadi 588 pada 2022.

Perusahaan mencapai, untuk pertama kalinya, arus kas bebas positif pada 2022 dan mencatat rekor RMB 3,4 miliar ($438 juta).

Sumber: Wuxi Biologics

Wuxi fokus pada segmen pertumbuhan tinggi biologik, terutama antibodi monoklonal. Investor potensial akan ingin memahami sepenuhnya kelebihan dan keterbatasan model bisnis CRDMO. Mereka juga akan melihat ekspansi masa depan ke lebih banyak proyek Eropa dan mungkin negara Asia lainnya.

Secara keseluruhan, Wuxi Biologics merupakan cara untuk bertaruh pada antibodi monoklonal sebagai kelas terapi, tetapi dengan investasi yang lebih fokus pada pengembangan dan manufakturnya daripada komersialisasi obat baru, yang sangat bergantung pada hasil uji klinis.

3. UCB SA

UCB (Union Chimique Belge) adalah perusahaan farmasi Eropa.

Hampir setengah penjualan UCB berasal dari CIMZIA, sebuah antibodi monoklonal yang mengobati beberapa penyakit autoimun. Sektor besar lainnya bagi perusahaan ini adalah neurologi (dalam biru di bawah), dengan obat-obatan untuk epilepsi (Keppra, BRIVIACT, dan VIMPAT) yang menyumbang sebagian besar penjualan di segmen ini.

Sumber: UCB

Perusahaan baru-baru ini meluncurkan obat baru:

• Fintepla (fenfluramin) untuk sindrom Dravet / sindrom Lennox-Gastaut, keduanya merupakan bentuk epilepsi langka.
• Evenity, sebuah antibodi monoklonal untuk osteoporosis.
• Binzelx, sebuah antibodi monoklonal untuk psoriasis.
• Ristigo, sebuah antibodi monoklonal untuk miastenia gravis, penyakit neuromuskular.

Evenity kini memimpin di sektornya, dengan pangsa pasar di atas 30% dua tahun setelah peluncuran. Bimzlex juga memiliki pangsa pasar sebesar 35%.

Pipeline perusahaan juga kaya akan lebih banyak antibodi monoklonal, dengan 3 obat dan 5 uji klinis dari total 11 obat dalam pengembangan. 5 dari uji klinis ini berada di fase III, dengan hasil utama atau pengajuan diharapkan pada 2024.

Sumber: UCB

UCB memiliki keahlian unik dalam niche epilepsi, serta rekam jejak terbukti dalam mengembangkan terapi antibodi monoklonal yang sukses dari penyakit autoimun hingga osteoporosis.

Peluncuran sukses perusahaan telah memungkinkannya berbalik setelah beberapa tahun dianggap menurun dengan portofolio yang menua. Namun, sahamnya diperdagangkan pada harga yang sama seperti pada 2014, dan jika produk baru terus meningkatkan pendapatan perusahaan, saham tersebut mungkin undervalued.

Demikian pula, jika produk dalam fase III uji klinis disetujui dan berhasil secara komersial, hal ini dapat membantu perusahaan memasuki era pertumbuhan berkelanjutan yang baru.

4. Abcam plc

Menciptakan atau menemukan antibodi monoklonal baru yang berguna dapat menjadi tantangan, dengan banyak masalah teknis yang berpotensi menghambat proses ini. Di sinilah Abcam dapat membantu, dengan berbagai platform khusus untuk mengembangkan antibodi baru.

Perusahaan ini adalah penyedia layanan besar untuk industri ilmu hayat, menyediakan pengembangan antibodi, serta penyuntingan gen CRISPR, platform protein rekombinan, dan teknologi pelabelan antibodi.

Perusahaan telah memperluas jangkauan portofolio 29.000 antibodi yang digunakan dalam penelitian, dengan kini lebih dari 20% bahan penelitian antibodi global menyebut produk Abcam. Setidaknya satu produk Abcam dikutip dalam lebih dari 50% semua makalah penelitian ilmu hayat.

Sumber: Abcam

Perusahaan memiliki lebih dari 450 antibodi yang divalidasi untuk penggunaan diagnostik dan lebih dari 20 produk yang disetujui FDA atau berada dalam uji klinis melalui mitra. Keunggulan utama produk Abcam adalah penggunaan kelinci alih-alih tikus untuk produksi massal antibodi monoklonal, menghasilkan afinitas lebih tinggi dan penargetan lebih tepat (lihat “keunggulan RabMabs“).

Pada Agustus 2023, Abcam menjadi subjek tawaran akuisisi dari Danaher Corporation (DHR ) (DHR) sebesar $24 per saham. Sejauh ini, kesepakatan tampaknya berjalan dan berada di atas harga saham Abcam pada saat penulisan artikel ini. Danaher merupakan pemasok yang lebih besar lagi untuk industri ilmu hayat, dengan harga sahamnya meningkat 20 kali sejak 2000.

DHR Grafik Harga

Baik secara mandiri maupun sebagai bagian dari Danaher, Abcam kemungkinan akan tetap menjadi penyedia utama antibodi monoklonal untuk industri ilmu hayat dan beberapa terapi medis yang sudah disetujui atau dalam uji klinis. Dalam kasus akuisisi, pemegang saham Abcam dapat memperoleh selisih antara harga saat ini dan harga akuisisi, lalu menginvestasikan kembali uang tersebut ke saham Danaher jika mereka mau.

5. Ultragenyx Pharmaceutical Inc.

RARE Grafik Harga

Ultragenyx berspesialisasi dalam mengembangkan obat dan terapi untuk penyakit langka. Sejak IPO-nya, perusahaan ini memiliki rekam jejak luar biasa dalam mendapatkan persetujuan obat, dengan lebih banyak persetujuan indikasi penyakit langka dibandingkan pemimpin industri dan raksasa biotek seperti Genzyme (dibeli oleh Sanofi pada 2011 seharga $20B).

Sumber: Ultragenyx

Meskipun 2 obat yang dipasarkan (MEPSEVII & DOLJOVI) bukan antibodi monoklonal, 3 antibodi monoklonal dalam pipeline-nya juga telah disetujui, masing-masing untuk penyakit langka yang berbeda, selain satu terapi antibodi monoklonal lain dalam fase III. Pipeline juga mencakup 6 terapi gen (3 dalam fase III) dan 2 terapi mRNA, masing-masing untuk penyakit langka yang berbeda.

Sumber: Ultragenyx

Meskipun belum menguntungkan karena biaya R&D, perusahaan berencana menjadi positif arus kas pada 2026, dengan pendapatan lebih dari tiga kali lipat pada saat itu. Meskipun hasil R&D sangat positif, harga saham Ultragenyx telah turun sejak puncaknya pada 2021, mencerminkan suasana hati yang muram pada startup biotek.

6. MacroGenics, Inc.

MGNX Grafik Harga

MacroGenics (MGNX ) adalah perusahaan biotek yang didedikasikan untuk pengembangan terapi antibodi untuk kanker. Mereka sudah memiliki satu produk yang disetujui, Margenza, untuk kanker payudara.

Perusahaan telah mengembangkan 3 platform teknologi berbeda dan berharap meningkatkan efisiensi serta mengurangi toksisitas dibandingkan terapi kanker antibodi monoklonal yang ada.

Sumber: MacroGenics

Pipeline R&D sebagian besar terdiri dari produk dalam fase 1 atau 2 uji klinis dan 2 molekul dalam tahap pra‑klinis.

MacroGenics memiliki beberapa program kemitraan dengan Gilead, Incyte, dan Synaffix, yang memberikannya $210 juta di muka, dengan potensi hingga $2,55 miliar dalam tonggak pencapaian dan royalti berjenjang jika produk tersebut dikomersialkan.

Perusahaan juga berkontribusi dalam menciptakan TZIELD, sebuah “vaksin” yang digunakan untuk menunda timbulnya Diabetes tipe 1 tahap 3. Perusahaan telah menerima $210 juta dari Sanofi, dengan $380 juta pembayaran potensial yang tersisa untuk tonggak regulasi dan komersial, di atas potensi kenaikan royalti.

Sumber: MacroGenics

Seperti kebanyakan perusahaan biotek tahap awal, MacroGenics harus terus memenuhi tonggak R&D-nya untuk tetap bertahan. Jadi ini merupakan jenis investasi biotek berisiko tinggi, berpotensi tinggi, di mana keberhasilan jauh tidak pasti namun akan berarti lonjakan besar dalam valuasi perusahaan.